專利名稱：作為抗菌劑的四氫-異喹啉ppat抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為PPAT抑制劑的組合物以及該組合物的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在上個(gè)世紀(jì)，抗生素得到發(fā)展，由此導(dǎo)致死亡率明顯下降。但是，不幸的是，抗生素的廣泛使用導(dǎo)致耐受抗生素的細(xì)菌出現(xiàn)，例如抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus) (MRS A)，抗萬古霄素的腸球菌(enterococci) (VRE)禾口抗青霄素 的肺炎鏈球菌(Sti^ptococcus pneumonias) (I3RSP)。一些細(xì)菌對(duì)一定范圍內(nèi)的抗生素都具 有耐藥性，例如結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株耐受異煙胼、利福平、乙 胺丁醇、鏈霉素、乙硫異煙胺、卡那霉素和利福布汀。除了耐藥性外，全球旅游業(yè)的發(fā)展又將 一些相對(duì)未知的細(xì)菌從隔離區(qū)域傳播到新的種群。此外，還存在生物武器的細(xì)菌威脅。這 些細(xì)菌不那么容易用現(xiàn)有的抗生素對(duì)付。感染性細(xì)菌利用輔酶A (CoA)生物合成途徑，特別是在該途徑的次末步驟，該步驟 依賴于磷酸泛酰巰基乙胺腺苷酰轉(zhuǎn)移酶(PPAT)，該轉(zhuǎn)移酶將三磷酸腺苷(ATP)的腺苷部分 轉(zhuǎn)化為4’-磷酸泛酰巰基乙胺，形成脫磷酸-CoA(dPCoA)。雖然PPAT存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞 中，但是細(xì)菌和哺乳動(dòng)物PPAT酶在基本序列(約18%識(shí)別)和物理性質(zhì)方面卻截然不同。 因此，PPAT對(duì)新抗生素表現(xiàn)出所需的選擇性靶點(diǎn)。最近的研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到一些抑制腸球菌PPAT的化合物(Leslie等，“具有新 穎作用模式的抗菌鄰氨基苯甲酸(Antibacterial Anthranilates with a Novel Mode of Action) ”;Zhao等，“磷酸泛酰巰基乙胺腺苷酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑(Inhibitors of Phosphopantetheine Adenylyltransferase)，，；發(fā)表在2002年加利福尼亞州圣地亞哥的 第42屆抗微生物劑和化學(xué)療法的跨領(lǐng)域年會(huì)(the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Diego, CA, 2002) ±)。
化合物不適宜藥物開發(fā)。而且，在一種情況下，它們的結(jié)構(gòu)是多肽的，而在其它情況中，代表 性的化合物對(duì)純化的PPAT表現(xiàn)出較差的活性。因此，需要一種靶向PPAT的新抗生素，用該抗生素可以治療依賴于PPAT的細(xì)菌引 起的感染。發(fā)明概述本發(fā)明涉及某些作為抗菌劑的四氫_異喹啉PPAT抑制劑。所揭示的化合物對(duì)于 細(xì)菌，包括耐藥性細(xì)菌具有抗菌活性。因此，本發(fā)明提供了作為PPAT抑制劑的化合物，用揭 示的PPAT抑制劑進(jìn)行治療的方法，以及包含所揭示的PPAT抑制劑的藥物組合物。一方面，本發(fā)明提供一種對(duì)受細(xì)菌感染的對(duì)象進(jìn)行治療的方法，包括向需要該治
以及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、 旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體。本發(fā)明可用于治療(治療性或預(yù)防性)細(xì)菌感染，特別是由依賴CoA生物合成途 徑的細(xì)菌引起的感染，尤其是由表達(dá)PPAT酶的細(xì)菌引起的感染。另外，本發(fā)明可用于抵抗 已經(jīng)具有明顯抗生素耐藥性的細(xì)菌，特別是抵抗多藥耐藥性菌株，這是因?yàn)楸景l(fā)明的作用 機(jī)理據(jù)信與現(xiàn)有的廣泛使用的抗生素不同。發(fā)明詳述本發(fā)明一般涉及用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的方法、化合物和藥物組合物。本發(fā)明 尤其涉及作為PPAT抑制劑的取代的四氫_異喹啉衍生物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物用結(jié)構(gòu)式I表示
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式I表示的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X、Y和Z是ORa或雜環(huán)，其中Ra獨(dú)立的 是-H、C1-C5烷基、芳基或芳烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R3是任選取代的苯基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、萘基、喹啉基、聯(lián)苯基、苯并嘧啶基、苯并吡唑 基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑 基或苯并咪唑基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R4是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑 基、萘基、聯(lián)苯基、苯基_吡啶基、聯(lián)吡啶基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基或C2-C8烯基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R4用結(jié)構(gòu)式R4-i至R4-vii中的一種表示
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R4用結(jié)構(gòu)式R4-i至R4-vii中的一種表示
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R4用結(jié)構(gòu)式R4-i'至R4-vii'中的一種 表不
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R4用結(jié)構(gòu)式R4a至Rf中的一種表示
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，R3用結(jié)構(gòu)式R3-i至R3-v中的一種表示
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R3用結(jié)構(gòu)式R3-i'至R3-v'中的一種
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R3用結(jié)構(gòu)式R3a至Rf中的一種表示
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于 R3用結(jié)構(gòu)式R3a至Rf中的一種表示；和R4用結(jié)構(gòu)式R4a至Rf中的一種表示。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于 R3用結(jié)構(gòu)式R3e表示；和R4用結(jié)構(gòu)式R4a、R4h或Rf中的一種表示。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，X、Y和Z各自獨(dú)立的是氫、C1-C4烷氧基 或[1，3]_ 二氧雜環(huán)戊烯稠合環(huán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，L是-C(0)-。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，R4是被鹵素、CO2H,C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基或CH2CO2H獨(dú)立地取代一次或多次的苯環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R3是被鹵素取代一次或多次的苯環(huán)。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，R5和R6各自是氫。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I的化合物選自表1中給出的各化 合物。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式6的化合物其中R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立的是H、C1^6烷基、CV6烷氧基，或者R13和R14可連接形成
21.一種治療對(duì)象細(xì)菌感染的方法，該方法包括向需要治療細(xì)菌感染的對(duì)象給予有效 量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象是人。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述感染是由表達(dá)磷酸泛酰巰基乙胺腺 苷酰轉(zhuǎn)移酶的細(xì)菌引起的。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述感染由選自以下細(xì)菌屬的細(xì)菌引起 不動(dòng)桿菌屬、桿菌屬、彎曲桿菌屬、衣原體、批衣菌屬、梭菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、埃希桿菌屬、 腸道細(xì)菌屬、腸球菌屬、弗朗西絲氏菌屬、嗜血桿菌屬、纏繞桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、李斯 特菌屬、莫拉菌屬、分枝桿菌屬、奈瑟氏菌屬、變形菌屬、假單胞菌屬、沙門氏菌屬、沙雷菌 屬、志賀菌屬、寡養(yǎng)單胞菌屬、葡萄球菌屬、鏈鎖狀球菌屬和耶爾森菌屬。
25.一種包含如權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了如結(jié)構(gòu)式I的四氫-異喹啉衍生物，包含它們的藥物組合物，以及治療細(xì)菌感染的方法。所揭示的化合物是PPAT(磷酸泛酰巰基乙胺腺苷酰轉(zhuǎn)移酶)的抑制劑，可用于治療和預(yù)防由細(xì)菌，特別是依賴PPAT的細(xì)菌引起的疾病，所述細(xì)菌的例子是大腸桿菌、幽門螺旋桿菌、金黃色葡萄球菌等。結(jié)構(gòu)式I中變量的說明如文中所述。
文檔編號(hào)C07D217/12GK102007101SQ200880126018
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者R·弗里切特 申請(qǐng)人:生物區(qū)科學(xué)管理控股有限公司