專利名稱：用于治療糖尿病的β-氨基酸衍生物的制作方法
用于治療糖尿病的β-氨基酸衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是找到具有有價值的性質(zhì)的新化合物、特別是可以用于制備藥物的 那些。本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防受葡糖激酶活性的水平不足所介導(dǎo)的疾病如 糖尿病的化合物以及制備這類化合物的方法。還提供了治療以葡糖激酶活性的激活不足為 特征或者可以通過激活葡糖激酶進(jìn)行治療的疾病和紊亂的方法，該方法包括施用有效量的 本發(fā)明的化合物。因此，鑒別特異性地激活、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控葡糖激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物是可 期望的并且是本發(fā)明的目的。此外，本發(fā)明的目的還有制備用于預(yù)防和/或治療1和2型 糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的新化合物。出人意料的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氨基酸衍生物可激活葡糖激酶；因此，這些化合 物尤其適于預(yù)防和治療1和2型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化 合物及其鹽具有非常有價值的藥理性質(zhì)而又耐受良好。特別是它們顯示出葡糖激酶激活作用。因此，本發(fā)明涉及在治療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的 本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途以 及治療所述疾病的方法，所述方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物施用于需要這類施用 的患者。宿主或患者可以屬于任意哺乳動物種屬，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小 鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；犬；貓等。動物模型是實驗研究所感興趣的，在這些實驗研究中 它們提供了用于治療人類疾病的模型。糖尿病(DM)是通常與肥胖癥有關(guān)的進(jìn)行性疾病，它以胰島素不足和抗胰島素性 或者此二者為特征?？崭购筒秃笱巧?，使患者暴露于急性和慢性并發(fā)癥(微血管和大 血管)，從而導(dǎo)致眼盲、腎衰竭、心臟病、中風(fēng)和切斷術(shù)。已經(jīng)證明改善血糖控制可降低這些 并發(fā)癥的風(fēng)險。由于該疾病的進(jìn)行性性質(zhì)，所以有必要進(jìn)行進(jìn)展性治療策略來維持血糖控 制。有兩種形式的糖尿病1型或幼年型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)以及2型或 成年型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。由于合成和分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞被 免疫性破壞，1型糖尿病患者具有絕對的胰島素不足。2型糖尿病在病因?qū)W上更復(fù)雜并且以 相對胰島素不足、胰島素作用降低和抗胰島素性為特征。早發(fā)性NIDDM或年輕人成年型糖 尿病(MODY)都具有在中年期發(fā)病的NIDDM的最常見形式的很多特征(Rotter等人，1990)。 對MODY而言已經(jīng)觀察到清楚的遺傳方式(常染色體顯性)。在MODY家族中已經(jīng)鑒別出至 少3種不同的突變(Bell等人，1996)。通過在人(M0DY-2)中葡糖激酶(GK)突變體與糖尿 病的聯(lián)系和通過在轉(zhuǎn)基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變，已經(jīng)證明了 GK在葡 萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的重要性(Froguel等人，2003 ；Bali等人，1995，Postic等人，1999)。GK (還稱為己糖激酶IV或D)是使葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同 工酶之一 [Wilson，2004]。已知GK在神經(jīng)/神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、肝細(xì)胞和胰細(xì)胞中表達(dá)，并
14且在全身內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著中心作用[Matschinsky等人，1996 ;2004]。GK作為用于控制血 糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的葡萄糖感受器通過促進(jìn)胰腺β“細(xì)胞分泌胰島素和肝臟中的葡萄糖代謝、而且 還通過促進(jìn)L-細(xì)胞分泌GLPl而發(fā)揮著重要作用。在下丘腦弓形核(ARC)中感受葡萄糖的 β -細(xì)胞可以依賴于GK來發(fā)現(xiàn)葡萄糖的升高和促進(jìn)葡萄糖引起的胰島素分泌。多種作用機制表明，GK激活劑在糖尿病和肥胖患者中將通過改善全身葡萄糖意識 而發(fā)揮其生物作用，這提供了 GK活性增強將是代謝性紊亂的新治療策略的合理期望。預(yù)見 GK激活劑將恢復(fù)適當(dāng)?shù)囊认偌に睾湍c降血糖素分泌以及抑制肝葡萄糖生成而不引起嚴(yán)重 的低血糖。
現(xiàn)有技術(shù)在WO 02/48106、WO 2003/055482、WO 2004/034962 中以及在 W003/015774 Al、EP 1 420 784 BU WO 2005/080359 Al、WO 2005/080360AU WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528, W02006/040529, WO 2006/125972、WO 2007/007040, WO 2007/007041、WO 2007/007042, WO 2007/017649 中公開了其它葡糖激酶激活劑。文獻(xiàn)目錄Wilson JE 己糖激酶基因家族.在《葡糖激酶和血糖疾病從基礎(chǔ)到新的治療》 (Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics)中.Front Diabetes.第 16 卷· Matschinsky FM, Magnuson MA 編輯·巴塞爾，Karger，2004Matschinsky, F. M. Diabetes 1996，45，223—41.Matschinsky F. Μ. ；Magnuson Μ. Α.編輯.《葡糖激酶和血糖疾病從基礎(chǔ)到新的 治療》，巴塞爾Karger，2004Rotter 等人，《糖尿病(1990)理論和實踐》(Diabetes mellitus (1990) =Theory and practice)，Rifkin 和 Porte 編輯，NY, 378-413Bell 等人，1996Froguel 等人，2003Bali 等人，1995Postic 等人，1999 記載了以下β -氨基酸衍生物以及其在化學(xué)品目錄中的CAS號，沒有任何更多的 fn息N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“Bi" ；CAS 894237-57-1)，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B2" ；CAS 894231-45-9)，3-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡 啶-2-基-丙酰胺(〃 B3" ；CAS 894226-60-9)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基_苯 基)_ 丙酰胺(“B4" ；CAS 894231-94-8)，N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (3,4- 二 甲氧基 _ 苯基)_3_ (1_ 氧代 _1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B5" ；CAS 894230-41-2)，
N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (3,4- 二 甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B6" ；CAS 894226-18-7)，N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B7" ；CAS 894231-80-2)，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4_ 氟-苯基)_3_(1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B8" ；CAS 894250-11-4)，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (5-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(“B9 “ ；CAS 894226-48-3)， N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯基-丙 酰胺(“B10" ；CAS 894240-23-4)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶_2_基_3_噻吩_2_基-丙酰胺 (“Bll" ；CAS 894252-13-2)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B12" ；CAS 894246-50-5)，N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B13" ；CAS 894231-87-9)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B14" ；CAS 894248-37-4)，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B15" ；CAS 894226-54-1)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B16" ；CAS 894246-43-6)，3- (4-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代-1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡啶_2_基-丙 酰胺(〃 B17" ；CAS 894246-57-2)，N- (4-甲基-噻唑-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B18" ；CAS 894231-66-4)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-噻唑_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基-苯 基)-丙酰胺(〃 B19" ；CAS 894235-27-9)。這些化合物從化合物權(quán)利要求中放棄。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物
16R2'其中
R1表示A、Ar或Het,
R2、R2'、R2 〃各自相互獨立地表示H、A、OA或Hal，
R3表不Het,
R4、R5表示H,
R6表示 H、A、Ar 或 Het,
R7、R8表示H或者
R7和R8 —起表示=0，
R9、R10、Rn各自相互獨立地表示H、A、Ar或Het，
A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個
不相鄰的CH2基團(tuán)可以被0、S、SO、SO2、NH、NA'、NAr、
NHet和/或被-CH = CH-基團(tuán)所替換和/或此外1_7個H原子可
以被 0H、F、Cl、Br、= S、= NR9 和 / 或=0 所替換，
或者
表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被=0、F、
Cl、OH、OA' ,OAr' , OHet ‘ ,SOnA' ,SOnAr'、SOnHet'、
ΝΗ2、ΝΗΑ'、ΝΑ' 2,ΝΗΑγ'和 / 或 NHHet'所單、二或三取代，
A'表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子
可以被F和/或Cl所替換，
Alk表示具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，
Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被A、Hal、
(CR9R10) mAr ‘、(CR9R10) mHet ‘、0 (CR9R10) mR"、S (0) nR9、
NH2、NHA'、NA' 2、NHAr'、NHHet'、NO2、CN、COOR9、
CON (R9Riq) 2、NR9CORici、NR9CON (RiciR11) 2、NR9SOnRici、
COR9、SO3H, SOnN(R9R10)2, O-Alk-N(R9R10)2,
0 (CR9R10) mC0N (R9R10)2, O-Alk-NR9COR10,
O(CR9R10)mHet'、O(CR9R10)mAr'、S(O)n(CR9R10)mHet'和 /
或S (0) n (CR9Riq) fflAr'所單、二、三、四或五取代，
Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和
或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A、(CR9Rltl)mAr'、 (CR9R10)mHet' ,O(CR9R10)mAr' ,O(CR9R10)mHet'、(CR9Rltl)m 環(huán)烷基、(CR9Rltl) m0R12、(CR9R10)mN(R11)2^NO2,CN、(CR9R10) ,,COOR1 \ 0 (CR9R10) ,,COOR11,(CR9R10)mCON(R11)2^ (CR9Rlo)mCONRllN(R9Rlo)2,0 (CR9R10) mC0N (Rn) 2, 0 (CR9R10) mC0NRnN (R9R10)(CR9R10) mNRnC0A, NR9CON (RiciR11) 2、(CR9R10)mNR11SO2A, COR9, SO2N(R9R10)2, S(O)nA, = S、= NR2和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代，Ar'表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被Hal、A、OR9、N (R9Rici) 2、NO2, CN、COOR9, CON(R9R10)2,NR9COA, NR9CON (RiciR11) 2、NR9SO2A, COR9、SO2N (R9R10)2, S (0) nA、(CR9R10) mC00Rn 和 / 或O(CR9R10)mCOOR11 所單、二或三取代，Het' 表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被 Hal、A、OR9、N(R9Riq)2、N02、CN、COOR9, CON (R9R10)2, NR9COA, NR9SO2A, COR9、So2N(R9Riq)^S(O)A= S、= NR9 和 / 或=0(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示 F、Cl、Br 或 I，m表示 0、1、2、3 或 4，η表示 0、1 或 2，排除選自如下的化合物N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺，3-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_Ν_吡 啶-2-基-丙酰胺，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N"吡啶_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基-苯 基)_丙酰胺， N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (3，4- 二甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (3,4- 二 甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺，N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4_ 氟-苯基)_3_(1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (5-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺，N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯基-丙 酰胺，3-(1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶_2_基_3_噻吩_2_基-丙酰 胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺，N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺，3- (3，4- 二甲氧基-苯基)-N- (6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺，3- (4-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡啶_2_基-丙 酰胺，N- (4-甲基-噻唑-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)~3~ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-噻唑_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基_苯 基)_丙酰胺。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽以及制備權(quán)利要求1-21的式I化合物及其可藥用 鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II化合物 其中L表示Cl、Br、I或者游離的或反應(yīng)性地經(jīng)官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R1、R2、R2'、 R2"、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中所示的含義，與式III化合物反應(yīng)，H2N-R3 III其中R3具有權(quán)利要求1中所示的含義，禾口/ 或
將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構(gòu)體(包括E、Z異構(gòu)體)以及水合物和溶劑合 物?；衔锏娜軇┖衔镉糜诒硎径栊匀軇┓肿蛹雍系交衔锷希@是由于它們的相互吸引 力而形成的。溶劑合物例如有單或二水合物或者醇化物。式I化合物還表示其互變異構(gòu)體、溶劑合物及其可藥用的衍生物?？伤幱玫难苌?物用于表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。前藥衍生物用于表示已經(jīng)例 如被烷基或?；⑻腔蚬央乃揎棽⑶以谏矬w內(nèi)被迅速裂解而形成本發(fā)明的活性化合物 的式I化合物。它們還包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int. J. Pharm. 115,61-67(1995)中所述。表述“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中導(dǎo)致例如研究人員或醫(yī)師所尋求或 期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。此外，表述“治療有效量”表示與相 應(yīng)的未接受該量的個體相比具有如下結(jié)果的量疾病、綜合征、病癥、不適、障礙的改善的治 療、治愈、預(yù)防或消除或者副作用的預(yù)防或者還有疾病、病癥、障礙或副作用的進(jìn)展的減少 或者還有疾病、病癥或紊亂的進(jìn)程的減少。表述“治療有效量”還包括有效增加正常生理功 能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物， 例如比例為1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 IOU 100或1 1000的兩種非對映 異構(gòu)體的混合物。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)化合物的混合物。對于所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)而言，其含義是相互獨立的。上下文中，基團(tuán)以及參數(shù)R1、R2、R3、R4和D具有對式I所示的含義，另有清楚說明 除外。A表示烷基，為無支鏈(直鏈)或支鏈的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原
子。A優(yōu)選表示甲基，還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2_、3_或4-甲基 戊基、1，1-、1，2_、1，3-、2，2-、2，3-或 3，3- 二甲基丁基、1_ 或 2-乙基丁基、1_ 乙基 甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選表示例如三氟甲基。A非常特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選表示甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟 乙基。此外，A還優(yōu)選表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以 被0H、F和/或Cl所替換。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。Alk 優(yōu)選表示 CH2 或 CH2CH2。R1優(yōu)選表示Ar或Het。R1特別優(yōu)選表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或 OA所單、二、三、四或五取代；R1還特別優(yōu)選表示吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、p惡唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并咪唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吲哚基或吲唑基。R2、R2'、R2"優(yōu)選表示 H。R6、R7、R8、R9、R1Q 優(yōu)選表示 H。R11優(yōu)選表示H或A，特別優(yōu)選表示H、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
20
m優(yōu)選表示0或1。Ar表示例如苯基，鄰_、間-或?qū)?甲苯基，鄰_、間-或?qū)?乙基苯基，鄰_、間-或 對-丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或 對_羥基苯基，鄰_、間_或?qū)硝基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基苯基，鄰_、間_或?qū) (N-甲 基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰_、間-或?qū)?乙酰氨基苯基， 鄰_、間_或?qū)甲氧基苯基，鄰_、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯 基，鄰_、間_或?qū) (N，N- 二甲基氨基)苯基，鄰_、間-或?qū)?(N，N- 二甲基氨基羰基)苯 基，鄰_、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基，鄰_、間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基，鄰_、 間_或?qū)氟苯基，鄰_、間_或?qū)溴苯基，鄰_、間_或?qū)氯苯基，鄰_、間-或?qū) (甲 基磺酰氨基)苯基，鄰_、間-或?qū) (甲基磺?；?苯基，鄰_、間_或?qū)氰基苯基，鄰_、 間_或?qū)脲基苯基，鄰_、間_或?qū)甲?；交廮、間_或?qū)乙?；交廮、間_或 對_氨基磺酰基苯基，鄰_、間-或?qū)?羧基苯基，鄰_、間_或?qū)羧基甲基苯基，鄰-、間-或 對-羧基甲氧基苯基，還優(yōu)選表示2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2， 4-、2，5-、2，6-、3，4_ 或 3，5-二氯苯基，2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或 3，5- 二溴苯基，2， 4-或2，5- 二硝基苯基，2，5-或3，4- 二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、
2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基_4_N， N- 二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N- 二甲基氨基苯基，2，3- 二氨基苯基，2，3，4_、2，3，5_、2， 3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯-苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5- 二氯苯基，對-碘 苯基，3，6- 二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5- 二氟-4-溴苯基，
3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯 基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，或2，5- 二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或O(CR9Rltl)mR11所單、二、三、四 或五取代。無論進(jìn)一步的取代如何，Het表示例如2-或3_呋喃基，2_或3_噻吩基，1_、2_或 3-吡咯基，1-、2、4_或5-咪唑基，1-、3-、4_或5-吡唑基，2_、4_或5-ρ惡唑基，3_、4_或5-異 噴唑基，2-、4_或5-噻唑基，3-、4_或5-異噻唑基，2-、3_或4-吡啶基，2-、4_、5_或6-嘧啶 基，還優(yōu)選表示1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑_1-、-3_或5-基，1-或5-四唑 基，1，2，3-噴二 唑-4-或-5-基，1，2，4-嚅二 P坐-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基， 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1_、2_、
3-、4-、5-、6_或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2_、4_或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4_、 5_、6_或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6_或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并喝唑基，3_、
4-、5-、6_或7-苯并異τ 惡唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并異噻 唑基，4-、5-、6_ 或 7-苯并-2，1,3- 二夂惡唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基，1-、3_、4_、
5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或 8—噌啉基(innolinyl)、2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯并_1，4-P惡嗪基，還優(yōu)選表示 1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二P惡烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基 或2，1，3-苯并噴二唑-5-基。雜環(huán)基還可以被部分或完全氫化。
因此，Het還可以表示例如2，3- 二氫_2_、_3_、~4~或_5_呋喃基，2， 5- 二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3- 二氧戊環(huán)-4-基， 四氫-2-或-3-噻吩基，2，3- 二 氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5- 二 氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2_或3-吡咯烷基，四氫+、_2_或-4-咪唑 基，2，3_ 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基，四氫-1-、_3_ 或 ~4~ 吡唑基，1，4- 二 氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氫 _1_、_2_、_3_、_4_、~5~ 或-6-吡啶基，1_、
2-、3_或4-哌啶基，2-、3_或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二喝烷基，1，
3-二嚅燒-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶 基，1-、2_ 或 3-哌嗪基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~ 或-8-喹啉基，1， 2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、-7-或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7_ 或 8-3，
4-二氫-2H-苯并-1，4-、惡嗪基，還優(yōu)選表示2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、 2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-( 二氟亞甲二氧基)苯基、2，3- 二氫苯并 呋喃-5-或6-基、2，3- (2-氧代亞甲二氧基)苯基或者還有3，4- 二氫-2H-1，5-苯并二氧 雜$ -6-或-7-基，還優(yōu)選表示2，3- 二氫苯并呋喃基或2，3- 二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)， 其可以被Hal、A和/或(CR9Riq)所單、二或三取代。Het特別優(yōu)選表示吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基^惡唑基、異P惡唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、苯并 咪唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、噴哚基、R引唑基，它們可以被Hal、A和/或(CR9R10)mCOOR11 所單、二或三取代。式I化合物可以具有一個或多個手性中心，因此可以以多種立體異構(gòu)形式出現(xiàn)。 式I囊括了所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中所述基團(tuán)中至少一個具有上述優(yōu)選含義之一的式I化 合物?；衔锏囊恍﹥?yōu)選的組可以由以下的亞式Ia至Ik表示，它們符合式I并且其中未 更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有針對式I所示的含義，但是其中
表示Ar或Het ； R2"表示H;
表示H ； 表示H ； 表示H ；
表示H或A ；
表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中 1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換； 表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或 O(CR9R10)fflR11所單、二、三、四或五取代； 表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)
飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A和/或在Ia中，R1
在 Ib 中，r2、r2'
在Ic中，R6
在 Id 中，r7、r8
在 Ie 中，R9、Rki
在If中，R11
在Ig中，A
在Ih中，Ar
在Ii中，Het不
22

唑
不

在Ij中，Het
R'
,2 //
(CR9R10)fflCOOR11所單、二或三取代； 表示吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、 呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、噠嗪基J惡唑基、異P惡唑基、苯并[1，3] 二 氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并[1，2，5]噻二
基、噴哚基、Π引唑基，它們可以被Hal、A和/或 (CR9R10)fflCOOR11所單、二或三取代； 表示Ar或Het, 表示H, 表不Het, 表示H,
表示H, 表示H, 表示H, 表示H或A,
表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中 1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換， 表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或 0 (CR9Riq) J 11所單、二、三、四或五取代， 表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)
飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A和/或 (CR9R10)fflCOOR11所單、二或三取代，
Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m 表示 0、1、2、3 或 4;
及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
此外，還通過本身已知的方法如文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl ,Methoden
在Ik中，R1
R2、R2' R3
R4、R5 R6
R7、R8 R9、R10
R11 A
Ar
Het
der organischen Chemie [有機化學(xué)方法],Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所述的 那些、準(zhǔn)確地在已知的且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備本發(fā)明的化合物以及用于制備 它們的原料。在此也可以使用在此未更詳細(xì)提及的本身已知的變化形式。如果需要的話，原料也可以在原位形成以便它們不從反應(yīng)混合物中被分離、而是 立即被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。原料化合物通常是已知的。然而，如果它們是新的，那么可以通過本身已知的方法 制備它們。優(yōu)選可以通過使式II化合物與式III化合物反應(yīng)而得到式I化合物。通過本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)通常在惰性溶劑中、在酸結(jié)合劑、優(yōu)選堿金屬或 堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽的存在下進(jìn) 行，所述金屬優(yōu)選為鉀、鈉、鈣或銫。加入有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也可以
23是有利的。在一些情況中，式II和III的原料物質(zhì)是已知的。如果它們是未知的，則可以 通過本身已知的方法來制備它們。在式II化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或者游離的或反應(yīng)性地修飾的OH基團(tuán)，例 如活化酯、咪唑陰離子(imidazolide)或具有1_6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基 磺酰基氧基或三氟甲基磺?；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯 基_或?qū)妆交酋；趸?。用于在典型的?；磻?yīng)中活化羧基的這種類型的基團(tuán)在文 獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作如 Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie [有機化學(xué)方法]， Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特)中有描述。活化酯有利地在原位、例如通過加入HOBt或 N-羥基琥珀酰亞胺而形成。適宜的惰性溶劑例如有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類， 如三氯乙烯、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正 丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二，悉烷；乙二醇醚 類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰 胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜 (DMSO) ；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙 酸乙酯，或所述溶劑的混合物。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間為數(shù)分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30°至140°、通常 為-10°至90°、特別是約20°至約100°?？梢酝ㄟ^將硝基還原為氨基(例如通過在阮內(nèi)鎳或Pd/碳上、在惰性溶劑如甲醇 或乙醇中氫化)或者將氰基水解為COOH基團(tuán)而將其它基團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。而且，可以以常規(guī) 方法、使用酰氯或酸酐將游離氨基?；?，或者使用未取代或取代的烷基鹵將其烷基化，該反 應(yīng)有利地在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下、在-60至 +300C的溫度下進(jìn)行。可以例如使用NaOH或Κ0Η、在水、水/THF或水/ 二卩惡烷中、在0至 100°C的溫度下將酯基皂化?？梢岳缡褂脕喠蝓Ｂ葘Ⅳ人徂D(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸酰氯，后者可 以轉(zhuǎn)化為甲酰胺。以已知方法從其中消除水，得到腈。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括這 些化合物的可藥用鹽形式的使用，所述可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的操作步驟由各種有 機和無機酸和堿衍生得到。式I化合物的可藥用鹽形式大部分是通過常規(guī)方法制備的。如 果式I化合物含有羧基，則其適宜的鹽之一可通過使該化合物與適宜的堿反應(yīng)從而產(chǎn)生相 應(yīng)的堿加成鹽來形成。這類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化 鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各 種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。就某些式 I化合物而言，可以通過用可藥用有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如鹵化 氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等； 和烷基_和單芳基_磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應(yīng) 的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸 鹽、抗壞血酸鹽等。因些，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻 酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯基磺酸鹽)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙 酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半 乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半 琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙磺 酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、 草酸鹽、油酸鹽、撲姆酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽，苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限于此。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰 鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這不代表限于此。在上述鹽中，優(yōu)選 銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的式I 化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、 環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N' - 二芐 基乙二胺(芐星(benzathine))、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二 甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺 (hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、 聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲 基胺(氨基丁三醇)，但這不代表限于此?？梢杂弥T如以下的物質(zhì)將含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物季銨化= (C1-C4) 烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷 基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(Cltl-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基 氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃}來制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖 酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、 油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果 酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這不代表限于此。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸、從而以 常規(guī)方式形成鹽來制備的?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿而再生 游離堿。就某些物理性質(zhì)而言，游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在極性 溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式 相當(dāng)。如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有 機胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N’ - 二芐基乙二胺、氯普魯 卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是通過將游離酸形式與足夠量所需的堿進(jìn)行接 觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備的。可以通過將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游 離酸而再生游離酸。就某些物理性質(zhì)而言，游離酸形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同， 例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括 多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸 鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不代表限于此。就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的表述“可藥用鹽”指包括其鹽之一的形式的 式I化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離形式或早期使用的活性成分的任何 其它鹽形式相比該鹽形式賦予了活性成分改進(jìn)的藥動學(xué)性質(zhì)的話?；钚猿煞值目伤幱名}形 式也可以首次為該活性成分提供了之前其不具有的所需的藥動學(xué)性質(zhì)，甚至可能在其體內(nèi) 治療效果方面對該活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。本發(fā)明的式I化合物由于其分子結(jié)構(gòu)可以是手性的，相應(yīng)地可以以各種對映異構(gòu) 形式存在。因此，它們可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。因為本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥物活性可能不同，所以可以期望 使用對映異構(gòu)體。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者甚至本身在合成中 采用的化學(xué)或物理方法將終產(chǎn)物或甚至是中間體分離成對映異構(gòu)化合物。對于外消旋的胺而言，通過與具有旋光活性的拆分劑反應(yīng)從混合物中形成非對映 異構(gòu)體。適宜拆分劑的實例有具有旋光活性的酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰 基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適宜N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯 磺酰基脯氨酸)的R和S形式，或者各種具有旋光活性的樟腦磺酸。借助于具有旋光活性 的拆分劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三醋酸纖維素或碳水化合物的其它衍生物， 或者手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物，固定在硅膠上)進(jìn)行色譜對映異構(gòu)體拆分也是有 利的。適于該目的的洗脫劑有含水或含醇的溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如 82 15 3比例的己烷/異丙醇/乙腈。本發(fā)明還涉及化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)、特別 是通過非化學(xué)方法制備藥物(藥物組合物)中的用途。在此它們可以與至少一種固體、液 體和/或半液體賦形劑或佐劑一起并且如果需要的話與一種或多種其它活性成分組合轉(zhuǎn) 化為適宜的劑量形式。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體(包括 其所有比例的混合物)以及任選地包含賦形劑和/或佐劑的藥物。藥物制劑可以以每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式進(jìn)行施用。 該類單位可包含例如0. 5mg至lg、優(yōu)選Img至700mg、特別優(yōu)選5mg至IOOmg本發(fā)明的化合 物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和情況，或者藥物制劑可以以 每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式進(jìn)行施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是包 含上述日劑量或部分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。此外，這類藥物制劑可以用藥 學(xué)領(lǐng)域廣泛已知的方法來制備。藥物制劑可適用于經(jīng)由任何所需的適宜方法進(jìn)行的施用，例如經(jīng)口服(包括口含 或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi) 或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的所有方法來制備，例如通過將活性成 分與賦形劑或輔劑合并來制備。適于口服施用的藥物制劑可以以獨立單位的形式進(jìn)行施用，所述的獨立單位例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫 食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠囊形式口服施用而言，可以將活性成分組分與無毒的可 藥用口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通過將化合物粉碎至適當(dāng)細(xì)的大 小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混 合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊是通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠囊殼中來制備的。在 進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如高度分散的硅酸、滑石粉、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或 碳酸鈉以提高膠囊被使用后藥物的利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以 及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或乳糖、由玉米制得的甜味 劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這 些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩 解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末 混合物、將該混合物制粒或干壓、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來制備的。 粉末混合物是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選地與粘合 劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如石蠟、吸收促進(jìn)劑如季 鹽和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合來制備的?？梢酝ㄟ^用粘合劑如糖漿、淀 粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。 作為制粒的一種替換選擇，可以使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其 破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可對顆粒進(jìn)行潤滑以防止 粘附在片劑鑄模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由 流動的惰性賦形劑合并，然后在不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑。可以存在 由蟲膠隔離層、糖或聚合物物質(zhì)層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢韵蜻@ 些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w如溶液、糖漿和酏劑可以被制備為劑量單位形式以便給定量包含預(yù)定量 的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解于具有適宜矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑是 用無毒的醇性媒介物制備的?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒媒介物中來制備。也可 以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加 劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也可以以釋放被 延長或延遲的形式來制備制劑，如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進(jìn)行包衣或者將其包埋 于聚合物、蠟等中來制備制劑。本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng) 如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡的形式進(jìn)行施用?？梢杂筛鞣N磷脂如膽固醇、硬脂胺 或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物以及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也可以用單克隆抗體作 為獨立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯(lián)。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、 聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚 ?；〈?。還可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物上，例如聚 乳酸、聚_ ε “己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯 和交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物水凝膠。適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以作為與接受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑 施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性成分從硬膏劑中遞送，如Pharmaceutical Research, 3 (6)，318 (1986)中的通用術(shù)語所述。適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶 液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選地以局部用軟膏劑或乳膏 劑的形式被應(yīng)用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性成分與石蠟的或水可混溶的乳膏基 質(zhì)一起應(yīng)用?；蛘撸梢杂盟托腿楦嗷|(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。適于局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜的 載體、特別是水性溶劑中。適于在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的 粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液體作 為載體物質(zhì)、以鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液。適于通過吸入施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉或霧，所述細(xì)顆粒粉或霧可通過各種 類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴 霧制劑的形式施用。適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、 緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療接受者的血液等張；以及水性和非水性的無 菌混懸液，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以位于單劑量或多劑量容器、例如密封的 安瓿和小瓶中施用，以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以便僅需在臨用前加入無菌載體液體例 如注射用水。按照處方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻的是，除了上面特定提及的組分外，制劑還可以包含本領(lǐng)域中該特定類 型制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。本發(fā)明的化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需 要治療的準(zhǔn)確疾病情況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來 決定。然而，本發(fā)明的化合物的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/ 天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每 天的實際量通常為70至700mg，其中該量可以作為每天單次劑量或者通常以每天一系列部 分劑量(如二、三、四、五或六個部分劑量)被施用，從而使得總?cè)談┝肯嗤？梢砸员景l(fā)明 化合物本身的有效量分?jǐn)?shù)來確定其鹽或溶劑合物或生理學(xué)功能衍生物的有效量?？烧J(rèn)為相
28似劑量適用于治療上述其它病癥。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包 括其所有比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。而且，本發(fā)明還涉及包含至少一種選自如下的化合物的藥物N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“Bi" ；CAS 894237-57-1)，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B2" ；CAS 894231-45-9)，3-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡 啶-2-基-丙酰胺(〃 B3" ；CAS 894226-60-9)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基_苯 基)_ 丙酰胺(“B4" ；CAS 894231-94-8)，N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (3,4- 二 甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B5" ；CAS 894230-41-2)，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (3,4- 二 甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B6" ；CAS 894226-18-7)，N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B7" ；CAS 894231-80-2)，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-氟-苯基)-3_(1_ 氧代-1,3- 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B8" ；CAS 894250-11-4)，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (5-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(“B9 “ ；CAS 894226-48-3)，N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯基-丙 酰胺(“B10" ；CAS 894240-23-4)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶_2_基_3_噻吩_2_基-丙酰胺 (“Bll" ；CAS 894252-13-2)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B12" ；CAS 894246-50-5)，N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三 甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B13" ；CAS 894231-87-9)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B14" ；CAS 894248-37-4)，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(〃 B15" ；CAS 894226-54-1)，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B16" ；CAS 894246-43-6)，3- (4-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代-1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡啶_2_基-丙 酰胺(〃 B17" ；CAS 894246-57-2)， N- (4-甲基-噻唑-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫 _ 異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_ 三甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B18" ；CAS 894231-66-4)，3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-噻唑_2_基_3_ (3,4, 5_三甲氧基-苯 基)-丙酰胺(“B19" ；CAS 894235-27-9)。本發(fā)明還涉及由如下的單獨藥包組成的套件(藥盒)(a)有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的 混合物；和(b)有效量的其它藥物活性成分。該套件包含適宜的容器，如盒、單個瓶、袋或安瓿。該套件可以包含例如單獨的安 瓿，每個安瓿各自包含有效量的本發(fā)明化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異 構(gòu)體、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷凍干燥形式的其它藥物活性成分。用途
本化合物適宜作為用于哺乳動物、特別是人的藥物活性成分來治療1和2型糖尿 病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。因此，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的化合物以及可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物在制備用于治療1和2型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病的藥物中的用 途。本發(fā)明的化合物可以用作預(yù)防劑或治療劑來治療受葡糖激酶活性水平不足所介 導(dǎo)的或者可以通過激活葡糖激酶進(jìn)行治療的疾病或紊亂，包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐 量降低、ire(空腹葡萄糖降低)和ire(空腹糖血降低)以及其它疾病和紊亂如下文討論 的那些。而且，本發(fā)明的化合物還可以用于阻止臨界型、葡萄糖耐量降低、ire(空腹葡萄糖 降低)或ire(空腹糖血降低)發(fā)展為糖尿病。本發(fā)明的化合物還可以用作糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防劑或治療劑，所述糖尿病并發(fā)癥 例如但不限于神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病變、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲性昏迷、 感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染等)、 糖尿病性壞疽、口干燥癥、聽覺降低、腦血管疾病、外周循環(huán)紊亂等。本發(fā)明的化合物還可以用作預(yù)防劑或治療劑來治療諸如但不限于如下的疾病和 紊亂肥胖癥、代謝綜合征(綜合征X)、高胰島素血癥、高胰島素血癥引起的感覺障礙、異常 脂蛋白血癥(血中的脂蛋白異常)、包括糖尿病性血脂異常癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥(血 中的脂蛋白過量)、包括I型、ΙΙ-a型(高膽固醇血癥)、ΙΙ-b型、III型、IV型(高甘油 三酯血癥)和V型(高甘油三酯血癥)、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其后遺 癥、血管再狹窄、神經(jīng)變性疾病、抑郁癥、CNS紊亂、肝脂肪變性、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、腎疾病 (例如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、末期腎紊 亂等)、心肌梗塞、心絞痛和腦血管疾病(例如腦梗塞、大腦卒中)。本發(fā)明的化合物還可以用作預(yù)防劑或治療劑來治療諸如但不限于如下的疾病和 紊亂骨質(zhì)疏松癥、脂肪肝、高血壓、抗胰島素性綜合征、炎性疾病(例如慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、痛風(fēng)、術(shù)后或創(chuàng)傷性炎癥、腫脹減輕、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀 胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、內(nèi)臟 肥胖綜合征、惡病質(zhì)(例如癌性惡病質(zhì)、結(jié)核性惡病質(zhì)、糖尿病性惡病質(zhì)、血液病性惡病質(zhì)、內(nèi)分泌病性惡病質(zhì)、感染性惡病質(zhì)、由獲得性免疫缺陷綜合征引起的惡病質(zhì))、多囊卵巢綜 合征、肌營養(yǎng)不良、腫瘤(例如白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激惹綜合征、急性 或慢性腹瀉、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腫脹減輕、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種另外的藥物、例如下文描述的藥物組合使用。 可以根據(jù)臨床上采用的劑量來適當(dāng)?shù)剡x擇第二種藥物的劑量。可以根據(jù)施用受治療者、施 用途徑、目標(biāo)疾病、臨床病癥、組合和其它因素來適當(dāng)?shù)卮_定式I化合物和第二種藥物的比 例。對于施用受治療者是人的情況而言，例如，可以以相對于每重量份式I化合物而言0.01 至100重量份的量使用第二種藥物。藥物組合制劑或給藥方案的第二種化合物優(yōu)選對式I化合物而言具有互補活性 以使它們不會不利地相互影響。這類藥物以有效地用于預(yù)期目的的量適宜地存在于組合 中。因此，本發(fā)明的另一方面提供了包含式I化合物或其溶劑合物、代謝物或可藥用鹽或前 藥以及第二種藥物(例如本文所述)的組合物。式I化合物和另外的藥物活性劑可以在單一藥物組合物中一起施用或者單獨施 用，當(dāng)單獨施用時它們可以同時或以任意順序依次施用。這類依次施用可以在時間上接近 或在時間上遠(yuǎn)離。將選擇式I化合物和第二種藥物的量以及相對的施用時間點以獲得預(yù)期 的組合治療作用。組合治療可以提供“協(xié)同作用”并且證明是“協(xié)同的”，即一起使用活性成分時所 獲得的作用大于由單獨使用化合物所引起的作用之和。當(dāng)活性成分為如下情況時可以獲得 協(xié)同作用(1)被共同配制和在組合的單位劑量制劑中同時施用或遞送；(2)作為單獨制劑 被交替或平行地遞送；或者(3)通過某種其它方案遞送。當(dāng)在交替治療中遞送時，當(dāng)化合 物被依次施用或遞送、例如通過單獨注射器的不同注射來依次施用或遞送時可以獲得協(xié)同 作用。通常，在交替治療期間，有效劑量的各活性成分被依次、例如連續(xù)施用，而在組合治療 中，有效劑量的兩種或更多種活性成分被一起施用。本發(fā)明的化合物可以例如與另外的藥物、例如用于糖尿病的治療劑和/或用于如 上定義的糖尿病并發(fā)癥的治療劑組合使用?？梢耘c式I化合物組合使用的已知的用于糖尿病的治療劑的實例包括胰島素制 品(例如從牛或豬胰腺中提取的動物胰島素制品；通過基因工程技術(shù)、使用大腸埃希氏菌 (Escherichia coli)或酵母合成的人胰島素制品)、胰島素片段或其衍生物(例如INS_i)、 用于改善抗胰島素性的物質(zhì)(例如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅西格列酮或其馬來酸鹽、 GI-262570、JTT-50 1、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oi 1、FK-614)、α -葡萄糖苷酶抑制 劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二甲雙 胍、丁雙胍)、胰島素促分泌素[磺脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格 列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、GLP-1J、二肽基肽酶(dip印tidylp印tidase) IV 抑制劑(例如 NVP-DPP-278、PT-100)、β _3 激動劑(例如 CL-316243、SR-58611-A、 UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140 等)、胰島淀粉樣多肽激動劑(例如 普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸)、葡糖異生抑制劑(例如糖原磷酸化酶 抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT (鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白) 抑制劑(例如T-1095)等。
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已知的用于糖尿病并發(fā)癥的治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞 司他、依帕司他、折那司他、zopobestat、米那司他、非達(dá)司他(SNK-860)、CT_i 12)、神 經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子生成分泌促進(jìn)劑、PKC抑制劑(例如 LY-333531)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲?；谆?唑鐺溴化物(ALT766)、EX0-226)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)和腦血管擴張劑(例如 tiapuride、美西律)。本發(fā)明的化合物還可以例如與抗高脂血劑組合使用。流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)堅定地將 高脂血確定為引起心血管疾病(CVD)的首要危險因素，這歸因于動脈粥樣硬化。近年來，作 為預(yù)防CVD的必需步驟，已經(jīng)將重點放在了降低血漿膽固醇水平和特別是低密度脂蛋白膽 固醇上。心血管疾病在糖尿病受治療者中尤其普遍，這至少部分是由于在該群體中存在多 種獨立危險因素。因此，在一般群體中以及特別是在糖尿病受治療者中成功治療高脂血癥 具有特殊的醫(yī)學(xué)重要性?？垢咧獎┑膶嵗ㄗ鳛槟懝檀己铣梢种苿┑乃☆惢衔?(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或它們 的鹽等)、具有降甘油三酯作用的角鯊烯合酶抑制劑或貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯貝 特、雙貝特、克利貝特)等。本發(fā)明的化合物還可以例如與降壓劑組合使用。高血壓已經(jīng)與血液胰島素水平升 高(稱為高胰島素血癥的病癥)相關(guān)。胰島素是肽類激素，其主要作用是促進(jìn)葡萄糖利用、 蛋白質(zhì)合成以及中性脂類的形成和貯存，并且胰島素除了其它方面外還用于促進(jìn)血管細(xì)胞 生長和增加腎臟鈉滯留。后面的這些功能可以在不影響葡萄糖水平的情況下完成，并且是 已知的高血壓原因。外周血管系統(tǒng)生長例如可引起外周毛細(xì)血管收縮，而鈉滯留可增加血 容量。因此，降低高胰島素血癥中的胰島素水平可以阻止由高胰島素水平引起的異常血管 生長和腎臟鈉滯留，由此減輕高血壓。降壓劑的實例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如 卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普 羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、尼 卡地平、氨氯地平、依福地平)和可樂定。本發(fā)明的化合物可以與抗肥胖劑組合使用。術(shù)語“肥胖癥”表示脂肪組織過多。肥 胖癥是發(fā)展許多非常常見的疾病如糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的熟知的危險因素。在 某種程度上，食欲受下丘腦中的分開區(qū)域——下丘腦腹外側(cè)核(VLH)中的進(jìn)食中樞和腹內(nèi) 側(cè)下丘腦(VMH)中的飽食中樞所控制。大腦皮層接收來自進(jìn)食中樞的刺激進(jìn)食的正信號， 飽食中樞通過將給進(jìn)食中樞發(fā)送抑制性刺激來調(diào)節(jié)該過程。數(shù)個調(diào)節(jié)過程可以影響這些 下丘腦中樞。餐后血漿葡萄糖和/或胰島素增加可以激活飽食中樞?？狗逝謩┑膶嵗?括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安 非拉酮(anf印ramon)、右旋苯丙胺、嗎吲哚、苯丙胺醇、氯芐雷司)、胰脂酶抑制劑(例如奧 利司他)、β -3 激動劑(例如 CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、 BMS-196085、ΑΖ-40140)、減食欲肽(anorectic peptide)(例如瘦蛋白、CNTF(睫狀神經(jīng)營 養(yǎng)因子))和縮膽囊肽激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)。分析葡糖激酶激活篩選分析
通過偶聯(lián)酶分析、使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)作為偶聯(lián)酶測定GK 活性(人或大鼠酶)。用微量滴定板(MTP)讀數(shù)器在340nm處通過光度法監(jiān)測NADH的下 降，由此計算GK活性。對于篩選目的，以384-MTP型式和以33 μ 1/孔的總體積常規(guī)地進(jìn)行GK試驗。將 10 μ 1 ATP再生溶液(在HEPES緩沖液*中，ρΗ7. 0,6. 73U/ml丙酮酸激酶，6. 8U/ml乳酸脫 氧酶)和10 μ 1葡糖激酶_/葡萄糖溶液(15 μ g/ml，6. 6mM葡萄糖，在HEPES緩沖液*中， pH7. 0 ；葡萄糖儲備液的濃度為在Millipore H2O中的660mM)與3 μ 1 10% DMSO溶液(在 HEPES緩沖液*中，ρΗ7. 0) 一起混合，所述溶液含有3. 3倍的化合物量，得到在分析溶液 (參見下文)中的InM至30 μ M(有時300 μ Μ)范圍的最終化合物濃度。將溶液混合5秒， 于243 Xg離心5分鐘后，將溶液于室溫預(yù)孵育25分鐘。加入10 μ 1 NADH-/ATP 溶液(4. 29mM NADH、4. 95mM ATP,在 HEPES 緩沖液 * 中) 開始反應(yīng)。將MTP振搖5秒，然后在MTP讀數(shù)器(TECAN Spectro fluor plus)中連續(xù)監(jiān)測 340nm處的吸光度達(dá)下一個27分鐘(MTP循環(huán)時間為199秒)。不同組分的終濃度如下 49. 5mM H印es(pH7. 0)、1· 49mMPEP、l. 3mM NADH、49. 5mM KCl、4. 96mM MgCl2U. 5mM Mg-ATP, 1. 98mM DTT、2. 04U/ml 丙酮酸激酶、2. 06U/ml 乳酸脫氫酶、0. 91% DMS0、0. 15 μ g 葡糖激酶 /孔，受試化合物在InM至300 μ M的范圍。相對于對照孵育(在2mM葡萄糖和0. 91 % DMSO的存在下)的Δ OD340nm表示了在 化合物存在下的光密度的變化(AOD34tlnm),同時考慮了空白樣品(在沒有2mM葡萄糖存在下 的孵育)的光密度。對于測定半數(shù)最大有效濃度(EC5tl),在半對數(shù)圖中將％對照值對目標(biāo) 化合物的濃度作圖。通過非線性回歸分析將數(shù)據(jù)點擬合為S形曲線函數(shù)(f(x) = ((%對照 max-% 對照 min)/a-(Ec5Q/x * * n(Hill)))+%對照 min))。* Hepes 緩沖液(50mM H印es，ρΗ7· 0，5mM MgCl2, 50mM KC1,1. 5mMPEP,0. 1 % BSA) 每天新鮮地將DTT加入到來自200X儲備液(在Millipore H2O中)的!fepes緩沖液中。 DTT在!fepes緩沖液中的終濃度為2mM。胰腺INS-I細(xì)胞的培養(yǎng)按照Asfari 等人(Endocrinology 130 167-178，1992)描述的方法，將 INS-I 細(xì) 胞在完全培養(yǎng)基RPMI1640中培養(yǎng)，所述的培養(yǎng)基含有ImM丙酮酸鈉、50 μ M 2-巰基乙醇、 2mM谷氨酰胺、IOmM HEPES、100IU/mL青霉素和100μ g/mL鏈霉素(CM)，并補充有IOmM葡萄 糖和10% (vol/vol)熱滅活胎牛血清(FCS)。胰島素分泌分析將INS-I細(xì)胞鋪在48孔板中并培養(yǎng)。培養(yǎng)2天后，移去培養(yǎng)基，將培養(yǎng)基變?yōu)?mM 葡萄糖、FCS并將細(xì)胞培養(yǎng)24小時。然后將細(xì)胞用含有2. 8mM葡萄糖的Krebs-Ringer 碳酸氫鹽 HEPES 緩沖液(KRBH ； 135mMNaCl ；3. 6mM KCl ；5mM NaHCO3 ；0. 5mM NaH2PO4 ；0. 5mM MgCl2 ； 1. 5mM CaCl2 和 IOmM HEPES ；pH7，4)0. 1 % BSA 洗滌，于 37°C在相同緩沖液中預(yù)孵 育30分鐘。然后將細(xì)胞洗滌2次，在含有2. 8或4. 2mM葡萄糖和不同濃度受試分子的 KRBH 0. BSA中孵育1小時。采用鼠胰島素抗體(胰島素大鼠Elit PLUS，目錄參考號 10-1145-01)通過ELISA測得所收集上層液中的胰島素濃度。為了說明本發(fā)明，以下實施例被包括在內(nèi)。但是，可以理解，這些實施例并非限制 本發(fā)明，而是僅意欲提示實施本發(fā)明的方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，所述的化學(xué)反應(yīng)可以容易地被修改以制備大量的本發(fā)明 的其它葡糖激酶激活劑，用于制備本發(fā)明化合物的供選方法被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例 如，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變通而成功地進(jìn)行沒有作為實施例進(jìn)行舉例的本 發(fā)明化合物的合成，例如通過適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)、通過采用除所述那些以外的本領(lǐng)域已 知的其它適宜試劑和/或通過將反應(yīng)條件進(jìn)行常規(guī)變通?；蛘撸疚墓_的或本領(lǐng)域已知 的其它反應(yīng)將被認(rèn)可對于制備其它的本發(fā)明化合物而言具有適應(yīng)性。上下文中，所有溫度均以。C表示。在以下實施例中，“常規(guī)后處理”表示如果需 要的話，加入水；如果需要的話，調(diào)節(jié)pH至2-10，這取決于終產(chǎn)物的組成；將混合物用乙酸 乙酯或二氯甲烷萃取，分離相，將有機相通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，將產(chǎn)物通過硅膠色譜法和/ 或結(jié)晶進(jìn)行純化。硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9 1。質(zhì)譜法(MS) =EI (電子碰撞電離)M+
FAB (快原子轟擊)(M+H) +ESI (電霧化離子化)(M+H) + (另有說明除外)熔點(mp.)用BtiCHI熔點B-540測定熔點LC-MS 條件質(zhì)量數(shù)據(jù)(MH+，作為m/z值給出)取自LC-MS測定，用帶有來自ERC的ELS檢測器 Sedex 75的HP 1100系列的Hewlett Packard System進(jìn)行記錄，特征如下離子源電霧 化(陽性模式)；掃描:100-1000m/z ；碎裂電壓:60V ；氣體溫度300°C, DAD :220歷。流速2. 4ml/Min。所用的分離器在用于MS的DAD后將流速降為0. 75ml/Min。柱Chromolith Speed ROD RP_18e 50-4.6溶劑LiChrosolv(Merck KGaA)溶劑A =H2O (0. 01% TFA)溶劑B :ACN (0· 01 % TFA)方法A 在 2. 6min 內(nèi)從 96% A 變?yōu)?100% B。然后 0. 7min 100% B0用于對映異構(gòu)體分離的SFC條件Berger SFC Minigram(管道制備模式)柱ChiralpakAS-H(大賽璐公司(Daicel))，5 μ m，4. 6mmX 250mm洗脫劑方法A 85% C02/15% MeOH ；方法 B 70% C02/30% MeOH、流速:5ml/min出口壓力IOObar柱溫35°CUV :250nm制備進(jìn)樣方法A 100 μ 1 4mg/ml ACN/MeOH(l 1)溶液；方法 B :100 μ 1 5mg/ml ACN/Me0H(3 2)溶液。實施例13- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)_3_苯基_N_吡啶_2_基-丙酰胺 ("Al")的制備 步驟A 在氮氣下將苯甲醛(6mm0l，leq)、2-甲基-丙烷_2_亞磺酰胺(Ieq)和原 鈦酸四乙酯(3eq)溶于無水THF中(J. Org. Chem. 2003，68，9948-9957)。于室溫將該混合 物攪拌過夜。將混合物倒入鹽水中，劇烈攪拌。將所得混懸液通過硅藻土(Celite)過濾， 將濾餅用乙酸乙酯萃取。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，在其中分離水層，將其用乙酸乙酯萃取 3X。合并有機層，將其用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，真空濃縮。得到澄清淡黃色油狀的叔 丁烷-亞磺酸 1-苯基-亞甲基酰胺(90%產(chǎn)率)；ES-MS(MH+) = 210. 2 ；1H-WR(DMS0_d6， 400MHz) δ [ppm] 8. 56 (s, 1H)，7. 96-7. 93 (m, 2H)，7. 63-7. 53 (m, 3H)，1. 19 (s,9H) ·步驟B 在無水條件下將i_Pr2NH(2. 2eq)在60mL THF中的溶液冷卻至0°C (J. Org. Chem. 2003，68，9948-9957)。通過注射器加入 n_BuLi (2. Ieq,在己烷中的 1. 6M 溶 液)，將該溶液攪拌30分鐘。然后將溶液冷卻至_78°C。通過注射器加入乙酸甲酯(2eq) 在ImL THF中的溶液，將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。向該溶液中加入在20mL THF中的 ClTi (Oi-Pr) 3 (4. 2eq)，將溶液攪拌30分鐘。通過注射器緩慢加入叔丁烷-亞磺酸1_苯 基-亞甲基酰胺(5. 4mmol, leq)在5mL THF中的溶液，于_78°C將溶液攪拌3小時。如通 過TLC測得反應(yīng)完成后，加入NH4Cl的飽和水溶液(5mL)，將混懸液溫?zé)嶂潦覝?。將混合?用H2O稀釋，劇烈攪拌以使沉淀物溶解。然后將混合物倒入分液漏斗中，將剩余固體用等份 的H2O和乙酸乙酯稀釋，劇烈攪拌15分鐘。然后將混合物加入到分液漏斗中，收集有機層。 然后將水層用乙酸乙酯萃取3X。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。 得到澄清無色固態(tài)的3-(2-甲基-丙烷-2-亞磺?；被?-3-苯基-丙酸甲酯(102%產(chǎn) 率)；ES-MS (MH+) = 284. 1 ；1H-WR(DMS0_d6，400MHz) δ [ppm] 7· 35-7. 23 (m，5Η)，5· 59 (d， 1H, 6. 1Hz)，4. 63 (m, 1H)，3. 54 (s, 3H)，3. 04-2. 99 (m, 1H)，2. 80-2. 74 (m, 1H)，1. 06 (s,9H) ·步驟C:將3-(2-甲基-丙烷-2-亞磺?；被?-3-苯基-丙酸甲酯(1. 73mmol， leq)溶于 IOmL 甲醇中(J. Org. Chem.，2002，67，7819-7832)。加入 HCl 在二噴烷中的溶液 (4M，10mL)。于室溫將溶液攪拌45分鐘，真空濃縮。得到黃色粘稠油狀的3-氨基-3-苯 基-丙酸甲酯鹽酸鹽(135%粗產(chǎn)物)；ES-MS (MH+) = 181. 1.步驟D 將3-氨基-3-苯基-丙酸甲酯鹽酸鹽(1. 3mmol, leq)、苯_1，2_ 二甲 醛(0. 8eq)和冰醋酸(glacial acid) (15eq)溶于二氯甲烷中，回流2小時(J. Chem. Soc.，Chem Commun 1985,1183)。將混合物真空濃縮，在二氯甲烷和水之間分配。將 有機相通過Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。得到褐色固態(tài)的3-(1_氧代-1，3- 二氫-異 吲哚-2-基)-3-苯基-丙酸甲酯(83 % 產(chǎn)率)；ES-MS (MH+) = 296. 2 ；1H-WR(DMS0_d6， 400MHz) δ [ppm] 7. 73-7. 30 (m, 9H)，5. 82-5. 78 (m, 1H) 4. 54 (d, 1H, 17. 4Hz)，4. 14 (d, 1H, 17. 4Hz)，3. 57 (s, 3H)，3. 31-3. 28 (m, 2H).步驟E 將3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酸甲酯(0. 5mmol， leq)溶于8mL IM Na0H/Me0H(25% V/V)中，于室溫攪拌2小時。將溶液用IM HCl酸化，用
35二氯甲烷萃取。將有機相通過Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。得到紅橙色殘余物3-(1_氧 代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酸(81%產(chǎn)率)；ES-MS (MH+) = 282.2.步驟F:將3-(1_氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3_苯基-丙酸(0.42mmol， leq)、2-氨基吡啶(1. 5eq)、HBTU[2-(IH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺六氟磷 酸鹽](1.5eq)和N-乙基二異丙胺(1. 5eq)混懸在氯仿中，在微波中反應(yīng)(90分鐘，120°C， Emrys Optimizer)。將所得混合物在氯仿和水之間分配。將有機相通過Na2SO4干燥，過濾， 真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于DMSO中，通過制備型LC/MS(反相)進(jìn)行純化。得到褐色固態(tài)的 3_ (1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-苯基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(“Al" ) (36% 產(chǎn)率)；ES-MS (MH+) = 358. 2 ；1H-WR(DMS0_d6，400MHz) δ [ppm] 10. 72 (s, 1H)，8· 29 (d, 1Η, 4. 8Ηζ)，7. 97 (d, 1Η, 8. 3Ηζ)，7. 73-7. 27 (m, 10Η)，7. 08-7. 05 (m, 1Η)，5. 95-5. 92 (m, 1H)， 4. 62 (d, 1H, 17. 5Hz)，4. 18 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 39-3. 32 (m, 2H).類似地得到以下化合物N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_噻 吩-2-基-丙酰胺(“A2") ES-MS (MH+) = 442. 3 ；3-呋喃-3-基-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-N-吡啶_2_基-丙酰胺 (“A3") ES-MS (MH+) = 448. 2 ；N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-3-對甲苯 基-丙酰胺(“A4") ES-MS (MH+) = 386. 4 ；
36
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_噻 吩-2-基-丙酰胺(“A5")ES-MS (MH+) = 378. 3 ；N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯 基-丙酰胺(“A6") ES-MS (MH+) = 386. 3 ； ES-MS (MH+) = 390. 5 ；N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯基-丙 酰胺(“A8") ES-MS (MH+) = 406. 2 ；N-(4-甲基-噻唑-2-基)-3-(1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_噻 吩-2-基-丙酰胺(“A9")
ES-MS (MH+) = 384. 4 ；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_噻 唑-2-基-丙酰胺(“A10") ES-MS (MH+) = 438. 0 ；1H-NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ [ppm] 12. 28 (br, s, 1H)，7· 67 (d, 1Η，7· 5Ηζ)，7. 59-7. 44(m，4H)，7· 17 (d, 1Η, 3. 6Ηζ)，6. 98(d, 1Η, 1. 9Ηζ)， 6. 94-6. 88 (m, 2Η)，5. 86 (dd, 1Η, 8. 7/6. 9Ηζ)，4. 57 (d, 1Η, 17. 4Ηζ)，4. 18 (d, 1Η, 17. 4Ηζ)， 3. 98 (四重峰，2Η, 6. 7Hz)，3. 75 (s, 3H)，3. 38-3. 27 (m, 2H(由 TFA 交換光譜獲知))，1. 30 (t， 3Η，7· OHz)；3- (4-氟-苯基)-N- (4-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1-氧代-I，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“All")ES-MS (MH+) = 390. 4 ；3- (4-氟-苯基)-3- (1-氧代-1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-N-吡啶_2_基-丙酰
胺(“A12") ES-MS (MH+) = 376. 2 ；N- (4-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_對甲苯 基-丙酰胺(“A13") ES-MS (MH+) = 386. 5 ；3-苯并[1,2,5]噻二唑_5_基_3_ (1_氧代-1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡 啶-2-基-丙酰胺(“A14") ES-MS (MH+) = 416. 0/H-WRQMSO-dj；，500MHz) δ [ppm] 10. 76 (s，1H)，8. 31-8， 30 (m, 1H)，8. 13 (s, 1H)，8. 08 (d, 1H, 9. 2Hz) ,7. 97, (d, 1H, 8. 3Hz)，7. 74-7. 70 (m, 3H)，7， 62-7. 57 (m，2H)，7· 51-7. 48 (m, 1H)，7. 10—7，07 (m，1H)，6· 11-6. 08 (m, 1Η)，4· 66 (d, 1Η, 17. 4Ηζ)，4. 29 (d, 1Η, 17. 4Ηζ)，3. 59-3. 35 (m, 2Η)；3- (4-氟-苯基)-N- (6-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1-氧代-I，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“A15") ES-MS (MH+) = 390. 4 步驟A:將3，4，5_三甲氧基苯甲醛(IOmrnol，Ieq)、丙二酸(Ieq)和乙酸銨(1. 3eq) 混懸在EtOH中，回流16小時(Tetrahedron，58 (2002) 7449-7461)。冷卻至室溫后形成白 色沉淀物。將混合物真空濃縮，將白色固體在EtOAc和稀HCl水溶液(pH2)之間分配。將 水相真空濃縮。得到白色固態(tài)的3-氨基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)_丙酸(粗產(chǎn)物) (51 %產(chǎn)率)；ES-MS (MH+) = 239. 0 (M-NH2).步驟B 將3-氨基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)_丙酸(3. 66mmol，Ieq)、苯-1， 3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)_3_吡啶_3_基_N_吡啶_2_基-丙酰胺
(“A16")
ES-MS (MH+) = 358. 2 ；1H-WR(DMS0_d6，500MHz) δ [ppm] 10. 72(s，lH)，8. 29 (d, 1H, 4. 8Hz)，7. 97 (d, 1H, 8. 3Hz)，7. 73-7. 27 (m, 10H)，7. 08-7. 05 (m, 1H)，5. 95-5. 92 (m, 1H)， 4. 62 (d, 1H, 17. 5)，4. 18 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 39-3. 32 (m, 2H)；3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)_3_苯基_N_吡啶_2_基-丙酰胺 (“A17") ES-MS (MH+) = 358. 2.實施例2N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5_
甲氧基-苯基)-丙酰胺(“B2")的制備
2-二甲醛(Ieq)和乙酸(16eq)混懸在二氯甲烷中，回流2小時。將濾液真空濃縮，溶于DCM 中，用水萃取。在真空下減少有機相。將所得油狀物混懸在IMNaOH中，于室溫攪拌30分鐘。 將溶液用EtOAc洗滌，將水相用IM HCl (pH2)酸化，用EtOAc萃取。在真空下減少有機相，將 其溶于DCM中，加入3- (4-(胼基磺酰基)苯基)丙?；鵄M樹脂。于室溫將混懸液振搖16 小時。將濾液真空濃縮，溶于DMSO中，通過制備型LC/MS (反相)進(jìn)行純化。得到澄清無色 膜狀的3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙酸(20 % 產(chǎn)率)；ES-MS (MH+) = 372. 0 ；mp. 162-164 "C ；1H-WR(DMS0_d6，300MHz) δ [ppm] 12. 37 (br s，1H)，7. 69 (d, 1H, 7. 6Hz)，7. 62-7. 45 (m, 3H)，6. 70 (s, 2H)，5. 68 (t, 1H, 7. 9Hz)，4. 53 (d, 1H, 17. 9Hz)，4. 20 (d, 1H, 17. 9Hz)，3. 76 (s,6H)，3. 63 (s, 3H)，3. 14 (d, 2H, 7. 9Hz) ·步驟C 關(guān)于實施例1步驟F的合成。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(石油醚/EtOAc， Si60)進(jìn)行純化。得到白色粉末狀的N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(1_氧代-1，3-二氫-異 吲哚-2-基)-3-(3，4，5_三甲氧基-苯基)-丙酰胺(〃 B2" ) (19 %產(chǎn)率)；ES_MS (MH+) =482. 0 ；mp. 214 0C (分解)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz) δ [ppm] 10. 85 (s，1Η)，8. 34 (d，1Η， 2. 6Hz)，8. 00 (d, 1H, 9. 1Hz)，7. 83 (dd, 1H, 9. 1/2. 6Hz)，7. 67 (d, 1H, 7. 5Hz)，7. 58-7. 56 (m, 2H)，7. 49-7. 45 (m, 1H)，6. 70 (s,2H)，5. 83 (dd, 1H, 8. 8/7. 1Hz)，4. 58 (d, 1H, 17. 5Hz)， 4. 22 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 76 (s,6H)，3. 63 (s, 3H)，3. 36-3. 23 (m, 2H) ·通過SFC (方法A)分離出對映異構(gòu)體。類似地得到以下化合物(+) -N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺(〃 Cl") ES-MS (MH+) = 482. 0 ；tE = 2. 18min (方法 Α) α D20 = +2. 6° (c = 0· 06，在 CHCl3 中)；(-) -N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代 _1，3_ 二氫-異吲哚 _2_ 基)_3_ (3,4, 5-三甲氧基-苯基)-丙酰胺(〃 C2") ES-MS (MH+) = 482. 0 ； tE = 1. 93min (方法 Α)；N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (2，3_ 二 甲氧基-苯基)_3_ (1_ 氧代 ，3_ 二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C3")
ES-MS (MH+) = 452. 0 ；(+)4-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-乙氧基_3_甲氧基-苯基)_3_ (1_氧代-I，
3_ 二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C4") ES-MS (MH+) 二 466. 5 ； tE = 3. 47min (方法 B)；(-)4-(5-氯-吡啶_2-基)-3-(4-乙氧基_3_甲氧基-苯基)_3-(1_氧代_1，
3_ 二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C5") ES-MS (MH+) = 466. 5 ； tE = 2. 46min (方法 B)；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡 啶-2-基-丙酰胺(“C6") ES-MS (MH+) = 432. 2 ；
3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N- (5_甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二 氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C7") ES-MS (MH+) = 446. 6 ；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N- (6_甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二 氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C8") ES-MS (MH+) = 446. 6 ； 3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N- (4-甲基-吡啶_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二
氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C9") ES-MS (MH+) = 446. 6 ；3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-噻唑_2_基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二 氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C10") ES-MS (MH+) = 452. 3 ；{2- [3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫_異吲哚_2_基)-丙 ?；被鵠-噻唑-4-基}_乙酸乙酯(〃 Cll") ES-MS(MH+) = 524. 0 ；1H-NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ [ppm] 12. 33 (s, 1H), 7. 67-7. 57 (m, 4Η)，6. 97-6. 86 (m, 4Η)，5. 84 (dd, 1H, 8. 7/7. 1Hz)，4. 56 (d, 1H, 17. 4Hz)， 4. 16 (d, 1H, 17. 4Hz)，4. 07 (四重峰，2H, 7. OHz)，3. 97 (四重峰，2H, 7. OHz)，3. 74 (s, 3H)， 3. 66 (s，2H)，3. 34-3. 26 (m, 2H)，1. 29 (t, 3H, 7. OHz)，1. 17 (t, 3H, 7. OHz)；3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-噻ES-MS (MH+) = 424. 0 ；2- [3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)_3_ (1_氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-丙 ?；被鵠-噻唑-4-甲酸乙酯(〃 C13") ES-MS(MH+) = 510. 0 ；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_N_吡 嗪-2-基-丙酰胺(“C14")ES-MS (MH+) = 433. 0 !1H-NMR (DMS0-d6，500MHz) δ [ppm] 10. 97 (br, s，1H)， 9. 21 (d, 1H, 1. 2Hz)，8· 38 (dd, 1H, 2. 5/1. 4Hz)，8· 34(d, 1H, 2. 5Hz)，7. 67 (d, 1Η，7· 5Hz)， 7. 60-7. 57 (m, 2H)，7. 50-7. 45 (m, 1H)，7. 00 (d, 1H, 1. 6Hz)，6. 94-6. 89 (m, 2H)，5. 87 (dd, 1H, 9. 0/6. 7Hz)，4. 59 (d, 1H, 17. 5Hz)，4. 17 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 98 (四重峰，2H, 6. 9Hz)，3. 76 (s, 3H)，3. 39-3. 26 (m, 2H)，1. 3 (t，3H, 6. 9Hz)；N- (2，6- 二甲基-嘧啶-4-基)_3_ (4-乙氧基_3_甲氧基-苯基)_3_ (1_氧代_1， 3_ 二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺(“C15")ES-MS (MH+) = 461. 0/H-WI^DMSO-deJOOMHz) δ [ppm] 11. 03 (s，1H)，7. 73 (d， 2H, 6. 4Hz)，7. 65-7. 63 (m, 2H)，7. 57-7. 50 (m, 1H)，7. 03 (d, 1H, 1. 8Hz)，6. 99-6. 91 (m, 2H)， 5. 90 (dd, 1H, 9. 0/6. 6Hz)，4. 62 (d, 1H, 17. 5Hz)，4. 22 (d, 1H, 17. 5Hz)，4. 03 (四重峰，2H, 7. OHz)，3. 80 (s，3H)，3. 44-3. 26 (m, 2H)，2. 52 (s, 3H)，2. 38 (s, 3H)，1. 37-1. 30 (m, 3H)；3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基)_3_ (1_氧代_1， 3_ 二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺(“C16")
45 ES-MS (MH+) = 435. 0 ^NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) :δ [ppm] 10. 59 (s, 1H), 7. 67 (d, 1H, 7. 5Hz)，7. 59-7. 57 (m, 2H)，7. 51-7. 46 (m, 2H)，6. 97 (d, 1H, 1. 8Hz)，6. 92-6. 85 (m, 2H)， 6. 34 (d, 1H, 2. 2Hz)，5. 85-5. 81 (m, 1H)，4. 57 (d, 1H, 17. 5Hz)，4. 17 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 97 (四 重峰，2H, 7. OHz)，3. 76 (s, 3H)，3. 71 (s，3H)，3. 21 (dd, 1H, 14. 5/6. 9Hz)，3. 11-3. 06 (m, 1H)， 1. 34-1. 24(m，3H) ；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-乙氧基 _3_ 甲氧基-苯基)-3-(1-氧 代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺(“C17")
ES-MS (MH+) = 471. 0 ^NMI^DMSO-dj；，500MHz) δ [ppm] 7. 67 (d，1H，7. 6Hz)， 7. 58 (d, 2H, 4. OHz) , 7. 50-7. 41 (m，3H)，7. 11-7. 09 (m, 2H) , 7. 02 (d, 1H, 1. 3Hz)， 6. 95-6. 91 (m, 2H)，5. 92-5. 88 (m, 1H)，4. 62 (d, 1H, 17. 5Hz) ,4. 21 (d, 1H, 17. 5Hz)，3. 98 (四重 峰，2H, 7. 0Hz)，3. 77 (s, 3H)，3. 38-3. 25 (m, 2H)，1. 30 (t, 3H, 7. OHz)；3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N-異喝唑-3-基-3-(1-氧代-1，3-二氫-異 吲哚-2-基)-丙酰胺(“C18")
ES-MS (MH+) = 422. 0 ；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-N-嘧 啶-4-基-丙酰胺(“C19")
ES-MS (MH+) = 433. 0 ^NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) :δ [ppm] 11. 05 (s, 1Η), 8. 79 (s, 1H) ,8. 52 (d, 1H,5. 8Hz) ,7. 89-7. 87 (m, 1H) , 7. 59 (d，1H, 7. 6Hz) , 7. 53-7. 49 (m, 2H)， 7. 43-7. 37 (m, 1H)，6. 91 (d, 1H, 1. 7Hz)，6. 86-6. 80 (m, 2H)，5. 78 (dd, 1H, 9. 0/6. 7Hz)， 4. 89 (d, 1H, 17. 4Hz) , 4. 09 (d, 1H, 17. 4Hz), 3. 90 (四重峰，2Η，7. OHz)，3. 67 (s，3Η)， 3. 34-3. 18 (m, 2H)，1. 24-1. 16 (m, 3H)；N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)_3_ (3_三氟甲 氧基-苯基)-丙酰胺(“C20")ES-MS (MH+) = 476. 0 ；1 匪R(DMS0_d6，400MHz) δ [ppm] 10. 91 (s, 1H)，8· 35 (d, 1Η, 2. 5Ηζ)，8. 00 (d, 1Η, 9. OHz)，7. 83 (dd, 1Η, 9. 0/2. 7Ηζ)，7. 68 (d, 1Η, 7. 6Ηζ)，7. 60-7. 26 (m, 7Η) ,5. 91 (dd, 1Η, 9. 1/6. 6Ηζ)，4. 63 (d, 1Η, 17. 5Ηζ)，4. 27 (d, 1Η, 17. 5Ηζ)，3. 46-3. 24 (m, 2Η)；3- (4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2_基)-N-嘧 啶-2-基-丙酰胺(〃 C21")ES-MS (MH+) = 433. 2 ；3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-N-(5-甲基-異噹唑_3_基)-3_(1_氧代_1，
3_ 二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺(“C22") ES-MS (MH+) = 436. 0. N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (4-乙氧基_3_甲氧基-苯基)-3- (1_氧代_1，3_
氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺(“C23") 藥理學(xué)數(shù)據(jù)表1葡糖激酶激活分析 激活倍數(shù)/EC5tl IOnM-I μ M = A1 μ M-IO μ M = B> 10 μ M = C
以下實施例涉及藥物制劑實施例A 注射小瓶使用2N鹽酸將IOOg本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3升重蒸餾水中的溶 液調(diào)至PH6. 5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。 每個注射小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發(fā)明的活性成分和IOOg大豆卵磷脂與1400g可可脂的混合物熔化，倒入 模具中，使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。實施例C 溶液由 Ig 本發(fā)明的活性成分、9. 38g NaH2PO4 · 2Η20、28· 48g Na2HPO4 · 12H20 和 0. Ig 苯 扎氯銨在940ml重蒸餾水中制得溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液補足至1升，照射滅菌。該溶 液可以以滴眼劑的形式使用。實施例D 軟膏劑在無菌條件下將500mg本發(fā)明的活性成分與99. 5g凡士林混合。實施例E 片劑按照常規(guī)方式將Ikg本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1. 2kg馬鈴薯淀粉、0. 2kg滑石 粉和0. Ikg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使得每片含有IOmg活性成分。實施例F 糖錠劑按照與實施例E類似的方式壓制片劑，隨后按照常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑 石粉、西黃蓍膠和染料的包衣料包衣。實施例G 膠囊劑按照常規(guī)方式將2kg本發(fā)明的活性成分導(dǎo)入硬明膠膠囊，使得每粒膠囊含有20mg 活性成分。實施例H:安瓿劑將Ikg本發(fā)明的活性成分在60升重蒸餾水中的溶液過濾滅菌，轉(zhuǎn)入安瓿，在無菌 條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿劑含有IOmg活性成分。
49
權(quán)利要求
式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物其中R1表示A、Ar或Het，R2、R2′、R2″各自相互獨立地表示H、A、OA或Hal，R3表示Het，R4、R5表示H，R6表示H、A、Ar或Het，R7、R8表示H或者 R7和R8一起表示＝O，R9、R10、R11 各自相互獨立地表示H、A、Ar或Het，A 表示具有1 10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個 不相鄰的CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NA′、NAr、 NHet和/或被 CH＝CH 基團(tuán)所替換和/或此外1 7個H原子可 以被OH、F、Cl、Br、＝S、＝NR9和/或＝O所替換， 或者 表示具有3 7個C原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被＝O、F、 Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、 NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′所單、二或三取代，A′ 表示具有1 6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1 7個H原子可 以被F和/或Cl所替換，Alk 表示具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar 表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被A、Hal、(CR9R10)mAr′、(CR9R10)mHet′、O(CR9R10)mR11、S(O)nR9、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COR10、NR9CON(R10R11)2、NR9SOnR10、COR9、SO3H、SOnN(R9R10)2、O Alk N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R9R10)2、O Alk NR9COR10、O(CR9R10)mHet′、O(CR9R10)mAr′、S(O)n(CR9R10)mHet′和/或S(O)n(CR9R10)mAr′所單、二、三、四或五取代，Het 表示具有1至4個N、O和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A、(CR9R10)mAr′、(CR9R10)mHet′、O(CR9R10)mAr′、O(CR9R10)mHet′、(CR9R10)m環(huán)烷基、(CR9R10)mOR12、(CR9R10)mN(R11)2、NO2、CN、(CR9R10)mCOOR11、O(CR9R10)mCOOR11、(CR9R10)mCON(R11)2、(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R11)2、O(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、(CR9R10)mNR11COA、NR9CON(R10R11)2、(CR9R10)mNR11SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)所單、二或三取代，Ar′表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被Hal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9CON(R10R11)2、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、(CR9R10)mCOOR11和/或O(CR9R10)mCOOR11所單、二或三取代，Het′ 表示具有1至4個N、O和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、＝S、＝NR9和/或＝O(羰基氧)所單、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，m 表示0、1、2、3或4，n 表示0、1或2，排除選自如下的化合物N (5 溴 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，N (5 氯 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，3 (3，4 二甲氧基 苯基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) N 吡啶 2 基 丙酰胺，3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) N 吡啶 2 基 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，N (5 溴 吡啶 2 基) 3 (3，4 二甲氧基 苯基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，N (5 氯 吡啶 2 基) 3 (3，4 二甲氧基 苯基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，N (5 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，N (5 氯 吡啶 2 基) 3 (4 氟 苯基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，3 (3，4 二甲氧基 苯基) N (5 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，N (5 溴 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 對甲苯基 丙酰胺，3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) N 吡啶 2 基 3 噻吩 2 基 丙酰胺，3 (4 甲氧基 苯基) N (6 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，N (6 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，3 (4 甲氧基 苯基) N (4 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，3 (3，4 二甲氧基 苯基) N (6 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，3 (4 甲氧基 苯基) N (5 甲基 吡啶 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 丙酰胺，3 (4 甲氧基 苯基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) N 吡啶 2 基 丙酰胺，N (4 甲基 噻唑 2 基) 3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺，3 (1 氧代 1，3 二氫 異吲哚 2 基) N 噻唑 2 基 3 (3，4，5 三甲氧基 苯基) 丙酰胺。FPA00001185808200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物， 其中=R1表示Ar或Het。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合 物，其中R2、R2'、R2"表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中R6表示H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中R7、R8表示H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中R9、Rltl表示H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中R"表示H或A。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以 被F和/或Cl所替換。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有 比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或O(CR9Rltl)mR11所單、 二、三、四或五取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所 有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)不飽和或芳香 族雜環(huán)，其可以被Hal、A和/或(CR9Rici)mCOOR11所單、二或三取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所 有比例的混合物，其中Het 表示吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、P惡唑基、苯并 [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吲哚 基、卩引唑基，其可以被Hal、A和/或(CR9Rici)mCOOR11所單、二 或三取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所 有比例的混合物，其中R1表示Ar或Het，R2、R2'、R2"表示 H， R3表示Het,R4、R5表示 H，R6表示H，R7、R8表示 H，R\R10表示 H，Rn表示H或A，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換， Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或0 (CR9Rltl) fflRn所單、二、三、四或五取代， Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A和/或(CR9Rici)mCOOR11所單、二 或三取代， Hal表示 F、Cl、Br 或 I，m表示 0、1、2、3 或 4。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物， 其中所述化合物選自
14.制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II化合物 其中L表示Cl、Br、I或者游離的或反應(yīng)性地經(jīng)官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且Ri、R2、R2'、R2"、 R4> R5> R6> R7和R8具有權(quán)利要求1中所示的含義，與式III化合物反應(yīng)， H2N-R3 III其中R3具有權(quán)利要求1中所示的含義， 和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
15.藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例 的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中 R1 表不Het, 表示H, 表示 H、A、Ar 或 Het, 表示H或者 R7和R8 —起表示=0，表示A、Ar或Het, 各自相互獨立地表示H、A、OA或Hal，R9、R10、R: A各自相互獨立地表示H、A、Ar或Het，表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個 不相鄰的012基團(tuán)可以被0、3、50、502、朋、嫩'、NAr、 NHet和/或被-CH = CH-基團(tuán)所替換和/或此外1_7個H原子可 以被 0H、F、Cl、Br、= S、= NR9 和 / 或=0 所替換，或者表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被=0、F、 Cl、OH、OA' ,OAr' , OHet ‘ , SOnA' , SOnAr'、SOnHet'、 ΝΗ2、ΝΗΑ' ,NA' 2,ΝΗΑγ'和 / 或 NHHet'所單、二或三取代， A ’表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換， Alk表示具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被A、Hal、(CR9R10) mAr ‘、(CR9R10) mHet ‘、0 (CR9R10) mRn、S (0) nR9、 NH2、NHA'、NA' 2、NHAr'、NHHet'、NO2、CN、COOR9、 CON (R9R10)2, NR9CORici、NR9CON (RiciR11) 2、NR9SOnR10、 COR9、SO3H, SOnN(R9R10)2, O-Alk-N(R9R10)2, 0 (CR9R10) mC0N (R9R10)2, O-Alk-NR9COR10, O(CR9R10)mHet' ,O(CR9R10)mAr'、S(O)n(CR9Rici)mHet'和 / 或S (0) n (CR9Riq) fflAr'所單、二、三、四或五取代， Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A、(CR9Rltl)mAr'、 (CR9R10)mHet'、O(CR9Rici)mAr' ,O(CR9R10)mHet'、 (CR9Rltl)m 環(huán)烷基、(CR9R10)mOR12, (CR9R10)mN(R11)2^NO2, CN、(CR9R10) mC00Rn、0 (CR9R10) mC00Rn、 (CR9R10) mC0N (R11) 2、(CR9R10) JONR11N (R9R10) 2、 0 (CR9R10)mC0N(Rn) 2> 0 (CR9R10) JONR11N(R9R10) 2、 (CR9R10) mNRnC0A, NR9CON (R10Rn) 2、 (CR9R10)mNR11SO2A, COR9, SO2N(R9R10) 2、S (O)nA、= S、 =NR2和/或=0(羰基氧)所單、二或三取代， Ar' 表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或者被Hal、 A、OR9、N (R9R10) 2、NO2、CN、COOR9、CON (R9R10) 2、 NR9COA, NR9CON (RiciR11) 2、NR9SO2A, COR9, SO2N(R9Rici) 2、S (O)nA、(CR9R10)mCOOR11 和 / 或 O(CR9R10)fflCOOR11 所單、二或三取代， Het' 表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和 或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A、OR9、N (R9Riq) 2、NO2, CN、COOR9, CON (R9R10)2, NR9COA, NR9SO2A, COR9, SO2N(R9Riq) 2、S (0)nA、= S、= NR9 和 / 或=0 (羰基氧)所單、 二或三取代， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m表示 0、1、2、3 或 4,η表示0、1或2。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中=R1表示Ar或Het。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體 異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中R2、R2'、R2"表 示H0
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可 藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中R6、 R7、R8、R9、R10 表不 H。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中R"表 示H或A。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中A表 示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-20中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中Ar表 示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或O(CR9Rltl)mR11所單、二、三、四或五取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求15-21中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中Het 表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A和 /或(CR9Rici)mCOOR11所單、二或三取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求15-22中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中Het 表示吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1 惡唑基、異P惡唑 基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并[1，2，5]噻二唑 基、卩引哚基、卩引唑基，其可以被Hal、A和/或(CR9Rici)mCOOR11 所單、二或三取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求15-23中一項或多項的藥物，包含至少一種式I化合物和/或其可藥 用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選包含賦形劑和/或佐劑，其中R1表示Ar或Het，R2、R2'、R2"表示 H， R3表示Het,R4、R5表示 H，R6表示H，R7、R8表示 H，R\R10 表示 H， R11表示H或A，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl所替換，Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal和/或0 (CR9Rltl) fflRn所單、二、三、四或五取代， Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以被Hal、A和/或(CR9Rici)mCOOR11所單、二 或三取代， Hal表示 F、Cl、Br 或 I，m表示 0、1、2、3 或 4。
25.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，包含至少一種權(quán)利要求13的化合物或選自如下的一種化 合物N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3,4, 5-三甲氧 基-苯基)-丙酰胺(“Bi")，N- (5-氯-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3,4, 5-三甲氧 基-苯基)-丙酰胺(“B2")，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙 酰胺(“B3")，3-(1-氧代-1,3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-3-(3,4, 5-三甲氧基-苯 基)_丙酰胺(“B4")，N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-(1_氧代_1，3_ 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“B5")，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-(1_氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“B6")，N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3，4，5-三甲 氧基-苯基)-丙酰胺(“B7")，N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4_氟-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙 酰胺(〃 B8")，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(〃 B9")，N- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3-對甲苯基-丙酰 胺(“B10")，3-(1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-丙酰胺 (“Bll")，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“B12")，N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3，4，5-三甲 氧基-苯基)-丙酰胺(“B13")，3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“B14")，3- (3,4- 二甲氧基-苯基)-N- (6-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲 哚-2-基)-丙酰胺(“B15")，3_ (4-甲氧基-苯基)-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲 哚-2-基)_丙酰胺(“B16")，3- (4-甲氧基-苯基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰 胺(“B17")，N- (4-甲基-噻唑-2-基)-3- (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-3- (3，4，5-三甲 氧基-苯基)-丙酰胺(“B18")，3_ (1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-N-噻唑-2-基-3- (3，4，5-三甲氧基-苯 基)_丙酰胺(“B19")。
26.權(quán)利要求15-25的化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由葡糖激酶活性不足引起的或者可以通過激活葡 糖激酶進(jìn)行治療的疾病或病癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述疾病或病癥是胰島素依賴性糖尿病、非胰島素 依賴性糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病。
28.藥物，包含至少一種權(quán)利要求15-25的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包 括其所有比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分。
29.由如下的單獨藥包組成的套件(藥盒)(a)有效量的權(quán)利要求15-25的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、包括其所有比 例的混合物；和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
新的式(I)雜環(huán)化合物是葡糖激酶的激活劑，可用于預(yù)防和/或治療1型和2型糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)病和/或腎病，其中R1、R2、R2′、R2″、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有權(quán)利要求1中所示的含義。
文檔編號C07D403/12GK101925596SQ200880125427
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者C·查隆, J·格萊茨, L·T·布格多夫, N·拜爾, S·本德爾, U·埃姆德 申請人:默克專利有限公司