一種β-胺基-α-氨基酸酯類衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種胺基-0?-氨基酸酯類衍生物的制備方法，具體地來說，該制 備方法采用Lewis酸作為催化劑，以取代的重氮類化合物和胺縮醛類化合物為起始原料， 得到含胺基氨基酸結(jié)構(gòu)的化合物，此類化合物通過簡單轉(zhuǎn)換即可得到各種取代 〇-氨基-內(nèi)酰胺類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 胺基-a_氨基酸作為一種重要的精細(xì)化學(xué)品，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、香料等行業(yè)有著 廣泛的用途。
[0003]胺基-a-氨基酸是常見的藥效基團(tuán)，廣泛存在于各種具有生理活性天然產(chǎn) 物和人工合成藥物中，同時(shí)也是構(gòu)成各種功能材料的核心片段。例如，胺基-〇?-氨 基酸，它可以從家蠶中分離提取，是生物體內(nèi)的一種游離氨基酸（萬1966， 5； 1185 - 1190)，還可以從默奇森隕石中分離得到，是證明氨基酸與生命起源相關(guān) 性的有利證據(jù)（尸-roc.他以.Jcad5bi.2〇04, 7似，9182_9186)penicillins, Cephalosporins，屬于々-內(nèi)酰胺類抗生素，是很常用的抗菌消炎藥品（Cboofeafllil sgilman f s the Pharmacological Basis of Therapeutics, ghth Edition.1990, 1065 -1097) ;Capreomycins,它是一種天然的生物堿，用于治療結(jié)核?。▂Vatore1971, 301 - 302)。由于這類化合物特殊用途，近年來人們發(fā)展了大量的合成方法，常見的已報(bào)道 的制備方法如下：
傳統(tǒng)的合成胺基-?-氨基酸的方法分為三類：第一類，通過C-C成鍵反應(yīng)構(gòu)建 碳骨架合成2005，7仍；3167 - 3196);第二類，由內(nèi)酰胺類天然分解合 成1995，383 - 389);第三類，在碳骨架上通過(：4成鍵反應(yīng)合成 (Oe?.你k2005，7仍；3167 - 3196)。這三類方法有較高的收率，但是這些方法需要冗 雜的合成步驟，實(shí)際應(yīng)用受到的極大地限制。
[0004] 雖然這三類方法有一些優(yōu)點(diǎn)，但是仍然存在一些不足。例如：方法一和方法三，雖 然反應(yīng)條件溫和，但是需要預(yù)先給氨基上保護(hù)基團(tuán)，昂貴的催化劑，以及反應(yīng)底物拓展受到 嚴(yán)重限制，產(chǎn)物脫保護(hù)基團(tuán)，其合成步驟復(fù)雜；方法二，原料便宜，但是該反應(yīng)條件往往比較 劇烈，難于控制，步驟繁多，有時(shí)需要大量的貴重金屬催化劑，原子經(jīng)濟(jì)性非常低；因此，通 過以Lewis酸作為催化劑，一步實(shí)現(xiàn)C-N斷裂、C-N成鍵、C-C成鍵三個(gè)過程并高原子經(jīng)濟(jì)性 制備胺基氨基酸衍生物具有重要的理論意義和廣泛的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種簡潔高效的f_胺基_ 〇?_氨基酸酯類衍生物的制備 方法，具體反應(yīng)方程式如下。
[0006] -種胺基-a-氨基酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于該制備方法是以重 氮類衍生物和胺縮醛類衍生物為起始原料，以Lewis酸為催化劑，在氮?dú)鈿夥?、有機(jī)溶劑中 反應(yīng)至底物完全轉(zhuǎn)化；反應(yīng)結(jié)束后抽干溶劑，柱層析分離獲得胺基氨基酸酯類衍 生物。
[0007] 所述胺縮醛類衍生物與重氮類衍生物的摩爾比為3,所述Lewis酸與胺縮 醛類衍生物的摩爾百分比為〇. 1~5. 0 %。
[0008] 所述胺縮醛類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為R2NCH2NR2，其中，R選自氫、直鏈、支鏈或環(huán)狀 (；~Ci。脂肪族烴基、C6~C15芳香基團(tuán)、C7~C15芐基或兩個(gè)R為末端相連的環(huán)狀烷烴。
[0009] 所述R選自氫、直鏈、支鏈或環(huán)狀的C15烷基、CfCi。芳香基團(tuán)、C7~C15芐基或 兩個(gè)R為末端相連的環(huán)狀烷烴。
[0010] 所述R選自氫、乙基、丙基、丁基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基、萘基、芐基、3, 5-二 叔丁基芐基、對(duì)氯芐基或兩個(gè)R為（CH2)5或（CH2)20(CH2)2。
[0011] 所述重氮類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為#0隊(duì)〇)2〇12〇1 3，其中R1為氫、直鏈、支鏈或環(huán)狀 Ci~Ci。脂肪族烴基、C6~C15芳香基團(tuán)或C7~C15芐基。
[0012] 所述R1為氫、直鏈、支鏈或環(huán)狀的Ci5烷基、C6~Ci。芳香基團(tuán)或C7~C15芐基。
[0013] 所述R1為氫、乙基、丁基、苯氧丁基、苯乙基、苯基、萘基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基或 芐基。
[0014] 所述Lewis酸為三氟化硼（BF3)、三五氟苯基硼（B(Ar_5F)3)、錯(cuò)Lewis酸、鈧Lewis 酸、欽Lewis酸、|凡Lewis酸、鐵Lewis酸、鈷Lewis酸、銀Lewis酸、銅Lewis酸、鋅Lewis 酸、紀(jì)Lewis酸、錯(cuò)Lewis酸、鉿Lewis酸、祕(mì)Lewis酸、銀Lewis酸或鑭系金屬Lewis酸。
[0015] 所述鋁Lewis酸為三氯化鋁（A1C13)、硫酸鋁（A12(S04)3)或三氟甲磺酸鋁 (A1 (OTf) 3);所述鈧Lewis酸為三氯化鈧（ScCl3)、三氟甲磺酸鈧（Sc(OTf) 3)或醋酸鈧 (Sc(OAc) 3);所述鈦Lewis酸為四氯化鈦（TiCl4)或四三氟甲磺酸鈦（Ti(OTf) 4);所述釩 Lewis酸為三氯化釩（VC13);所述鐵Lewis酸為三氯化鐵（FeCl3 )、三氟甲磺酸鐵（Fe(OTf) 3) 或三對(duì)甲苯磺酸鐵（Fe(0Ts)3);所述鈷Lewis酸為氯化鈷（C〇Cl2)或醋酸鈷（Co(0Ac)2);所 述鎳Lewis酸為氯化鎳（NiCl2)或醋酸鎳（Ni(0Ac)2);所述銅Lewis酸為氯化銅（CuCl2)、 三氟乙酸銅（Cu(TFA)2)或三氟甲磺酸銅（Cu(0Tf)2);所述鋅Lewis酸為氯化鋅（ZnCl2)、硫 酸鋅（ZnS04)、三氟甲磺酸鋅（Zn(OTf) 2)、對(duì)甲苯磺酸鋅（Zn(OTs) 2)、高氯酸鋅（Zn(C104) 2)、 六氟膦酸鋅（Zn(PF6)2)或四氟硼酸鋅（Zn(BF4)2);所述釔Lewis酸為氯化釔（YC13)、對(duì)甲 苯磺酸釔（Y(0Ts)3)或三氟甲磺酸釔（Y(0Tf)3);所述鋯Lewis酸為氯化鋯（ZrCl4)或硫 酸鋯（Zr(S04)2);所述鉿Lewis酸為氯化鉿（HfCl4)、硫酸鉿（Hf(S04)2)或三氟甲磺酸鉿 (Hf(OTf) 3);所述鉍Lewis酸為氯化鉍（BiCl3)、對(duì)甲苯磺酸鉍（Bi(OTs) 3)、三氟甲磺酸鉍 (Bi(0Tf)3)或硫酸鉍（Bi2(S04)3);所述鈮Lewis酸為氯化鈮（NbCl5)或氟化鈮（NbF5);所述 鑭系金屬Lewis酸為鑭系金屬的三氟甲磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
[0016] 所述鑭系金屬為鑭（La)、鈰（Ce)、鐠（Pr)、釹（Nd)、钷（Pm)、釤（Sm)、銪（Eu)、釓 (Gd)、鋱（Tb)、鏑（Dy)、鈥（Ho)、鉺（Er)、銩（Tm)、鐿（Yb)或镥（Lu)。
[0017] 所述Lewis酸為三氟甲磺酸鈧（Sc(0Tf)3)或三氟甲磺酸鋅（Zn(0Tf)2)。
[0018] 所述氮?dú)獾膲毫椋?? 1Mpa~ 1. 0Mpa。
[0019] 所述有機(jī)溶劑選自苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙腈、丙腈、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁 基醚、甲基環(huán)戊基醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、WA二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的 一種或任意幾種的混合物。
[0020] 本發(fā)明機(jī)理的特點(diǎn)為以下幾個(gè)步驟： 1、Lewis酸MXn與胺縮醛類衍生物R2NCH2NR2 (1)配位形成中間體I增加亞甲基碳的親 電性能； 2、 重氮類衍生物#0隊(duì)0)2012013 (2)發(fā)生互變異構(gòu)得到中間體2'，增強(qiáng)了 2'中羰基 a-碳的親核性能； 3、 2'中羰基a-碳對(duì)中間體I中的亞甲基碳進(jìn)行進(jìn)攻并產(chǎn)生中間體II，同時(shí)釋放出一 分子含氮親核試劑； 4、 含氮親核試劑對(duì)中間體II中的羰基a-碳進(jìn)行親核進(jìn)攻，并產(chǎn)生氮?dú)夂彤a(chǎn)物3及催 化劑1&進(jìn)行下一個(gè)催化循環(huán)。
[0021] 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、本發(fā)明在各種Lewis酸催化劑的催化下，由重氮類化合物和胺縮醛類化合物兩組分 進(jìn)行反應(yīng)，僅一步即可高效地制備胺基-?_氨基酸酯類衍生物，該反應(yīng)Lewis酸催化 劑和原料廉價(jià)易得，合成工藝簡單。
[0022] 2、本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡單，產(chǎn)率高(可達(dá)96%)，易于工業(yè)化。
[0023] 3、本發(fā)明反應(yīng)原料及催化劑清潔無毒，對(duì)環(huán)境污染小。
[0024] 4、本發(fā)明反應(yīng)過程清潔，僅有氮?dú)庾鳛閺U棄物排出，更符合綠色化學(xué)的要求。
[0025] 5、本發(fā)明轉(zhuǎn)化效率較高，所使用的催化劑用量可為千分之一，每摩爾催化劑單位 活性中心上底物的轉(zhuǎn)化數(shù)可達(dá)840,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 實(shí)施例1乙基_2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 其合成路線如下： 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三五 氣苯基棚（B(Ar_5F) 3) (6. 4mg, 0? 0125mmol, 2. 5mol%)，加入 1. 0mL1，4-二氧六環(huán) 中，氮?dú)猓╨atm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率72%。
[0027] 4NMR(400MHz,CDC13) :S7. 17-7. 33 (m，20H)，4. 21 (q，/ = 7. 2Hz, 2H), 3.83 (d,J=14.0Hz, 2H), 3.65 (dd, /, = 8.4Hz,J2 =5.2Hz, 1H), 3.41-3.48 (m, 6H), 3.02 (dd, = 12.8Hz, /^ = 8.4Hz, 1H), 2.72 (dd, = 12.8Hz, /廠 5.2Hz, 1H), 1.31 (t, /= 7.2Hz, 3H);13CNMR(100MHz,CDC13): 8 172.0, 139.6, 138.9, 129.0, 128.8, 128.2, 128.1, 127.0, 126.9, 60.1, 59.9, 58.2, 55.0, 54.3, 14.6;HRMS(ESI)calcd.forC33H37N202 [M+H] : 493.2850,found: 493. 2862. 實(shí)施例2乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氯化鋁（A1C13) (1.7mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六環(huán)中，氮?dú)?(latm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二（二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。產(chǎn)物為 白色固體，產(chǎn)率78%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0028] 實(shí)施例3乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氟甲磺酸鈧（Sc(0Tf)3) (6.2mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六環(huán) 中，氮?dú)猓╨atm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率88%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0029] 實(shí)施例4乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，四 氯化鈦（TiCl4) (2.4mg，0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)?(latm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二（二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。產(chǎn)物為 白色固體，產(chǎn)率68%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0030] 實(shí)施例5乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氯化釩（VC13) (2.4mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六環(huán)中，氮?dú)?(latm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二（二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。產(chǎn)物為 白色固體，產(chǎn)率81%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0031] 實(shí)施例6乙基_2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氟甲磺酸釔（Y(0Tf)3) (6.7mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六環(huán) 中，氮?dú)猓╨atm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率79%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0032] 實(shí)施例7乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 對(duì)甲苯磺酸鐵（Fe(0Ts)3) (7.1mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六 環(huán)中，氮?dú)猓╨atm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石 油醚（1:100)作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物 3aa。產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率75%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0033] 實(shí)施例8乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，氯 化鈷（CoCl2) (1.6mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六環(huán)中，氮?dú)?(latm)下，100 °C反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液抽干溶劑，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作為洗脫劑，柱層析分離得到純品乙基-2, 3-二（二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa。產(chǎn)物為 白色固體，產(chǎn)率84%。數(shù)據(jù)表征同實(shí)施例1。
[0034] 實(shí)施例9乙基-2, 3-二(二芐基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制備 將二芐基胺縮醛la(203mg,