一種含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨 基酸衍生物及合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] α-氨基酸是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單元，是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需蛋白 質(zhì)的基本物質(zhì)，也是很多藥物、生物活性分子及天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元。為了滿足人類生 產(chǎn)、生活對物質(zhì)種類及數(shù)量的需求，人工合成α-氨基酸衍生物的合成與應(yīng)用受到了廣泛 的關(guān)注。由于剛性的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)砌塊能有效地改善分子的物理、化學性質(zhì)及生物活性，因此 環(huán)丙烷α -氨基酸結(jié)構(gòu)砌塊廣泛的存在于藥物及功能活性分子中，如NS3-蛋白酶抑制劑， D2-多巴胺受體激動劑等。特別是近年來，研宄表明了含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸 衍生物不僅能有效提高藥物分子的選擇特異性，而且能大幅度改善其在藥物代謝動力學研 宄中的表現(xiàn)，如蛋白聚糖酶抑制劑等；同時，含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物也是 重要的合成中間體及化工原料，在有機合成中具有重要的用途。因此，含連續(xù)季碳中心環(huán)丙 烷α-氨基酸衍生物的合成與應(yīng)用是有機合成化學及藥物學的研宄前沿熱點和難點領(lǐng)域 之一。
[0003] 構(gòu)建含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物的傳統(tǒng)合成方法一般是多步 合成轉(zhuǎn)化，需要多次分離和純化（Μ. Kirihata, A. Sakamoto, I. Ichimoto, Η. Ueda, Μ. Honmaj Agric. Biol. Chem. 1990, 54, 1845 - 1846 ；M. Shiozakij K. Maedaj Τ. Miuraj Μ. Kotokuj Τ. Yamasaki, I. Matsudaj Κ. Aokij Κ. Yasuej Η. Imaij Μ. Ubukataj A. Sumaj Μ. Yokotaj Τ. Hottaj Μ. Tanaka, Υ. Hasej J. Haas, Α. Μ. Fryer, Ε. R. Laird, Ν. Μ. Littmannj S. W. Andrews, J. A. Joseyj Τ. Mimuraj Υ. Shinozakij Η. Yoshiuchij Τ. Inabaj J. Med. Chem. 2011，54, 2839 - 2863)。此類方法不僅消耗了大量的時間，而且浪費了較多的人力、物 力和財力；同時分離純化過程中產(chǎn)生了大量的廢液，生產(chǎn)過程中容易引起的環(huán)境污染、嚴重 威脅人的安全。目前，僅有少數(shù)文獻報道了一步構(gòu)建含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸衍 生物的合成方法：（1)由二苯基重氮甲燒與噁挫酮叉稀合成（Κ. Lalitha, D.S. Iyengar, U. Τ· Bhalerao, J. Org. Chem. 1989, 54, 1771 - 1773) ; (2)由過渡金屬卡賓和烯烴合成 (R. P. ffurz, A. B. Charette, J. Org. Chem. 2004, 69, 1262 - 1269 ；B. Moreau, A. B. Charette, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18014 - 18015 ；S. Zhu, J. A. Perman, X. P. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8460 - 8463)。需要指出的是，以上兩種方法的底物適用范圍極窄，均只報道了 1 - 2個底物；同時部分反應(yīng)體系還使用了昂貴且高毒性的過渡金屬催化劑。因此，發(fā)展環(huán) 境友好地、實用地構(gòu)建含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法一直受到科學 界及工業(yè)界的廣泛關(guān)注。
[0004] 商品化的N-對甲苯磺?；昃哂蟹N類豐富、價格便宜、無毒、易儲存等特 點，用其合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜且功能多樣性的分子已引起了大家的極大興趣（J.R. Fulton，V. K. Aggarwal, J. de Vicente, Eur. J. Org. Chem. 2005, 1479 - 1492 ；J. Barluenga, C. Vald0S, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7486 - 7500 ；Angew. Chem. 2011, 123, 7626 - 7640 ； Z. Shao, H. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 560 - 572 ；H. Jiang, ff. Fu, H. Chen, Chem. Eur. J. 2012, 18, 11884 - 11888 ；Q. Xiao, Y. Zhang, J. Wang, Acc. Chem. Res. 2013,46,236 - 247 ； Y. Xia, Y. Zhang, J. Wang, ACS Catal. 2013, 3, 2586 - 2598)。但是目前還沒有利用 N-對甲苯 磺酰基酮腙為原料直接合成含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸衍生物的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種含連 續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述方法合成得到的含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷 α_氨基酸衍生物。
[0007] 本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0008] 一種含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下操作步驟：
[0009] 在反應(yīng)器中，加入N-對甲苯磺酰基酮腙、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、堿、相轉(zhuǎn)移催化 劑和溶劑，在70~90°C下攪拌反應(yīng)12~24小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液過濾，減 壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物。 NNHTs
[0010] 所述的N-對甲苯磺酰基酮腙為r1^r2 1-茚酮對甲苯磺酰腙或1-四氫萘酮 對甲苯磺酰腙；其中，Ts表示對甲苯磺酰基，R1為苯基、對溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、間氯 苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對碘苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、對甲硫基苯基、 對二甲氨基苯基、對氰基苯基、對三氟甲基苯基、對甲砜基苯基、對甲酸甲酯基苯基、對硝基 苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二氯苯基、2-萘基、2-噻吩基、3-吡啶基或2-苯基乙基；R2 為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或叔丁基。
[0011] 所述N-對甲苯磺?；昱c2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的摩爾比優(yōu)選為（1~2) :1。
[0012] 所述堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙酸鈉、叔丁醇鉀和 叔丁醇鈉中的一種或兩種以上；堿的加入量與N-對甲苯磺?；甑哪柋葹椋?~ 1. 5) :1〇
[0013] 所述相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氟 化銨、四丁基硫氫酸銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三甲基氯化銨和四丁基溴化膦中的一種或 兩種以上；相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量與2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的摩爾比優(yōu)選為0. 2 :1。
[0014] 所述的溶劑優(yōu)選為甲苯、苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃和乙腈中的一種或 兩種以上的混合。
[0015] 所述的柱層析提純是指以體積比為（1~10) :1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑 為洗脫液的柱層析提純。
[0016] 一種含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物，通過以上方法制備得到。
[0017] 上述含連續(xù)季碳中心環(huán)丙烷α -氨基酸衍生物為兩個非對映異構(gòu)體，即主要非對 映異構(gòu)體和次要非對映異構(gòu)體，主要非對映異構(gòu)體與次要非對映異構(gòu)體的質(zhì)量比為（2~ 11) :1〇
[0018] 本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)方稈式如下式所示：
[0020] 本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點及有益效果：
[0021] (1)本發(fā)明的合成方法不使用過渡金屬催化劑，所用原料無毒、廉價易得；反應(yīng)對 官能團適應(yīng)性好，對底物適應(yīng)性廣，產(chǎn)物收率高，非對映選擇性好；
[0022] (2)本發(fā)明的合成方法可以放大至克級規(guī)模生產(chǎn)，且操作簡單、安全，反應(yīng)條件溫 和，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0023] 圖1是實施例1-8所得產(chǎn)物主要非對映異構(gòu)體的氫譜圖；
[0024] 圖2是實施例1-8所得產(chǎn)物主要非對映異構(gòu)體的碳譜圖；
[0025] 圖3是實施例8所得產(chǎn)物次要非對映異構(gòu)體的氫譜圖；
[0026] 圖4是實施例8所得產(chǎn)物次要非對映異構(gòu)體的碳譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。
[0028] 實施例1
[0029] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩爾碳酸銫、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2-乙酰氨基丙烯酸甲酯，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為2 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要非對 映異構(gòu)體，產(chǎn)率為82%。
[0030] 實施例2
[0031] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩爾碳酸鉀、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2-乙酰氨基丙烯酸甲酯，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為2 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要非對 映異構(gòu)體，產(chǎn)率為63%。
[0032] 實施例3
[0033] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩爾叔丁醇鉀、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2-乙酰氨基丙烯酸甲酯，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為2 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要非對 映異構(gòu)體，產(chǎn)率為57%。
[0034] 實施例4
[0035] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩爾碳酸銫、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升乙腈，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2-乙酰氨基丙烯酸甲酯，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為2 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要非對 映異構(gòu)體，產(chǎn)率為37%。
[0036] 實施例5
[0037] 裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫摩 爾碳酸銫、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升1