專利名稱：低聚物-阿片樣激動(dòng)劑軛合物的制作方法
低聚物-阿片樣激動(dòng)劑軛合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年9月11日提交的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 12/558，395、2010 年6月2日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/350,853和2009年7月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/227，399的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，所有上述臨時(shí)和非臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。領(lǐng)域本發(fā)明提供(除其它方面外)化學(xué)修飾的阿片樣激動(dòng)劑(opioid agonists)，其相比沒(méi)有化學(xué)修飾的阿片樣激動(dòng)劑具有某些優(yōu)點(diǎn)。本文描述的化學(xué)修飾的阿片樣激動(dòng)劑涉及和/或可應(yīng)用于(除其它以外)藥物發(fā)現(xiàn)、藥物治療、生理學(xué)、有機(jī)化學(xué)和高分子化學(xué)領(lǐng)域。背景阿片樣激動(dòng)劑(如嗎啡)一直用于治療疼痛患者。阿片樣激動(dòng)劑通過(guò)與阿片樣受體(阿片樣受體)相互作用而發(fā)揮其止痛和其它藥理學(xué)作用，阿片樣受體中有三種主要類別πιιι(μ )受體、kappa(K)受體和delta( δ )受體。大多數(shù)臨床使用的阿片樣激動(dòng)劑對(duì) mu受體來(lái)說(shuō)是相對(duì)有選擇性的，然而阿片樣激動(dòng)劑通常對(duì)阿片樣受體具有激動(dòng)劑活性(特別是在增大的濃度下)。阿片樣物質(zhì)通過(guò)選擇性地抑制神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素和物質(zhì)P)的釋放而發(fā)揮作用。在藥理學(xué)上，阿片樣激動(dòng)劑代表了用于處理疼痛的一類重要的藥劑。遺憾的是，阿片樣激動(dòng)劑的使用可能會(huì)產(chǎn)生濫用。另外，口服施用阿片樣激動(dòng)劑常常會(huì)導(dǎo)致顯著的首過(guò)代謝。此外，阿片樣激動(dòng)劑的施用導(dǎo)致顯著的CNS介導(dǎo)的結(jié)果，如呼吸減慢，這是可以導(dǎo)致死亡的。因此，這些或其它特征中的任一種的減少會(huì)提高它們作為治療藥物的可取性。本發(fā)明旨在通過(guò)提供(除其它方面外)水溶性非肽類低聚物與阿片樣激動(dòng)劑的軛合物來(lái)解決本領(lǐng)域中的這些及其它需求。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價(jià)連接于水溶性非肽類低聚物的阿片樣激動(dòng)劑的殘基。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價(jià)連接于水溶性非肽類低聚物的kappa阿片樣激動(dòng)劑的殘基[其中要理解的是，kappa阿片樣激動(dòng)劑(i)在相同的哺乳動(dòng)物物種內(nèi)優(yōu)先選擇kappa阿片樣受體(與 mu阿片樣受體和delta阿片樣受體相比)，且(ii)將對(duì)kappa受體具有激動(dòng)劑活性]。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價(jià)連接于水溶性非肽類低聚物的mu阿片樣激動(dòng)劑的殘基[其中要理解的是，kappa阿片樣激動(dòng)劑(i)在相同的哺乳動(dòng)物物種內(nèi)優(yōu)先選擇mu阿片樣受體(與kappa 阿片樣受體和delta阿片樣受體相比)，且(ii)將對(duì)mu受體具有激動(dòng)劑活性]。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽類低聚物的阿片樣激動(dòng)劑的殘基，其中所述阿片樣激動(dòng)劑具
3有由下式所涵蓋的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種具有下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是7。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是8。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是9。
11.一種具有下式的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是2。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是3。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是4。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是5。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是6。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是7。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是8。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是9。
全文摘要
本發(fā)明提供其中阿片樣激動(dòng)劑、羥可酮(氧可酮)和氫可酮(dihydrocodeiπone)共價(jià)連接于聚(乙二醇)低聚物的軛合物。當(dāng)通過(guò)許多種施用途徑中的任一種來(lái)施用時(shí)，本發(fā)明的軛合物顯示出不同于沒(méi)有與PEG低聚物連接的阿片樣激動(dòng)劑所具有的特征。
文檔編號(hào)A61P25/36GK102573918SQ201080037610
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者J·里吉斯-索希爾, T·A·賴?yán)? 鄧波良 申請(qǐng)人:尼克塔治療公司