專利名稱：具有阿片樣物質(zhì)受體活性的4,4－二芳基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作阿片樣物質(zhì)受體配體的4,4-二芳基哌啶衍生物。
在阿片樣物質(zhì)生物化學(xué)的研究中，已經(jīng)確定了許多內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物和非-內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物。在該項(xiàng)努力中，重要的研究集中在理解阿片樣物質(zhì)藥物作用機(jī)理，特別是其涉及細(xì)胞和不同組織阿片樣物質(zhì)受體的原因。
通過具體藥物種類對(duì)作為配體的細(xì)胞和不同組織受體的結(jié)合選擇性將阿片樣物質(zhì)藥物分類。這些受體包括μ,δ和κ受體。
至少三種阿片樣物質(zhì)受體亞型(μ,δ,κ)被描述并且在科技文獻(xiàn)中被證明。所有三種受體均存在于許多物種包括人的中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)中。在嚙齒動(dòng)物中活化δ受體，除了影響胃腸道能動(dòng)性外，還產(chǎn)生抗傷害感受并且可以誘發(fā)人的痛覺缺失。(參見Burks,T.F.(1995)”The pharmacology of Opioid Peptides”,edited byTseng,L.F.,Harwood Academic Publishers)。
已知麻醉類鎮(zhèn)靜劑如嗎啡及其類似物對(duì)于阿片樣物質(zhì)μ受體是選擇性的。μ受體介導(dǎo)痛覺缺失、呼吸阻抑和抑制胃腸道運(yùn)輸。κ受體介導(dǎo)痛覺缺失和鎮(zhèn)靜。
隨著內(nèi)源性腦啡肽肽類(其是δ受體的配體)的分離和表征，最近發(fā)現(xiàn)了阿片樣物質(zhì)δ受體的存在。在過去十年的研究中已經(jīng)產(chǎn)生了有關(guān)δ受體的重要信息，但是尚沒有形成其功能的清楚描述。δ受體介導(dǎo)痛覺缺失，但是不以μ受體特征方式顯示抑制腸運(yùn)輸。
1989年3月28日授權(quán)予P.S.Portoghese的美國專利US4,806,586涉及多種δ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑。其中描述了具有獨(dú)特阿片樣物質(zhì)受體拮抗性質(zhì)的化合物，并且包括對(duì)δ阿片樣物質(zhì)受體具有高選擇性的化合物。
1985年5月21日授權(quán)予V.J.Hruby等人的美國專利US4,518,711描述了環(huán)狀構(gòu)象約束的腦啡肽類似物。這些化合物包括δ受體激動(dòng)劑和拮抗劑并且據(jù)說可以誘發(fā)藥理學(xué)和治療效果，如這些化合物為激動(dòng)劑種類的情況下誘發(fā)痛覺缺失。所公開的拮抗劑種類的化合物被建議用于治療精神分裂癥，早老性癡呆和呼吸及心血管功能。
S.Goenechea等人在J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1988,26(2),105-15中以“Investigation of theBiotransformation of Meclozine in human Body”為題，描述了在美克洛嗪代謝研究中，對(duì)人患者口服給藥多芳基哌嗪化合物。
Meuldermans,W.等人在Xenobiotica,1984,15(6),445-62中以“Plasma Levels,Biotransformation and Excretion ofOxatomide in Rats,Dogs,and Man”為題涉及奧沙米特的血漿水平、生物轉(zhuǎn)化和分泌的代謝研究。
T.Lwamoto等人在Jpn.J.Pharmacol.,1988,48(2),241-7中以“Effects of KB-2796,A New Calcium Antagoni st,and OtherDiphenylpiperazines on[3H]nitrendipine”為題描述了作為鈣拮抗劑多芳基哌嗪的作用。
K.Natsuka等人在J.Med.Chem.,1987,30(10),1779-1787中以“Synthesis and Structure-Activity Relationships of1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine DerivativesHaving Narcotic Agonist and Antagonist Activity”為題公開了1-取代的4-[2-(3-羥基苯基)-1-苯乙基]哌嗪衍生物外消旋體和對(duì)映異構(gòu)體。
1991年11月27日公開的歐洲專利申請(qǐng)EP458,160涉及作為止痛和抗炎藥物的某些取代的二苯基甲烷衍生物，包括其中亞甲基橋(連接兩個(gè)苯基部分)在具有哌啶基或哌嗪基的亞甲基碳原子上被取代的化合物。
1986年12月12日公開的南非專利申請(qǐng)?zhí)?604522涉及某些N-取代的芳基烷基和芳基-亞烷基取代的氨基-雜環(huán)化合物，包括作為心血管、抗組胺和抗分泌藥物的哌啶衍生物。
1985年2月20日公開的歐洲專利申請(qǐng)EPl33,323涉及某些作為非-鎮(zhèn)靜抗組胺藥的二苯基甲基哌嗪化合物。
在本領(lǐng)域中還需要改進(jìn)的阿片樣物質(zhì)化合物，特別是沒有常規(guī)鎮(zhèn)靜劑如嗎啡和度冷丁的藥癮特征和其它副作用的化合物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新的4,4-二芳基哌啶衍生物，它們是有效及選擇性的δ阿片樣物質(zhì)配體并且用于治療器官移植和植皮排異，癲癇，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，非軀體疼痛，中風(fēng)，腦局部缺血，休克，腦外傷，脊髓損傷，腦水腫，何杰金氏病，干燥綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，非潰瘍遺傳性(nonulcerogenic)消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，非軀體疼痛，過敏，呼吸疾病如哮喘，咳嗽和窒息，炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和炎性腸疾病，生殖泌尿道疾病如尿失禁，低氧癥(例如產(chǎn)期低氧癥)，低血糖神經(jīng)原損傷，化學(xué)品依賴性和藥癮(例如對(duì)鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，可卡因，尼古丁或乙醇依賴性或藥癮)，毒品或乙醇戒斷綜合征，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷(deficits)。
本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用鹽 其中R1是氫，(C0-C8)烷氧基-(C0-C8)烷基-，其中碳原子總數(shù)為8或更少，芳基，芳基-(C1-C8)烷基-，雜芳基，雜芳基-(C1-C8)烷基-，雜環(huán)基，雜環(huán)基-(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基-，或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基，其中所述芳基和芳基-(C1-C8)烷基-中的芳基部分獨(dú)立地選自苯基和萘基，其中所述雜芳基和所述雜環(huán)基-(C1-C8)烷基中的雜芳基部分獨(dú)立地選自吡嗪基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，1,2,5-噻二唑基，喹唑啉基，噠嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹喔啉基，黃嘌呤基，次黃嘌呤基，喋啶基，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，和嘧啶基，其中所述雜環(huán)和所述雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-中的雜環(huán)部分選自飽和或不飽和非芳香單環(huán)或雙環(huán)系，其中所述單環(huán)系含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子任選被O、N或S替換，其中所述雙環(huán)含有7-12個(gè)碳原子的環(huán)，其中1-4個(gè)碳原子任選被O、N或S替換，其中R1中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選1-2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(即氯，氟，溴或碘)，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，芐基，羥基，乙?；?，氨基，氰基，硝基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基，其中R1中的任何烷基部分(例如烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分)可以任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代；R2是氫，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，SO2R4,COR4,CONR5R6,COOR4，或C(OH)R5R6，其中R4,R5和R6之一獨(dú)立地如上述R1定義，或R5和R6與連接它們的碳原子或氮原子一起形成3-7員含有0-3個(gè)雜原子獨(dú)立地O,N和S的飽和環(huán)，其中所述芳基，雜芳基和雜環(huán)基如上述在定義R1中對(duì)這些術(shù)語的定義，其中R2中的任何芳基，雜芳基和雜環(huán)基部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被1或2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如氯，氟，溴或碘)，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，芐基，羥基，乙?；被?，氰基，硝基，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；
R3是羥基，NHSO2R7,C(OH)R7R8，氟或CONHR7，其中R7和R8相同或不同并且選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和碳原子總數(shù)為4或者更少的(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中R7和R8中的任何烷基部分可以任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代；和Z1和Z2獨(dú)立地選自氫，鹵素和(C1-C5)烷基；條件是在式Ⅰ中的任何雜環(huán)基或雜芳基部分沒有兩個(gè)相鄰環(huán)氧原子及沒有環(huán)氧原子相鄰一個(gè)環(huán)氮原子或一個(gè)環(huán)硫原子。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R1是環(huán)丙基甲基，3-環(huán)己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，對(duì)-甲基芐基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基的那些化合物。
其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物的實(shí)例是其中R2是二乙基酰胺，甲基乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑或吡唑的那些化合物。
其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物的實(shí)例是其中R3是羥基，氟，CONH2,NHSO2CH3，或甲氧基的那些化合物。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽是阿片樣物質(zhì)受體配體并且用于治療各種神經(jīng)疾病和胃腸道疾病。可以用式Ⅰ化合物及其可藥用鹽治療的這類疾病的實(shí)例是器官移植和植皮排異，癲癇，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，非軀體疼痛，中風(fēng)，腦局部缺血，休克，腦外傷，脊髓損傷，腦水腫，何杰金氏病，干燥綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，非軀體疼痛，過敏，呼吸疾病如哮喘，咳嗽和窒息，炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和炎性腸疾病，生殖泌尿道疾病如尿失禁，低氧癥(例如產(chǎn)期低氧癥)，低血糖神經(jīng)原損傷，化學(xué)品依賴性和藥癮(例如對(duì)鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，可卡因，尼古丁或乙醇依賴性或藥癮)，毒品或乙醇戒斷綜合征，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽和堿加成鹽。用于制備所述本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，即含有可藥用陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽[即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽。用作制備本發(fā)明可藥用堿加成鹽的試劑的化學(xué)堿是與酸性式Ⅰ化合物形成無毒堿鹽的那些堿。這種無毒堿鹽包括從可藥用陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂等衍生的那些鹽。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用堿加成鹽。這些鹽都是通過常規(guī)技術(shù)制備的。用作制備本發(fā)明可藥用堿加成鹽的試劑的化學(xué)堿是與酸性式Ⅰ化合物形成無毒堿鹽的那些堿。這種無毒堿鹽包括從可藥用陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂等衍生的那些鹽。
有關(guān)可藥用鹽的綜述，參見Berge等人，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。
本發(fā)明還涉及用于治療疾病或者癥狀的藥物組合物，通過調(diào)節(jié)(即增加或降低)哺乳動(dòng)物包括人結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體可以進(jìn)行或者有利于這種治療或預(yù)防，其包括治療所述疾病或癥狀的有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用有效鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體可以進(jìn)行或者有利于治療疾病或癥狀的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療這種疾病或癥狀有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用有效鹽。
本發(fā)明還涉及治療包括人的哺乳動(dòng)物選自以下疾病或癥狀的藥物組合物炎癥如關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，牛皮癬，哮喘或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括谷氨酸鹽神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)有效量的式Ⅰ化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療包括人的哺乳動(dòng)物選自以下疾病的方法炎癥如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括給予這種哺乳動(dòng)物包括人阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的式Ⅰ化合物，或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療疾病或者癥狀的藥物組合物，通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物包括人結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體可以進(jìn)行或者有利于這種治療，其包括阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物包括人可以進(jìn)行或者有利于治療疾病或者癥狀的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物選自以下癥狀的方法炎癥如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物治療這種癥狀有效量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物選自以下癥狀的藥物組合物炎癥如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括治療這種癥狀有效量的式Ⅰ化合物和可藥用載體。
除非另有說明，這里涉及烷基以及基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的、也可以是環(huán)狀(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基)或直鏈或支鏈并且含有環(huán)狀部分。
這里所用術(shù)語“烷氧基”指“-O-烷基”，其中烷基如上定義。
這里所用術(shù)語“亞烷基”指具有兩個(gè)可以結(jié)合部位的烷基(例如-烷基-，其中烷基如上定義)。
這里所用術(shù)語“治療(treating)”涉及逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制所述疾病或癥狀、或一種或多種這種疾病或癥狀的征兆的進(jìn)展，或預(yù)防所述疾病或癥狀。這里術(shù)語“治療(treatment)”涉及上述定義的治療作用。
除非另有說明，這里所用“鹵”和“鹵素”指氟，氯，溴或碘。
式Ⅰ化合物可以具有手性中心，因此可以存在不同的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。本發(fā)明涉及式Ⅰ的所有旋光異構(gòu)體和所有其它式Ⅰ的立體異構(gòu)體，和所有外消旋及其它混合物，含有或者利用這種異構(gòu)體或混合物的所有如上定義的藥物組合物和治療方法。
上述式Ⅰ包括與所示那些相同的但是其中一個(gè)或多個(gè)氫原子或碳原子被其同位素取代的化合物。在代謝藥動(dòng)學(xué)研究和結(jié)合測(cè)定中這種化合物被用作研究和診斷工具。這種研究中特定的應(yīng)用包括放射性配體結(jié)合測(cè)定，放射自顯影研究和體內(nèi)結(jié)合研究。
根據(jù)路線1-9所示方法可以制備式Ⅰ化合物并且在下面討論。在反應(yīng)路線和下面討論中，除非另有說明，Z1,Z2,R1,R2和R3和結(jié)構(gòu)式Ⅰ如上定義。
路線1說明制備其中R3是(C1-C6)烷氧基或氟，R2是CONR5R6及R1如上定義(條件是其不與仲烷基碳或芳基上的哌啶氮連接)的通式Ⅰ化合物的方法。對(duì)照路線1，將其中R3是甲氧基或氟的式0的溴苯衍生物在無水四氫呋喃冷卻至-70℃，然后向其中加入正丁基鋰。然后用N-芐基哌啶處理所得溶液并使溶液溫?zé)嶂潦覝匾灾苽湎鄳?yīng)的式1化合物。
或式0苯衍生物在四氫呋喃中于約0℃至回流溫度用鎂處理，優(yōu)選于室溫起始進(jìn)行約3小時(shí)，然后在加N-芐基哌啶酮到混合物后加熱回流并再反應(yīng)1小時(shí)。所得溶液后在約0℃至回流溫度，優(yōu)選約室溫?cái)嚢?，生成相?yīng)式Ⅰ化合物。
然后用苯酚和氯化鋁或其它Lewis酸(例如三氟化硼醚合物)在二氯甲烷中處理由上述方法制備的式1化合物，在約0℃至回流溫度優(yōu)選回流溫度攪拌所得溶液，以制備相應(yīng)的式2的苯酚衍生物。然后用三氟甲烷磺酸酐或其它適當(dāng)?shù)脑噭┤鏝-苯基三氟甲磺酰胺在堿如吡啶，三乙胺，其它三烷基胺，堿金屬氫化物或堿金屬碳酸鹽存在下處理式2化合物，以形成式3的三氟甲烷磺酸鹽酯。該反應(yīng)一般在二氯甲烷中在0℃至回流溫度，優(yōu)選約室溫下進(jìn)行。
將式3化合物與適當(dāng)?shù)娜榛穳A(例如三乙胺)和帶有1,3-雙(二苯膦)丙烷(DPPP)的乙酸鈀或其它適當(dāng)鈀配體放在一氧化碳?xì)夥?、壓力范圍約14至100psi、二甲亞砜和低級(jí)烷醇如甲醇或乙醇溶液中。也可以使用其它適當(dāng)?shù)拟Z催化劑如雙(三苯膦)二氯化鈀。該反應(yīng)可以在溫度約20℃至100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
用伯胺或仲胺如二乙胺的鋁酰胺在溶劑如二氯乙烷或甲苯中在溫度范圍約20℃至回流溫度，優(yōu)選約回流溫度下處理式4的酯，產(chǎn)生相應(yīng)的式5的酰胺。在哌啶氮上具有R1基團(tuán)性質(zhì)的變化可以下列方法進(jìn)行，如路線1中的方法步驟(5→6→7)。將式5化合物放在壓力范圍約為14-100psi的氫氣氛的乙醇或其它溶劑如乙酸或甲醇中，以制備相應(yīng)的式6化合物。該反應(yīng)一般在溫度約0℃至約回流溫度，優(yōu)選約室溫下進(jìn)行。
用醛和三乙酰氧基硼氫化鈉或其它還原劑(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)在二氯甲烷，1,2-二氯乙烷或其它適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?，乙醇或甲苯，在溫度約0℃至100℃，優(yōu)選約室溫下處理式6化合物，產(chǎn)生所要式7化合物。
路線1
路線1續(xù)
如以下路線2所示，其中R1是經(jīng)過芳基部分或伯或仲烷基部分連接在哌啶氮上的基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以通過用式R1X的烷基化或芳基化試劑，其中X是離去基團(tuán)如氯，溴，碘，三氟乙酸鹽(OTf)，甲磺酸鹽(OMs)或甲苯磺酸鹽(Ots)，和碳酸鈉或碳酸鉀或其它堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，在溶劑如二甲基甲酰胺，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，在溫度約20℃-100℃下處理相應(yīng)的式6化合物來制備。
有關(guān)其中X是醛部分(CHO)的式R1X的定義，注意醛碳連接在哌啶氮上，因此R1應(yīng)當(dāng)包括另外的碳原子，這反映在實(shí)施例16中(反應(yīng)物F→反應(yīng)物G)，其中使用RxCHO定義。
路線2 如路線3所示，其中R3是羥基的通式Ⅰ化合物可以通過用三溴化硼在二氯甲烷中，或用氫溴酸和乙酸水溶液，或用乙硫醇鈉的二甲基甲酰胺，在溫度0℃至回流溫度脫保護(hù)式7的相應(yīng)烷基酯(其中R10是(C1-C6)烷基)來制備。當(dāng)使用三溴化硼時(shí)優(yōu)選室溫，當(dāng)使用氫溴酸/乙酸時(shí)，優(yōu)選回流溫度，當(dāng)使用乙硫醇鈉時(shí)，優(yōu)選約100℃至120℃。
路線3
如以下路線4所示，其中R3=CONHR的通式Ⅰ化合物可以從相應(yīng)的式9的酚制備。該反應(yīng)通過用與制備式3的化合物相同的條件(路線1)通過形成式10的三氟甲磺酸酯來完成。然后將式10化合物用與制備式4的酯的相同條件(路線1)轉(zhuǎn)化為式11的相應(yīng)酯。用胺的氨化鋁在溶劑如甲苯或1,2-二氯乙烷中，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選約回流溫度下處理式11化合物，或者用氨化鋰在乙醚或四氫呋喃中在溫度約-78℃至回流溫度，優(yōu)選約-78℃下處理式11化合物，產(chǎn)生其中R3=CONHR4和R4是下面式12的式Ⅰ化合物。
路線4
或者，通過用氰化鋅和鈀催化劑如四三苯膦鈀，在溶劑如二甲基甲酰胺或甲苯中，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選約回流溫度處理將式10的三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為式13的腈來獲得式12的甲酰胺。通過用過氧化氫和碳酸鈉在乙醇中，在溫度約0℃至約回流溫度，優(yōu)選約室溫處理可以將式13的腈轉(zhuǎn)化為式12的甲酰胺。
路線4A 如路線5所示，可以制備其中R3是NHSO2R5的通式Ⅰ化合物，即通過用氫氧化鋰或其它堿金屬氫氧化物在四氫呋喃(THF)和水的混合物中，在溫度約室溫至約回流溫度下與式11反應(yīng)從而將式11的酯水解為式14的羧酸。通過與二苯基膦酰胺在三乙胺或其它三烷基胺堿的存在下，在叔丁醇中，在回流溫度下，接著用鹽酸的乙酸乙酯水溶液或者三氟乙酸的二氯甲烷反應(yīng)將式14化合物轉(zhuǎn)化為式15的苯胺。用芳基-或烷基磺酰氯和吡啶三乙胺或其它三烷基胺堿的二氯甲烷，二氯乙烷或甲苯，在約0℃至回流溫度，優(yōu)選約室溫下磺酰化式15化合物制備所要式16化合物。
路線5 如路線6所示，其中R3是甲氧基，羥基或氟，R2是芳香部分或雜芳基部分(指路線6中的式17化合物)的式Ⅰ化合物可以通過式3化合物與芳基和雜芳基硼酸(其中芳基和雜芳基如R1和R2中的定義)在溶劑如乙醇或甲苯中，在鈀催化劑如三苯膦鈀和三烷基胺堿(例如三乙胺)或堿金屬碳酸鹽堿的存在下進(jìn)行有機(jī)金屬偶合來制備。該反應(yīng)通常在溫度約室溫至回流溫度，優(yōu)選約回流室溫下進(jìn)行。
路線6 如路線7所示，可以制備其中R2是四唑基的式1化合物，即通過將式3適當(dāng)?shù)娜谆撬狨マD(zhuǎn)化為相應(yīng)的式18的腈。這可以通過三氟甲磺酸酯化合物與氰化鋅和鈀催化劑如四三苯膦鈀在溶劑如二甲基甲酰胺，在溫度約0℃至約100℃，優(yōu)選約回流溫度下反應(yīng)來完成。四唑的形成通過用鈉或三甲基甲硅烷基疊氮化物和催化量的氧化錫在溶劑如二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在約回流溫度或甲苯，在溫度約20℃至回流溫度處理所得腈進(jìn)行。四唑的烷基化通過與三乙胺或其它三烷基胺堿或堿金屬氫化物，醇鹽或碳酸鹽反應(yīng)，或者與其中X是離去基團(tuán)如氯，溴，碘，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽的式R6X化合物，在溶劑如甲醇，乙醇，或四氫呋喃中，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選在約室溫下反應(yīng)進(jìn)行。
路線7 如路線8所示，從適當(dāng)式20的羧酸(其可以用與用于形成式12的羧酸的相同條件(路線5)被制備)可以制備其中R3是氟或甲氧基，R2是雜環(huán)如噁唑啉或噻唑啉的通式Ⅰ化合物。首先，將式20的羧酸通過與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯然后用式NH2C(R5)(R6)CH2OH的適當(dāng)?shù)陌被蓟蚴絅H2C(R5)(R6)CH2S的適當(dāng)氨基硫醇處理。酰氯的轉(zhuǎn)化通常在沒有溶劑或溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選約回流溫度下進(jìn)行。用適當(dāng)?shù)陌被蓟虬被虼嫉奶幚硗ǔＴ陬愃茰囟燃叭軇┤缍燃淄榛蚨纫彝橹羞M(jìn)行。脫水環(huán)化用亞硫酰氯，在沒有溶劑或在二氯甲烷中約回流溫度，或用三氟甲磺酸酐和吡啶或三烷基胺如三乙胺，在二氯甲烷，二氯乙烷或四氫呋喃中，在溫度約-78℃至約回流溫度，優(yōu)選在約-78℃開始并逐漸溫?zé)嶂潦覝剡M(jìn)行，產(chǎn)生所要的式Ⅰ化合物。所述一系列反應(yīng)如路線8中制備其中R3是氟或甲氧基，R2是4,4-二甲基噁唑基的式Ⅰ化合物所示(路線8中的式23)。
或者，如路線8A所示可以制備式23化合物，即通過用三氟甲磺酸酐或吡啶或三烷基胺堿如三乙胺，和適當(dāng)?shù)陌被蓟虬被虼?如前面段落所述)，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在溫度約-78℃至約室溫，優(yōu)選在-78℃開始并慢慢使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝叵绿幚硎?(路線1)適當(dāng)?shù)陌被铩?br> 路線8
路線8A 如路線9所示，可以制備其中R3是氟或甲氧基，R2是甲醇如二乙基甲醇(指路線9中式24化合物)的通式Ⅰ化合物，即用烷基格式試劑或烷基鋰試劑，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在溫度約-78℃至約回流溫度，優(yōu)選在室溫開始并加熱至約回流溫度處理式4的酯。
路線9 如路線10所示，可以制備其中R2是二氮雜噁唑環(huán)(例如在路線10中的式27化合物)的通式Ⅰ化合物，即通過用甲醇中肼水合物，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選約回流溫度下處理式4的甲基酯，形成式25的酰肼。然后用酰氯和吡啶，三乙胺或其它三烷基胺在溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷或甲苯中，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行?；玫较鄳?yīng)的式26化合物。用混合試劑如三苯膦/碘和三乙胺或其它三烷基胺在溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在溫度約0℃至回流溫度，優(yōu)選約室溫或用三氟甲磺酸酐和吡啶或三烷基胺的二氯甲烷或四氫呋喃，在溫度約-78℃至室溫，優(yōu)選在-78℃開始并逐漸溫?zé)嶂潦覝?，或用亞硫酰氯在二氯甲烷中或沒有溶劑，在溫度約室溫至回流溫度，優(yōu)選在約回流溫度下可以完成環(huán)化，以產(chǎn)生所要式27化合物。
線路10
優(yōu)選制備其中R3是OH,NHSO2R7,C(OH)R7R8或C(=O)NHR7的式Ⅰ化合物的方法是制備其中R3是O-(C1-C6)烷基的類似化合物然后用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和前面路線中所示方法衍生。
在路線1-10的方法中所用起始原料為文獻(xiàn)中已知的可購商品、或者容易從商品或者已知化合物用本領(lǐng)域已知的或者上述公開的方法制備。
除非另有說明，上述每個(gè)反應(yīng)的壓力沒有限制。這些反應(yīng)一般在壓力約1-3個(gè)大氣壓，優(yōu)選常壓(約1大氣壓)下進(jìn)行。
沒有具體描述在前述實(shí)驗(yàn)部分的式Ⅰ的其它化合物的制備可以用上述反應(yīng)(對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的)的組合來完成。
式Ⅰ的堿性化合物能夠與許多無機(jī)酸和有機(jī)酸形成許多不同的鹽。可以用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可以形成無毒酸加成鹽的酸，即含有可藥用陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，和撲酸[即1,1-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽。盡管這些鹽對(duì)于動(dòng)物給藥必須是可藥用的，但是在實(shí)際中經(jīng)常需要從反應(yīng)混合物中以藥學(xué)上不可接受的鹽開始分離式Ⅰ化合物然后將其通過用堿試劑處理再轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，然后再將這種游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽通過用基本上等量的、選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸在水性溶劑介質(zhì)中或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇或乙醇處理堿性化合物容易被制備。小心蒸發(fā)溶劑后，獲得所需固體鹽。
式Ⅰ的酸性化合物能夠與許多可藥用陽離子形成堿鹽。所有這些鹽都可以通過常規(guī)技術(shù)制備。用于制備本發(fā)明可藥用堿鹽的試劑的化學(xué)堿是與式Ⅰ的酸性化合物形成無毒堿鹽的那些堿。這種無毒堿鹽包括從這種可藥用陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂等衍生的鹽。這些鹽可以通過用含有所需可藥用陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發(fā)(優(yōu)選減壓蒸發(fā))至干容易被制備?；蛘咭部梢酝ㄟ^將酸性化合物的烷醇溶液與酸性堿金屬醇鹽混合，然后將所得溶液以前述相同方式蒸發(fā)至干來制備它們。在上述兩種情況中，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量的試劑以便保證反應(yīng)的完成及所需終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽(此后統(tǒng)稱為“本發(fā)明活性化合物”)被用于治療神經(jīng)變性、治療精神病和毒品或乙醇誘發(fā)的缺陷并且是有效的阿片樣物質(zhì)受體配體。因此，本發(fā)明活性化合物可用于治療通過調(diào)節(jié)結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體治療的如上所述疾病和癥狀。
式Ⅰ化合物結(jié)合各種阿片樣物質(zhì)受體的能力和對(duì)這種受體的功能活性可以如下所述測(cè)定?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，如Lei Fang等人J.Pharm.Exp.Ther.,268,1994,836-846和Contreras等人,Brain Research,604,1993,160-164中涉及的方法結(jié)合測(cè)定δ阿片樣物質(zhì)受體。
在下面結(jié)合和功能測(cè)定描述中，使用下列縮寫和術(shù)語。
DAMGO是[D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-o]腦啡肽。
U69593是((5a,7a,8b)-(+)-N-甲基-N-(7-[1-吡咯烷基]-1-氧雜螺[4,5]壬-8-基)-苯乙酰胺)。
SNC-80是(+)-4-[(aR)-α((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二-甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基芐基]-N,N-二乙基苯甲酰胺。
nor BNI是降-吡那頭非胺(binaltorphimine)。
CTOP是1,2-二硫代-5,8,11,14,17-五氮雜環(huán)二十碳烷，環(huán)肽衍生物DPDPE是[D-en2,D-Pen5]腦啡肽。-DAMGO,[3H]-U69593,norBNI，和CTOP分別是從Dupont,Amersham International,RBI and DuPont,AmershamInternational,RBI and DuPont購得的商品。-SNC80由Amersham International制備。
阿片樣物質(zhì)(μ和κ)受體結(jié)合測(cè)定可以用天竺鼠腦膜制劑進(jìn)行。結(jié)合測(cè)定在25℃及50mM Tris(pH7.4)緩沖液中進(jìn)行60分鐘。分別用[3H]-DAMGO(2nM)和[3H]-U-69,593(2nM)標(biāo)記μ和κ受體結(jié)合部位。蛋白濃度約為200μg/孔。用10μM納洛酮可以定義非-特定結(jié)合。
δ受體結(jié)合測(cè)定可以在CHO細(xì)胞表達(dá)人δ受體的穩(wěn)定細(xì)胞系進(jìn)行。結(jié)合測(cè)定在25℃及50mM Tris(pH7.4)緩沖液中進(jìn)行120分鐘?？梢杂肹3H]-SNC-80標(biāo)記δ受體結(jié)合部位。蛋白濃度約為12.5μg/孔。用10μM納洛酮可以定義非-特定結(jié)合。
用玻璃纖維過濾器通過快速過濾可以中止結(jié)合反應(yīng)并且用冰冷卻的50mM Tris(pH7.4)緩沖液洗滌樣品。
對(duì)δ、μ和κ阿片樣物質(zhì)受體拮抗活性可以如下測(cè)定用兩個(gè)分離的組織,即鼠輸精管(MVD)(δ)和連接縱向肌肉的天竺鼠腸肌叢(GPMP)(μ和κ)對(duì)阿片樣物質(zhì)(δ、μ和κ)活性如下述進(jìn)行研究。
將MVD(DC1菌株，Charles River,25-35g)懸浮在含有下列組合物的Mg++游離Krebs緩沖液的15ml器官浴中NaCl,119；KCl,4.7；NaHCO3,25；KH2PO4,1.2；CaCl2,2.5和葡萄糖，1.1。用95％氧氣和5％二氧化碳?xì)饣彌_液。將組織懸浮在鉑電極之間，連接在具有500mg張力的等長(zhǎng)傳感器上并在超大電壓時(shí)用1msec脈沖-寬度的0.03Hz脈沖刺激。在300nMμ-選擇性拮抗劑CTOP存在下通過對(duì)電-誘發(fā)收縮抑制的濃度響應(yīng)曲線進(jìn)行回歸分析測(cè)定IC50值。該試驗(yàn)是對(duì)δ-激動(dòng)作用的測(cè)定。
將具有連接縱向肌肉片段的天竺鼠(Porcellus菌株，雄性，450-500g,Dunkin Hartley)腸肌叢與1g張力的Krebs緩沖液一起懸浮并在超大電壓時(shí)用1msec脈沖-寬度的0.1Hz脈沖刺激。在10nM nor-BNI存在下用1μM μ選擇性激動(dòng)劑測(cè)定μ功能活性，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)將DAMGO加到浴中以定義最大響應(yīng)。該試驗(yàn)是對(duì)μ-激動(dòng)劑的測(cè)定。
在1μM CTOP存在下用1μM κ選擇性激動(dòng)劑U-69,593測(cè)定κ功能活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)加入以定義最大響應(yīng)。試驗(yàn)化合物對(duì)抽搐高度的所有抑制被表達(dá)為用標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑獲得的抑制的百分比和測(cè)定的相應(yīng)的IC50值。
下列方法可以被用于測(cè)定本發(fā)明治療劑作為δ阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑和拮抗劑的活性。
細(xì)胞培養(yǎng)將中國倉鼠卵細(xì)胞表達(dá)人δ阿片樣物質(zhì)受體在Hamis F-12培養(yǎng)基中與含有10％胎牛血清和450μg/mL的L-谷酰胺繼代移植，每周兩次。在試驗(yàn)前3天制備用于測(cè)定的細(xì)胞。將15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA加到融合三頸燒瓶中，渦旋并潷析清洗。再加15mL0.05％胰蛋白酶，并將燒瓶放在37℃培養(yǎng)皿中2分鐘。通過離心(banking)從燒瓶中除去細(xì)胞，并將上清液倒入50mL試管中。然后將30mL培養(yǎng)基加到燒瓶中以中止胰蛋白酶的作用，潷析至50mL試管中。將試管在1000rpm離心5分鐘，潷析培養(yǎng)基，并將顆粒再懸浮在10mL培養(yǎng)基中。用臺(tái)盼藍(lán)評(píng)價(jià)細(xì)胞的生存能力，計(jì)數(shù)細(xì)胞并以7,500細(xì)胞/孔涂在96孔多-D-賴氨酸涂層板上。
拮抗劑試驗(yàn)板測(cè)定前3天將涂層的細(xì)胞用PBS清洗兩次。將該板放在37℃水浴中。然后將50μL測(cè)定緩沖液(PBS，葡萄糖1mg/mL,5mM MgCl2,30mM HEPES,66.7μg/mL IBMX)加到指定孔中。然后將50毫升適當(dāng)藥物加到指定孔中，定時(shí)1分鐘。將50毫升10μM弗司扣林+0.4nM DPDPE(最終測(cè)定濃度5μM弗司扣林，0.02nM DPDPE)加到指定孔中，定時(shí)15分鐘。通過加入10μL 6N過氯酸至所有孔中來中止反應(yīng)。為了中和，將13μL 5N KOH加到所有孔中，為了穩(wěn)定，將12μL 2M Tris,pH7.4加到所有孔中。在旋轉(zhuǎn)振蕩器中通過振蕩10分鐘混合，在設(shè)置7離心10分鐘。等分至3H板。
激動(dòng)劑試驗(yàn)板測(cè)定前3天將涂層的細(xì)胞用PBS清洗兩次。將該板放在37℃水浴中。然后將50毫升測(cè)定緩沖液(PBS，葡萄糖1mg/mL,5mM MgCl2,30mM HEPES,66.7μg/mL IBMX)加到指定孔中。將50毫升適當(dāng)藥物+10μM弗司扣林(最終測(cè)定濃度5μM弗司扣林)加到所有孔中，定時(shí)15分鐘。通過加入10μL 6N過氯酸至所有孔中來中止反應(yīng)。為了中和，將13μL 5N KOH加到所有孔中，為了穩(wěn)定，將12μL2M Tris,pH7.4加到所有孔中。在旋轉(zhuǎn)振蕩器中通過振蕩10分鐘混合，在設(shè)置7離心10分鐘。等分至3H板。
將兩個(gè)試驗(yàn)板放在Amersham 3H cAMP結(jié)合試劑盒中過夜，并收集在GF/B過濾器上，然后在4℃浸泡在用50mM Tris HCl pH7.4Skatron的0.5％PEI中。將過濾墊空氣干燥過夜然后放在具有20mlBetaplate閃爍雞尾酒的袋子中并對(duì)每種樣品在Betaplate計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)60秒。用Excel分析數(shù)據(jù)。
以常規(guī)方法用一種或多種可藥用載體可以將本發(fā)明組合物制成制劑。因此，本發(fā)明活性化合物可以被制成口服、頰、透皮(例如貼劑)、鼻內(nèi)、非腸道(例如靜脈，肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥形式或者通過吸入或吹入制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑或膠囊形式，其通過常規(guī)方法與可藥用載體如粘合劑(例如預(yù)凝膠玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)制備的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知方法包衣片劑。用于口服的液體制劑可以是例如溶液，糖漿或懸浮液，它們也可以是干燥產(chǎn)品且在使用前與水或其它適當(dāng)載體配制。這種液體制劑可以通過常規(guī)方法與可藥用添加劑如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油，油性酯類或乙醇)；和防腐劑(對(duì)-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)。
對(duì)于頰內(nèi)給藥，組合物可以是用常規(guī)方法配制的片劑或糖錠。
可以將本發(fā)明活性化合物制成用于非腸道注射包括用常規(guī)導(dǎo)管插入或輸入給藥的制劑。注射制劑可以單位劑量形式存在，如在安瓿中或在多劑量容器中，并加入防腐劑。這種組合物可以是油性或水性載體懸浮液，溶液或乳液，并且可以含有輔劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是在使用前與適當(dāng)載體例如滅菌無熱源水重組的粉劑形式。
本發(fā)明活性化合物也可以制成直腸組合物形式制劑如栓劑或滯留灌腸制劑，例如含有常規(guī)栓劑載體如可可油或其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明活性化合物可以方便地從泵噴霧器中以溶液或懸浮液形式釋放，這種噴霧器通過擠壓或泵給患者，或者用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑例如二氯二氟甲烷，三氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w從壓力容器或噴霧器中噴出的氣霧劑形式。對(duì)于壓力氣霧劑，劑量單位可以通過提供釋放計(jì)量的閥來確定。壓力容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液?？梢詫⒂米魑肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(例如由明膠制備)制成含有活性化合物粉末和適當(dāng)粉末基如乳糖或淀粉的制劑。
一般地，對(duì)于要治療的患者，式(Ⅰ)化合物及其鹽的治療有效日口服或靜脈劑量范圍約為0.001-50mg/kg體重，優(yōu)選0.1-20mg/kg。式(Ⅰ)化合物及其鹽也可以通過靜脈輸入給藥，劑量范圍約為0.001-10mg/kg/hr。
如果需要，本發(fā)明化合物的片劑或膠囊可以適宜時(shí)間一次、二次或多次給藥。也可以緩釋制劑形式給予化合物。
醫(yī)生將確定最適合每個(gè)患者的實(shí)際劑量，并且其將取決于具體患者的年齡、體重和響應(yīng)。上述劑量只是對(duì)一般情況的例舉。當(dāng)然，可以有個(gè)別更高或更低劑量范圍的情況，并且這些均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
另外，式(Ⅰ)化合物可以通過吸入給藥或者為栓劑或陰道栓形式，或可以洗液、溶液、乳膏，油膏或撒粉形式局部使用。例如，它們可以被加到由聚乙二醇或液體石蠟的水性乳液組成的乳膏中。如果需要，它們也可以濃度1至10％重量加到由白蠟或白色軟石蠟基質(zhì)及穩(wěn)定劑或防腐劑組成的油膏中。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備。使用的商品試劑沒有進(jìn)一步純化。除非另有說明，所有NMR數(shù)據(jù)在250、300或400MHz時(shí)在氘代氯仿中測(cè)定并且以百萬分之一(δ)報(bào)告，以樣品溶劑的氘鎖定信號(hào)為參考。所有非水反應(yīng)在具有無水溶劑的無水玻璃容器中及方便的惰性氣氛下進(jìn)行以取得最大產(chǎn)率。除非另有說明，所有反應(yīng)用磁攪拌棒攪拌。除非另有說明，用化學(xué)沖擊條件獲得所有質(zhì)譜。室溫指20-25℃。
實(shí)施例1N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯-哌啶-4-基]-苯甲酰胺A．1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-醇在-78℃氮?dú)夥障录?0分鐘內(nèi)向3-溴茴香醚(20.9mL,0.16mmol)的THF(150mL)溶液中加入正-BuLi(66mL,0.16mmol,2.5M的己烷)。在-78℃攪拌所得漿液1小時(shí)。向混合物中加入N-芐基-4-哌啶酮(27.8mL,0.15mmol)的THF(30mL)。將反應(yīng)在-78℃攪拌2小時(shí)及在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將混合物慢慢倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)萃取液并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到42.2g醇(產(chǎn)率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-732(comp,6H),7.07-7.04(comp,2H),6.80-6.77(m,1H),3.80(s,1H),3.58(s,1H),2.79(d,2H),2.48(t,2H),2.19-2.13(comp,2H),1.72(dd,2H),1.58(s,1H)；MS(M+1)298.3。
B．4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚向1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-醇(21.7g,73.1mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液加到苯酚(20.7g,220mmol)中，然后分批加入(大量放熱)AlCl3(29.3g,200mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)。冷卻混合物至室溫并慢慢倒入碎冰(50mL)和30％氫氧化銨水溶液(120mL)的混合物中。劇烈攪拌混合物20分鐘然后用硅藻土過濾。用二氯甲烷(200mL)洗滌硅藻土餅。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3×100mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到20.1g 4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚(產(chǎn)率73％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.20(comp,5H),7.14(t,1H),7.07(d,2H),6.83(d,2H),6.76(s,1H),6.70-6.60(comp,3H),3.69(s,3H),3.39(s,2H).2.50-2.40(comp,4H),2.39-2.29(comp,4H)；Ms(M+1)374.2。
C．4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯在0℃向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚(22.3g,59.8mmol)的二氯甲烷(200mL)漿液中加入吡啶(9.26mL,89.7mmol)，然后在10分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(15.1mL,89.7mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)及在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后冷卻溶液至0℃并加入40mL冷飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3×50mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到22.1g 4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(產(chǎn)率75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.20(comp,8H),7.14(d, 2H), 6.84(d,1H),6.81(s,1H),6.72(dd,1H),3.77(s,3H),3.41(s,2H),2.55-2.38(comp,8H)；MS(M+1)505.9。
D．4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯向在1Parr壓力瓶中的4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(10.0g,19.8mmol)的甲醇(69mL)溶液中加入DMSO(623mL)和三乙胺(21.8mL,157mmol)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈀(2.2g,9.1mmol)和1,3-二(二苯基膦)丙烷(3.75g,9.1mmol)。在40psi CO下及70℃振蕩混合物4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并用乙醚(600mL)稀釋。用水(5×60mL)洗滌乙醚相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到6.9g 4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.32(d,2H),7.28-7.16(comp,6H),),6.82(d,,1H),6.79(s,1H),6.68(dd,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.38(s,2H),2.47-2.44(comp,8H)；MS(M+1)416.2。
E．4-[1-芐基-4-(3-甲氧-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺在室溫向二乙胺(1.88mL,18.2mmol)的CH2ClCH2Cl(7mL)溶液中滴加三甲基鋁(9.1mL,18.2mmol,2M己烷溶液)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。加入4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(1.51g,3.64mmol)的二氯乙烷(6mL)溶液并加熱回流反應(yīng)混合物14小時(shí)。然后冷卻溶液至0℃并滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)。用硅藻土過濾混合物。用二氯甲烷(40mL)洗滌硅藻土餅。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3×30mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物,乙酸乙酯洗脫得到1.4g 4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(產(chǎn)率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.16(comp,10H),6.84-6.80(comp,2H),6.68(dd,1H),3.74(s,3H),3.52-3.48(comp,2H),3.39(s,2H),3.24-3.21(comp,2H),2.47-2.42(comp,8H),1.22-1.20(comp,3H),1.19-1.16(comp,3H)；MS(M+1)457.2。
F．N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺向在1Parr壓力瓶中的4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(1.11g,2.49mmol)的乙酸(8mL)溶液中加入Pd(OH)2(炭中含10％,0.4g)。在50psi氫氣壓力下振蕩反應(yīng)混合物20分鐘。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯(250mL)洗滌硅藻土餅并濃縮有機(jī)相以除去乙酸。將剩余物分配在二氯甲烷(10mL)和30％氫氧化銨水溶液(10mL)中。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3×20mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮得到0.74gN,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(產(chǎn)率83％)。
1HNMR(400MHz.CD3CO2D)δ7.24-7.06(comp,5H)-6.75(s,1H),6.70(d,1H),6.58(d,1H),3.49-3.40(comp,2H),3.21-3.15(comp,2H),2.90-2.85(comp,4H),2.39-2.33(comp,4H),1.20-1.1 5(comp,3H),1.08-1.02(comp,3H)；MS(M+1)353.2。
用實(shí)施例1所述方法制備下列化合物，用類似實(shí)施例1A標(biāo)題化合物為起始原料，其中R3是氟或甲氧基，并用實(shí)施例1E的方法加入適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物。
4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,1H),6.68(d,1H),6.61(s,1H),3.70(s,3H),3.41(s,2H),2.18(s,3H)；MS(M+1)471.2。
4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d(400MHz,CDCl3δ7.62(d,2H),6.79(d,1H),6.66(d,1 H),6.04(br,1H),3.77(s,3H),2.99(d,3H)；MS(M+1)415.2。
4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氟-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.71(d,1H),3.79(s,3H),3.09(s,3H),2.89(s,3H)；MS(M+1)447.2。
4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.85-6.79(comp,2H),6.68(d,1H),3.79(s,3H),3.4(s,2H),3.1-2.82(comp,3H)；MS(M+1)443.3。
4-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.88(d,1H),6.81(t,1H),2.62-2.22(comp,8H)；MS(M+1)445.2。
實(shí)施例2N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基、氟或甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺的還原烷基化的一般方法向N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(1當(dāng)量)的二氯甲烷(0.4M)溶液中加入醛(1.2當(dāng)量)，然后加入乙酸(1.2當(dāng)量)和NaBH(OAc)3(1.5當(dāng)量)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。然后將混合物分配在等體積二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3x)洗滌水相。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相并濃縮。快速色譜純化得到所需叔胺，產(chǎn)率范圍60-95％。
用上述實(shí)施例2的方法制備下列化合物，用二芳基取代的吡啶為起始原料，其中R3是氟或甲氧基，R2是適當(dāng)?shù)孽０坊?br> {4-[1-(3-環(huán)己基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(d,1H),6.79(s,1H),6.71(d,1H),3.75(s,3H),1.79-1.61(comp,8H)；MS(M+1)505.3。
{4-[1-己基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,1H),6.79(d,1H),6.68(d,1H),3.75(s,3H),1.46-1.41(comp,2H),0.84(t,3H)；MS(M+1)465.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz.CDCl3)δ6.82-6.79(comp,2H),6.66(d,1H),3.77(s,3H),2.85(m,1H),1.22(d,3H)；MS(M+1)485.3。
N,N-二乙基-4-[1-己基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,1H),6.82-6.80(comp,2H),6.67(d,1H),3.74(s,3H),3.57-3.42(comp,2H),2.26-2.2.0(comp,2H),0.84(t,3H)；Ms(M+1)451.3。
4-[1-(3-環(huán)己基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,1H),6.76(s,1H),6.68(d,1H),3.73(s,3H),3.23-3.19(comp,2H),2.47-2.39(comp,2H)；MS(M+1)491.3。
4-[1-(3-環(huán)己基-丙基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,1H),6.86(d,1H),6.82(t,1H),3.59-3.4(comp,2H),2.26-2.20(comp.2H)；MS(M+1)479.3
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.69(d,1H),6.81(t,1H),3.33-3.19(comp,2H),2.50(t,2H),1.83-1.71(comp,2H)；Ms(M+1)473.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.85(d,1H),2.61-2.41(comp,8H),2.26(s,3H)；MS(M+1)369.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-己基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.92-6.80(comp,2H),2.52-2.40(comp,2H),1.63-1.45(comp,2H),0.79(t,3H)；MS(M+1)439.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,2H),7.02(d,1H),6.91(d,1H),3.36(s,2H),2.59-2.38(comp,8H),2.31(s,3H)；MS(M+1)459.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-甲基-戊基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,1H),6.92(d,1H),6.85(t,1H),3.59-3.41(comp,2H),1.75-1.59(comp,2H)；MS(M+1)439.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.93(d,1H),6.83(t,1H),3.31-3.19(comp,2H),1.58-1.43-(m,1H),1.39-1.29(comp,2H),0.86(d,6H)；Ms(M+1)425.3。
實(shí)施例3N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺的烷基化向N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(1當(dāng)量)的DMF(0.5M)溶液中加入碳酸鉀(3-10當(dāng)量)和烷基或雜芳基鹵化物(1-5當(dāng)量)。在60-120℃攪拌反應(yīng)混合物3-16小時(shí)。然后冷卻混合物至室溫并過濾。用乙醚稀釋濾液并用鹽水洗滌乙醚相。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并濃縮?？焖偕V純化得到所需胺類，產(chǎn)率范圍30-85％。
用類似實(shí)施例3的方法以適當(dāng)?shù)孽０坊鶠槠鹗荚现苽湎铝谢衔铩?br> 4-[1-烯丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.19(t,1H),6.84-6.80(comp,2H),6.69(d,1H),5.88-5.79(m,1H-),5.15-5.10(comp,2H),3.75(s,3H),2.95-2.87(comp,2H)；MS(M+1)407.2。
4-[1-環(huán)丙基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d 7.18(t,1H),6.85-6.79(comp,2H),6.68(d,1H),3.74(s,3H),2.21-2.10(comp,2H),1.88-1.78(comp,1H),1.51-1.39(comp,2H)；MS(M+1)421.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯(lián)吡啶基-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d 8.15(d,1H),7.44(t,1H),6.88-6.84(comp,2H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),6.57(t,1H),3.75(s,3H),3.71-3.56(comp,4H),2.58-2.40(comp,4H)；MS(M+1)444.4。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d8.27(d,2H),6.88-6.80(comp,2H),6.68(d,1H),6.44(t,1H),3.95-3.75(comp,4H),3.74(s,3H),3.30-3.19(comp,2H)；MS(M+1)445.4。
實(shí)施例4甲基芳基醚類的脫保護(hù)在-78℃向甲基醚(1當(dāng)量)的二氯甲烷(0.4M)溶液中滴加三溴化硼(1-5當(dāng)量)的二氯甲烷(1.0M)溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?-6小時(shí)。慢慢加入水來淬滅反應(yīng)并用飽和水/氫氧化銨溶液調(diào)節(jié)pH為8。用二氯甲烷洗滌水相。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并濃縮?？焖偕V純化得到所需酚類，產(chǎn)率范圍60-95％。
或者，用氫化鈉和乙硫醇的DMF將甲基醚脫保護(hù)如下在室溫向氫化鈉(10當(dāng)量)的DMF(0.2M)懸浮液滴加乙硫醇(10當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入甲基醚(1當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液。在120℃加熱混合物10-16小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫并用水淬滅。用乙醚稀釋混合物并用鹽水洗滌有機(jī)相。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并濃縮?？焖偕V純化得到所需酚類，產(chǎn)率范圍60-95％。
用實(shí)施例4的方法制備下列化合物。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.67(comp,2H),6.61(d,1H),3.51-3.41(comp,2H),2.24-3.19(comp,2H),1.24(s,3H)；MS(M+1)367.1。
4-[1-烯丙基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74-6.65(comp,2H),6.64(d,1H),5.99-5.80(m,1H),5.22-5.15(comp,2H),3.35-3.19(comp,2H),3.05-2.95(comp,2H)；MS(M+1)393.2。
4-[1-芐基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,1H),6.63(d,1H),6.61(s,1H),3.50(comp,2H),3.42(s,2H),1.19-1.01(comp,3H)；MS(M+1)443.2。
4-[1-環(huán)丙基甲基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.78-6.61(comp,2H),3.30-3.19(comp,2H),0.69-0.64(comp,2H),0.33.-0.30(comp,2H)；MS(M+1)407.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基]苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,1H),6.69(s,1H),6.63(d,1H),2.81-2.68(comp,2H)；MS(M+1)457.2N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,1H),7.27(d,1H),7.09(t,1H),6.77(d,1H),6.68(s,1H),6.59(d,1H),3.75(s,2H)；MS(M+1)450.1。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.91(comp,2H),6.78(d,1H),6.64-6.60(comp,2H),3.62(s,2H),3.55-3.45(comp,2H)；MS(M+1)449.1。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,2H),6.79(d,1H),6.62(d,1H),6.46(s,1H),3.32(s,3H),2.29(s,3H)；MS(M+1)457.2。
4-[1-丁基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),1.48-1.39(comp,2H),0.85(t,3H)；MS(M+1)409.3。
4-[1-(3-環(huán)己基-丙基)-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.72-6.66(comp,2H),1.71-1.54(comp7H),0.83-0.72(comp,2H)；MS(M+1)477.3。
N,N-二乙基-4-[1-己基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,1H),6.70(s,1H),6.64(d,1H),1.59-1.41(comp,2H),0.84(t,3H)；MS(M+1)437.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H),6.71(d,1H),6.67(d,1H),0.87(d,3H)；MS(M+1)423.3N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-異丁基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.69(s,1H),6.60(d,1H),2.11-2.02(comp,2H),1.80-1.73(m,1H),0.86(d,6H)；MS(M+1)409.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(4-異丙基-芐基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(t,1H),7.01(d,1H),6.74(d,1H),6.62(d,1H),6.56(s,1H),3.40(s,2H),2.88-2.79(m,1H),1.20(d,6H)；MS(M+1)485.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯(lián)吡啶基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(m,1H),7.52-7.45(m,1H),6.81-6.72(comp,2H),6.66(d,1H),6.61-6.55(comp,2H),3.70-3.42(comp,6H)；MS(M+1)430.4。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羥基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(comp,2H),6.57(s,1H),6.44(d,1H),3.91-3.85(comp,2H),3.78-3.69(comp,2H),3.51-3.47(comp,2H)；MS(M+1)431.3。
4-[1-苯并噁唑-2-基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.02(t,1H),6.81-7.74(comp,2H),6.62(dd,1H),3.81-3.71(comp,2H),3.69-3.60(comp,2H)；MS(M+1)470.3。
4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,2H),6.75(d,1H),6.61(d,1H),6.45(s,1H),3.34(s,2H),3.05(s,3H),2.92(s,3H),2.27(s,3H)；MS(M+1)429.3。
4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(2-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(t,1H),6.76(d,1H),6.68(s,1H),3.07(s,3H),1.1-098(m,1H),0.88-0.82(comp,6)；MS(M+1)409.3。
4-[4-(3-羥基-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.2.0-7.05(comp,3H),6.77(s,1H),3.06(s,3H),2.94(s,3H),0.84(d,6H)；MS(M+1)395.3。
{4-[1-(4-氟-芐基)-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(1,2H),6.78(d,1H),6.61(dd,1H),6.51(s,1H),3.72-3.59(comp,2H),3.36(s,2H),3.35-3.31(comp,2H)；MS(M+1)473.2。
{4-[1-己基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(t,1H),6.75(d,1H),6.64(s,1H),6.60(d,1H),3.86-3.22(comp,8H)0.83(t,3H)；MS(M+1)451.3。
實(shí)施例53-[1-芐基-4-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯在0℃5分鐘內(nèi)將4-[1-芐基-4-(3-羥基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺的二氯甲烷(14mL)溶液中加入吡啶(0.43mL,5.33mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(0.9mL,5.33mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻溶液至0℃并加入15mL冷的飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(3×20mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮。通過快速色譜純化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到1.57g 3-[1-芐基-4-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(產(chǎn)率77％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.20(comp,11H),7.15-7.02(comp,2H),3.63-3.43(comp,2H),3.42(s,2H),3.35-3.29(comp,2H),2.8-2.39(comp,8H),1.31-1.21(comp,3H),1.21-1.08(comp,3H)；MS(M+1)575.2。
實(shí)施例64-[1-芐基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺向3-[1-芐基-4-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(1.82g,3.16mmol)的DMF(14mL)溶液中加入氰化鋅(0.26g,2.21mmol)和四三苯膦鈀(0.73g,0.63mmol)。在氮?dú)夥障潞?0℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。冷卻混合物至室溫并用乙醚(100mL)稀釋。用鹽水(5×10mL)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)純化得到1.3g 4-[1-芐基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(產(chǎn)率91％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.20(comp,13H),3.55-3.43(comp,2H),3.41(s,2H),3.31-3.19(comp,2H),2.6-2.25(comp,8H),1.28-1.19(comp,3H),1.17-1.08(comp,3H)；MS(M+1)452.2。
實(shí)施例7 4-[1-芐基-4-(3-甲酰氨基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺向4-[1-芐基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(0.11g,0.24mmol)的乙醇(0.3mL)溶液中加入3N碳酸鈉(0.6mL)水溶液和30％雙氧水(0.15mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物8小時(shí)。用水(2mL)稀釋混合物并用二氯甲烷(3×5mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過快速色譜純化剩余物，二氯甲烷/甲醇(10∶1)純化得到35mg 4-[1-芐基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(產(chǎn)率31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.55-7.20(comp,12H),6.13(br,1H),5.62(br,1H),3.48-3.40(comp,2H),3.38(s,2H),3,23-3.19(comp,2H),2.51-2.39(comp,8H)1.27-1.20(comp,3H),1.15-1.07(comp,3H)；MS(M+1)470.3。
實(shí)施例81-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(0.1g,0.2mmol)的乙醇(4.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入2-噻吩硼酸(0.052g,0.5mmol)和碳酸鈉(0.037g,0.29mmol)和四三苯膦鈀(0.02g,0.18mmol)。加熱回流反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后過濾混合物并真空濃縮濾液。通過快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到0.08g 1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶(產(chǎn)率92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.33-7.18(comp,10H),7.07-7.00(m,1H),6.89-6.63(comp,2H),6.69(d,1H),3.76(s,3H),3.42(s,2H),2.61-2.39(comp,8H)；MS(M+1)440.2。
用類似實(shí)施例8的方法制備下列化合物，以其中R3是甲氧基，羥基或氟的適當(dāng)?shù)孽槠鹗荚稀?br> 3-[1-芐基-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.16(d,2H),6.80(d,1H),6.59(dd,1H),6.54(s,1H),3.40(s,2H)；MS(M+1)426.0。
3-[1-芐基-4-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(comp,4H),7.44(d,2H),7.12(t,1H),6.80(d,1H),6.62-6.59(comp,2H)；MS(M+1)488.2。
3-[1-芐基-4-(4’-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(comp,4H),7.11(t,1H),6.77(d,1H),6.56(s,1H),3.44(s,2H)；MS(M+1)434.33-[1-芐基-4-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,1H),7.20-7.11(comp,2H),6.80(d,1H),6.65(s,1H),6.62(d,1H),3.44(s,2H)；MS(M+1)472.1。
實(shí)施例9
4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(2.2g,4.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入氰化鋅(0.61g,5.22mmol)和四三苯膦鈀(0.7g,0.63mmol)。在氮?dú)夥障?0℃攪拌反應(yīng)。冷卻混合物至室溫并用乙醚(100mL)稀釋。用鹽水(5×10mL)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)純化得到1.52g 4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈(產(chǎn)率92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H),7.34(d,2H),7.28-7.18(comp,6H),6.80(d,1H),6.77(s,1H),6.70(d,1H),3.75(s,3H),3.39(s,2H),2.63-2.39(comp,8H)；MS(M+1)383.2。
實(shí)施例101-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈(0.24g,0.63mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入二丁基氧化錫(0.025g,0.1mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.15g,1.26mmol)。加熱反應(yīng)混合物60小時(shí)。然后冷卻混合物至室溫并真空濃縮。將剩余物溶解在甲醇(5mL)中然后濃縮。將剩余物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌水相。干燥(MgSO4)合并的萃取液并濃縮?？焖偕V純化,用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫得到0.19g 1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶(產(chǎn)率71％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,2H),7.44-7.41(comp,7H),7.23-7.18(m,1H),6.90-6.77(comp,2H),6.76(d,1H),6.70(d,1H),4.21(s,2H),3.64(s,3H),3.30-2.41(comp,8H)；MS(M+1)426.2。
實(shí)施例111-芐基-4-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺(1.01g,2.44mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入吡啶(0.30mL,3.71mmol)。冷卻反應(yīng)至-50℃并在1分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(0.45g,2.67mmol)。在-50℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí),室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。冷卻混合物至-50℃并加入2-氨基-2-甲基丙醇(0.36mL,3.77mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)。向混合物中加入水(5mL)并用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的萃取液并濃縮。快速色譜純化,用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到0.75g 1-芐基-4-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶(產(chǎn)率68％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ；7.83(d,2H),7.38-7.21(comp,7H),7.18(t,1H),6.81-6.75(comp,2H),6.63(d,1H),4.08(s,2H),3.78(s,3H),3.41(s,2H),2.79-2.40(comp,8H),1.38(s,3H)；MS(M+1)454.2。
實(shí)施例122-{4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇在0℃向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(3.3g,7.95mmol)的THF(30mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3M乙醚溶液,10.6mL,31.8mmol)。除去冰浴并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí),然后在50℃攪拌5小時(shí)。冷卻混合物至室溫并通過慢慢加入水(15mL)淬滅。用乙醚(3×30mL)洗滌水相。干燥(硫酸鎂)合并的萃取液并濃縮?？焖偕V純化,用己烷/乙酸乙酯洗脫得到3.1g 2-{4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇(產(chǎn)率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7-08(comp,10H),6.81(d,1H),6.61-6.59(comp,2H),3.8(s,3H),3.6(s,2H),2.52-2.23(comp,8H),1.42(s,6H)；Ms(M+1)415.2。
用類似實(shí)施例12的方法制備下列化合物。
3-{4-[1-芐基-4-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯基}-戊-3-醇1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,2H),7.18(d,2H),6.61(s,1H),6.39(d,1H),3.73(s,3H),1.54(s.6H)；MS(M+1)434.0。
用類似實(shí)施例12的方法制備下列酚衍生物，然后用實(shí)施例4的方法脫保護(hù)。
3-{1-(3-環(huán)己基-丙基)-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.63(s,1H),6.58(d,1H),2.21-2.18(comp,2H),1.68-1.57(comp,4H),0.82-0.79(comp,2H)；MS(M+1)436.3。
3-{1-芐基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,1H),6.60-6.51(comp,2H),3.39(s,2H),2.55-2.18(comp,4H)；MS(M+1)402.2。
3-{1-芐基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-5-氟-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,2H),6.46(s,1H),6.42-6.30(comp,2H),3.55(s,2H),1.52(s,6H)；MS(M+1)420.1。
實(shí)施例134-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(9.5g,22.9mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入肼水合物(8mL)。冷卻混合物至室溫并濃縮。將剩余物溶解在甲苯(50mL)中并真空濃縮，以定量產(chǎn)率得到4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼。將該剩余物用于下一步反應(yīng)而不用純化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.39-7.05(comp,8H),6.86(d,1H),6.80(s,1H),6.67(d,1H),3.69(s,3H),3.38(s,2H),2.62-2.37(comp,8H)；MS(M+1)416.3。
實(shí)施例14環(huán)丁烷羧酸N’-{4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲?；鶀-酰肼在0℃向4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼(0.7g,l.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol),催化量的DMAP(20mg)和環(huán)丁烷酰氯(0.19mL,1.69mmol)。在0℃攪拌混合物1小時(shí)及室溫?cái)嚢?小時(shí)。用鹽水(5mL)洗滌溶液，干燥(硫酸鎂)并濃縮?？焖偕V純化，用己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脫得到0.63g環(huán)丁烷羧酸N’-{4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲?；鶀-酰肼(產(chǎn)率75％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.67(d,2H),7.41-7.08(comp,8H),6.82-6.61(comp,3H),3.79(s,3H),2.41(s,2H),3.09-3.02(m,1H),2.41-2.23(comp,8H),2.19-1.67(comp,6H)；MS(M+1)498.2。
實(shí)施例151-芐基-4-[4-(5-環(huán)丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶向環(huán)丁烷羧酸N’-{4-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰基}-酰肼(0.2g,0.40mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入吡啶(0.08mL,1.0mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.14mL,0.84mmol)。在-78℃攪拌混合物1小時(shí)及室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷(3×5mL)洗滌水相，干燥(硫酸鎂)合并的萃取液并濃縮。快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到0.19g(定量產(chǎn)率)1-芐基-4-[4-(5-環(huán)丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,2H),7.37(d,2H),7.36-7.16(comp,6H),6.83(d,1H),6.80(s,1H),6.60(d,1H),3.81-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),2.82-2.38(comp,10H),2.21-2.19(comp,2H)；Ms(M+1)480.2。
用類似實(shí)施例15的方法制備下列化合物。
1-芐基-4-[4-(5-環(huán)丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.81(comp,2H),6.83(d,1H),6.79(s,1H).6.71-6.65(m,1H),3.74(s,3H),2.20-2.14(m,1H)；MS(M+1)466.4。
用實(shí)施例15的方法制備下列酚衍生物，然后用實(shí)施例4的方法脫保護(hù)。
3-{1-芐基-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,2H),7.41-7.37(comp,2H),7.12(t,1H),3.63(s,2H),2.57(s,3H)；MS(M+1)426.3。
3-{1-芐基-4-[4-(5-環(huán)丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.72(comp,2H),7.56-7.42(comp,2H),6.91-6.84(m,1H),6.69-6.63(m,1H),3.86(s,2H),2.21-2.16(m,1H)；MS(M+1)452.2。
3-{1-芐基-4-[4-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,2H),7.11(t,1H),7.75(d,1H),6.65(d,1H),6.55(s,1H),2.90(q,2H),1.38(t,3H)；Ms(M+1)440.4。
3-{1-芐基-4-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.32(d,2H),7.12(t,1H),6.75(d,1H),6.63-6.60(comp,2H),3.42(s,2H)；MS(M+1)480.2。
實(shí)施例16其它合成路線
說明R1為環(huán)戊基甲基的用途
權(quán)利要求
1．下式化合物或其可藥用鹽 其中R1是氫，(C0-C8)烷氧基-(C0-C8)烷基-，其中碳原子總數(shù)為8或更少，芳基，芳基-(C1-C8)烷基-，雜芳基，雜芳基-(C1-C8)烷基-，雜環(huán)基，雜環(huán)基-(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基-，或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基，其中所述芳基和芳基-(C1-C8)烷基-中的芳基部分獨(dú)立地選自苯基和萘基，其中所述雜芳基和所述雜環(huán)基-(C1-C8)烷基中的雜芳基部分獨(dú)立地選自吡嗪基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，1,2,5-噻二唑基，喹唑啉基，噠嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹喔啉基，黃嘌呤基，次黃嘌呤基，喋啶基，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，和嘧啶基，其中所述雜環(huán)和所述雜環(huán)基-(C1-C8)烷基-中的雜環(huán)部分選自飽和或不飽和非芳香單環(huán)或雙環(huán)系，其中所述單環(huán)系含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子任選被O、N或S替換，其中所述雙環(huán)含有7-12個(gè)碳原子的環(huán)，其中1-4個(gè)碳原子任選被O、N或S替換，其中R1中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選1-2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(即氯，氟，溴或碘)，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，芐基，羥基，乙?；被?，氰基，硝基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基，其中R1中的任何烷基部分(例如烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分)可以任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代；R2是氫，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，SO2R4,COR4,CONR5R6,COOR4,或C(OH)R5R6，其中R4,R5和R6之一獨(dú)立地如上述R1定義，或R5和R6與連接它們的碳原子或氮原子一起形成3-7員含有0-3個(gè)雜原子獨(dú)立地O,N和S的飽和環(huán)，其中所述芳基，雜芳基和雜環(huán)基如上述在定義R1中對(duì)這些術(shù)語的定義，其中R2中的任何芳基，雜芳基和雜環(huán)基部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被1或2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如氯，氟，溴或碘)，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，芐基，羥基，乙?；被?，氰基，硝基，任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；R3是羥基，NHSO2R7,C(OH)R7R8，氟或CONHR7，其中R7和R8相同或不同并且選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和碳原子總數(shù)為4或者更少的(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中R7和R8中的任何烷基部分可以任選被1-7個(gè)(優(yōu)選0-4個(gè))氟原子取代；和Z1和Z2獨(dú)立地選自氫，鹵素和(C1-C5)烷基；條件是在式Ⅰ中的任何雜環(huán)基或雜芳基部分沒有兩個(gè)相鄰環(huán)氧原子及沒有環(huán)氧原子相鄰一個(gè)環(huán)氮原子或一個(gè)環(huán)硫原子。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自R7和R8中所定義的基團(tuán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基，3-環(huán)己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，對(duì)-甲基芐基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基，3-環(huán)己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，對(duì)-甲基芐基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甲基乙酰胺，二乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑，或吡唑。
6．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是甲基乙酰胺，二乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑，或吡唑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是羥基，氟，CONH2,NHSO2CH3,或甲氧基。
8．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是羥基，氟，CONH2,NHSO2CH3，或甲氧基。
9．一種治療下列疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病選自炎癥如關(guān)節(jié)炎如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘，或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括治療這些疾病或癥狀有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
10．一種治療疾病或癥狀的藥物組合物，即通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體使這種治療或預(yù)防有效或有利，其包括治療這些疾病或癥狀有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
11．一種治療下列疾病或癥狀的方法，所述疾病選自所述疾病選自炎癥如關(guān)節(jié)炎如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘，或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用治療這種疾病或癥狀有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
12．一種治療疾病或癥狀的方法，即通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體使這種治療有效或有利，其包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用治療這種疾病或癥狀有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
13．一種治療下列疾病或癥狀的藥物組合物，所述疾病選自炎癥如關(guān)節(jié)炎如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘，或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括阿片樣受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
14．一種治療疾病或癥狀的藥物組合物，即通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體使這種治療或預(yù)防有效或有利，其包括阿片樣受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
15．一種治療下列疾病或癥狀的方法，所述疾病選自所述疾病選自炎癥如關(guān)節(jié)炎如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘，或炎性腸疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，過敏，胃腸道疾病如胃炎，功能性腸病，刺激性腸綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍遺傳性消化不良和其它能動(dòng)性或分泌疾病，和嘔吐，中風(fēng)，休克，腦水腫，腦外傷，脊髓損傷，腦局部缺血，心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦損傷，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)乙醇，鎮(zhèn)靜劑、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依賴性或成癮)，慢性疼痛，非軀體疼痛，急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，何杰金氏病，干燥綜合征，癲癇和器官移植和植皮排異，其包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
16．一種治療疾病或癥狀的方法，即通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體使這種治療或預(yù)防有效或有利，其包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合調(diào)節(jié)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物，其中Z
文檔編號(hào)C07D409/10GK1316993SQ99810757
公開日2001年10月10日 申請(qǐng)日期1999年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月9日
發(fā)明者S·里拉斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司