阿片樣受體拮抗劑用于胃腸道疾病的用圖
【專利說明】阿片樣受體拮抗劑用于胃腸道疾病的用途
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請（申請日：2010年9月17日；【申請?zhí)枴?201080052209. 2 (國際【申請?zhí)枴縋CT/US2010/049311);發(fā)明名稱：阿片樣受體拮抗劑用于胃 腸道疾病的用途）的分案申請。
[0002] 1.對相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請按照35 U.S.C. § 119(e)要求2009年9月18日提交的美國臨時申請 61/243, 616的權(quán)益，將其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。 2.【背景技術(shù)】
[0004] 疼痛是人們就醫(yī)的最普遍的原因。通常利用對乙酰氨基酚及非留體抗炎藥治療輕 度至中度疼痛。中度至重度急性及慢性疼痛的處方為阿片類鎮(zhèn)痛劑（Opioid analgesics)， 主要作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（"CNS"）中內(nèi)源性y-、和/或k-阿片樣受體的激動劑。長 期使用阿片類鎮(zhèn)痛劑會導致身體依賴性且具有副作用（諸如鎮(zhèn)靜作用、精神恍惚、惡心、嘔 吐、便秘及瘙癢）。
[0005] 阿片樣物質(zhì)引起的便秘（"0IC"）及稱為阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙（"0BD"） 的相關(guān)病癥是服用阿片樣物質(zhì)數(shù)天以上的患者中的普遍副作用。腸道及CNS中的y-阿 片樣受體的激動劑抑制腸內(nèi)推進活動，其導致便秘。0IC或0BD的其它癥狀包括不完全排 泄（incomplete evacuation)、腹脹、胃氣脹（bloating)、腹部不適及胃食管返流。后續(xù)并 發(fā)癥包括假性腸梗阻、食欲缺乏、惡心、嘔吐及干擾口服給藥與吸收。參見P.Holzer (2009) Regulatory Peptides 155:11_17〇
[0006] 0IC或0BD可利用聯(lián)合給藥緩瀉劑進行治療，但是此方法通常具有有限的效力且 需要經(jīng)常調(diào)整劑量及變換緩瀉劑。其它治療包括聯(lián)合給藥選擇性阿片樣受體拮抗劑（諸如 納洛酮（naloxone)、納曲酮（naltrexone)及N-甲基納曲酮）。為了有效治療阿片樣物質(zhì)引 起的胃腸疾病且不降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生不適及潛在危險的中樞阿片類戒斷癥狀，關(guān)鍵在于 CNS中不可達到阿片類拮抗劑的藥理上相關(guān)的閾濃度。迄今通過謹慎滴定低劑量中樞活性 拮抗劑（例如，納洛酮），配制具有低全身生物利用率的拮抗劑（例如，控制釋放納洛酮）， 或通過使用限制在外周（即，限制進入CNS)的阿片類拮抗劑（例如，N-甲基納曲酮），使 CNS中的阿片類拮抗劑低于藥理閾濃度。
[0007] 歐洲已批準以控制釋放納洛酮及控制釋放羥考酮（TARGIN?)的固定比率組 合制劑作為降低0IC嚴重度的方法。
[0008] 美國已批準出售ENTEREG?(愛維漠潘（alvimopan))，且用在大腸或小腸部分 切除手術(shù)與初期吻合術(shù)后，可加速上部及下部胃腸道恢復的時間。此用法限于在18歲或以 上住院患者腸道切除后，短期治療術(shù)后腸梗阻。據(jù)信外源性阿片類鎮(zhèn)痛劑至少會部分導致 或加重術(shù)后腸梗阻。
[0009] 美國已批準RELISTOR⑩（N-甲基納曲酮）（通過皮下注射給藥的產(chǎn)品），用于 在患有末期疾病且接受姑息性護理（palliative care)的患者中治療對緩瀉劑治療響應(yīng)不 足時的0IC。
[0010] 因此需要不會損害鎮(zhèn)痛效果或在患者中出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的更有效的oic 或0BD口服給藥治療方法。 3.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本公開內(nèi)容提供一種治療或預(yù)防受試者（其可為動物或人）中的0IC或0BD的方 法，其通過將一定量5- (2-甲氧基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基）-乙基氨基]-甲基}-苯 氧基）_吡嗪-2-甲酰胺（化合物I)和/或其藥學上可接受的鹽給予受試者，以有效緩解 0IC或0BD的癥狀，而不會降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。本公開內(nèi)容進 一步提供5- (2-甲氧基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基）-乙基氨基]-甲基}-苯氧基）-吡 嗪-2-甲酰胺（化合物I)和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制備可緩解0IC或 0BD的癥狀而不會降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的藥物。本文描述的發(fā) 明部分基于發(fā)明人的驚人的發(fā)現(xiàn)：與已知阿片樣受體拮抗劑納曲酮及愛維漠潘具有相當效 力的化合物I (阿片樣受體拮抗劑）充分作用在人體外周，且能夠有效治療0IC或0BD而不 損害鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。
[0012] 發(fā)明人在所設(shè)計的以確定阿片樣受體拮抗劑的效力及藥物動力學性質(zhì)的已知動 物模型中研宄實驗的結(jié)果，并確定化合物I的數(shù)據(jù)與在低劑量下顯著作用在外周的強效阿 片樣受體拮抗劑一致。具體而言，發(fā)明人自數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)化合物I作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片 樣受體拮抗劑的效力比納曲酮低至少100倍（實施例1，圖1)。發(fā)明人亦發(fā)現(xiàn)，當嗎啡全身 性給藥（即，作用在外周）時，化合物I逆轉(zhuǎn)嗎啡所引起的減慢小鼠腸道活動的效力比逆轉(zhuǎn) 嗎啡直接給藥至CNS時的效力高20倍（實施例1，圖2)。
[0013] 發(fā)明人進一步研宄了大鼠及小鼠體內(nèi)的化合物I的分布數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)血漿中的濃 度比大腦中高（17倍以上）。缺少P-糖蛋白（"p-gp"）轉(zhuǎn)運體的基因敲除小鼠中的分布 研宄顯示，血-腦穿透率增加約7-至19倍（實施例1)。對于發(fā)明人而言，這些數(shù)據(jù)顯示化 合物I通過P-gp轉(zhuǎn)運體自CNS中轉(zhuǎn)運，且該化合物在嚙齒動物中明顯作用在外周。
[0014] 重要的是，發(fā)明人基于化合物I及高度作用在外周的阿片樣受體拮抗劑愛維漠潘 的藥物動力學及藥理學數(shù)據(jù)使用以下描述的多重理論，進一步確定用于治療人體0IC或 0BD的化合物I的有效劑量。在所有情況中，出人意料的是，所計算的用于治療0IC或0BD 的化合物I的有效劑量遠低于其影響CNS的劑量（其通過測量對就CNS中阿片樣受體的拮 抗作用而言的人體藥效學標記物的作用確定）。因此，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)化合物I是強效阿片類拮 抗劑，且在極低劑量下即可在人體內(nèi)充分作用在外周，適用于治療0IC或0BD及本文描述的 其它極需要選擇性抑制外周中的阿片樣受體，但不希望同時抑制外周及CNS阿片樣受體的 病癥。
[0015] 在患有由長期阿片類治療引起的0IC患者中用化合物I進行的I期多漸增劑量 (multiple ascending dose)臨床研宄的初步結(jié)果顯示，低至0? 10mg和0.25mg的劑量是充 分耐受的并產(chǎn)生了期望的藥理學作用。 4.【附圖說明】
[0016] 圖1:大鼠福爾馬林測試的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)中樞活性的阿片樣受體拮抗劑納曲酮（皮下 給藥）在逆轉(zhuǎn)大鼠中阿片類鎮(zhèn)痛效果中的效力比化合物1 (2136231，口服給藥）高100倍 以上；
[0017] 圖2 : 口服給藥化合物I對通過腦室內(nèi)（直接CNS)給藥嗎啡所引起抑制小鼠胃腸 道（GI)蠕動的逆轉(zhuǎn)結(jié)果。開始逆轉(zhuǎn)經(jīng)中樞給藥嗎啡對GI蠕動的抑制作用時，所需化合物 I的最小有效劑量為約3. Omg/kg ;
[0018] 圖3:建立口服給藥人體0. 15mg化合物I的游離藥物血漿濃度對時間曲線的模 型。"MOR K/'（水平實線）是針對人體y -阿片樣受體測定的化合物I的&值；
[0019] 圖4 :測定在指定劑量下給藥人體的化合物I的游離藥物血漿濃度對時間曲線 (3mg及10mg)且建立其模型（0? 15mg及0? 05mg)。"MOR K/'（水平實線）是針對人體y -阿 片樣受體測定的化合物I的I值；
[0020] 圖5 :(圖4中Y軸的延伸）：測定在指定劑量下給藥人體的化合物I的游離藥物 血漿濃度對時間曲線（3mg及10mg)且建立其模型（0. 15mg及0.05mg)。"MOR K/'（水平實 線）是針對人體U-阿片樣受體測定的化合物I的I值；及
[0021] 圖6對于口服給藥0? 5mg(即，與臨床研宄中的效力相關(guān)的劑量）的人類0IC患者 中的愛維漠潘游離藥物血漿濃度對時間的曲線（基于數(shù)據(jù)建模）。
[0022] 圖7A-7C :在患有0IC受試者的I期臨床研宄中在12小時的給藥間隔中化合物I 的血衆(zhòng)濃度對時間曲線。測量了首次給藥后在15min、30min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、 8h、10h和12h的血漿中化合物的水平。化合物I的所測量的M0R &由虛線表示。圖7A顯 示就所測試的五個劑量中的每個而言受試者血漿中的化合物I的水平。圖7B顯示在給予 0. lmg、0. 25mg、0. 35mg和0. 50mg化合物I的受試者血漿中的化合物I的水平。圖7C顯示 在給予0. lmg和0. 25mg化合物I的受試者血漿中的化合物I的水平。 5.【具體實施方式】
[0023] 本公開內(nèi)容涉及一種選擇性調(diào)節(jié)外周（與CNS相比）中y-、和/或k-阿 片樣受體的活性的方法，其包括由y-、S-和/或K-阿片樣受體與有效量的5-(2-甲氧 基-4- {[2-(四氫-吡喃-4-基）-乙基氨基]-甲基}-苯氧基）-吡嗪-2-甲酰胺（化合物 I)接觸。過去曾將化合物I描述為強效中樞活性阿片類拮抗劑。參見美國專利第7, 381，719 號，其全文以引用的方式并入本文中。在各種實施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防與活 化外周中y-、s-和/或k-阿片樣受體相關(guān)的病癥。在特定實施方案中，該公開內(nèi)容涉 及治療或預(yù)防與活化外周中的阿片樣受體相關(guān)的病癥。
[0024] 在一些實施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防胃腸疾病的方法，其將治療有效 量的化合物I或其藥學上可接受的鹽給予受試者。更具體而言，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù) 防因使用阿片類鎮(zhèn)痛劑而導致胃腸疾病的受試者的方法，其不會降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞 阿片類戒斷癥狀，其包括將治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽給予受試者。在 某些特定實施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試者的0IC的方法，其不會降低通過 阿片類激動劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀，其包括將治療有效量的化合物 I或其藥學上可接受的鹽給予受試者。在各種實施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防受試 者中0BD的方法，其不會降低通過阿片類激動劑提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥 狀，其包括將治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽給予受試者。
[0025] 在各種實施方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I用于制備可選擇性調(diào)節(jié)外周中y-、 s-和/或K-阿片樣受體（與CNS相比）的活性的藥物的用途。在各種實施方案中，本公 開內(nèi)容涉及化合物I制備用于治療或預(yù)防與活化外周中y-、s-和/或k-阿片樣受體相 關(guān)的病癥的藥物的用途。在特定實施方案中，該公開內(nèi)容涉及化合物I制備用于治療或預(yù) 防與活化外周中y-阿片樣受體相關(guān)的病癥的藥物的用途。
[0026] 在一些實施方案中，本公開內(nèi)容涉及有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽的 用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中胃腸疾病的藥物。更具體而言，本公開內(nèi)容涉及化合 物I或其藥學上可接受的鹽的用途，其制備用于治療或預(yù)防因使用阿片類鎮(zhèn)痛劑所引起受 試者胃腸疾病的藥物，其不會降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在某些特定實施 方案中，本公開內(nèi)容涉及化合物I的用途，其制備用于治療或預(yù)防受試者中OIC的藥物，其 不會降低由阿片類激動劑所提供的鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生中樞阿片類戒斷癥狀。在