專利名稱：雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑代謝物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為哺乳動(dòng)物代謝物的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的化合物。本發(fā)明的化合物在分析試驗(yàn)中用作標(biāo)準(zhǔn)并且用作治療劑。
背景技術(shù)：
在藥理學(xué)上，(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(PPTN)是一種雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑，其在美國(guó)專利5，552,412中被公開?！宕萍に丶?dòng)劑/拮抗劑″是影響一些而不是所有的雌激素作用的相同的受體的化合物，以及在一些情況下它能拮抗或阻滯雌激素。其也稱為″有選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑″(SERM)。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑也可以被稱為抗雌激素劑，盡管在一些雌激素受體中它們具有一些雌激素的活性。因此雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑不是通常被稱為″純的抗雌激素劑″。還可以作為激動(dòng)劑的抗雌激素劑被稱為1型抗雌激素劑。I型抗雌激素劑激活雌激素受體長(zhǎng)時(shí)間緊緊地結(jié)合在核中，補(bǔ)充受損的受體(Clark，等人，steroids1973；22707；Capony等人，Mol Cell Endocrinol，1975；3233)。
本發(fā)明的化合物是PPTN的代謝物并且被認(rèn)為具有顯著的藥理學(xué)活性，與母體化合物PPTN所具有的活性類似或相同。
附圖簡(jiǎn)述
圖1是在口服之后小鼠中PPTN的尿代謝物的代表性的HPLC放射色譜圖?？v軸的刻度是以每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)表示的放射性。橫軸的刻度是以分鐘表示的停留時(shí)間。。
圖2是在口服之后小鼠中PPTN的排泄物代謝物的代表性的HPLC放射色譜圖。縱軸的刻度是以每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)表示的放射性。橫軸的刻度是以分鐘表示的停留時(shí)間。
圖3是在口服之后小鼠中PPTN的循環(huán)代謝物的代表性的HPLC放射色譜圖?？v軸的刻度是以每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)表示的放射性。橫軸的刻度是以分鐘表示的停留時(shí)間。
圖4是PPTN代謝物XI的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖5是PPTN代謝物XII的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖6是PPTN代謝物XXI的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖7是PPTN代謝物XIV的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖8是PPTN代謝物VI的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)。縱軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖9是PPTN代謝物II的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖10是PPTN代謝物XVI的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖11是PPTN代謝物X的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖12是PPTN代謝物XVII的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)。縱軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖13是PPTN代謝物IV的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖14是PPTN代謝物XV的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖15是PPTN代謝物V的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖16是PPTN代謝物XIII的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖17是PPTN代謝物IX的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
圖18是PPTN代謝物VIII的裂解過程圖形和質(zhì)譜數(shù)據(jù)?？v軸的刻度是相對(duì)豐度。橫軸的刻度是質(zhì)荷比；m/z。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為哺乳動(dòng)物雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑，PPTN的代謝物。
本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及包括PPTN的代謝物或其旋光或幾何異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及治療疾病的方法，包括給藥有效量的具有藥理學(xué)活性的PPTN代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯或季銨鹽。PPTN的代謝物是有效的，同時(shí)基本上降低與雌激素給藥有關(guān)的副作用伴隨的易感性。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供消費(fèi)者使用治療疾病的藥盒。該藥盒包括a)哺乳動(dòng)物的PPTN的代謝物；以及任選b)描述使用PPTN代謝物治療疾病方法的說明書。說明書也可以標(biāo)明該藥盒是用于疾病的治療，同時(shí)基本上降低與雌激素給藥有關(guān)的副作用伴隨的易感性。
本發(fā)明的第五個(gè)方面涉及在測(cè)定PPTN代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯和季銨鹽中用作分析標(biāo)準(zhǔn)的藥盒。該藥盒包括基本上純形式的PPTN代謝物和用于裝納代謝物的容器。
本發(fā)明的第六個(gè)方面提供哺乳動(dòng)物的PPTN代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯和季銨鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及PPTN的代謝物。該代謝物相應(yīng)于由式I表示的化合物 其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H、CH3、葡糖醛酸和SO3H；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH、-NHCH2COOH、葡糖醛酸和-NHCH2CH2SO3H條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。
優(yōu)選的式(I)化合物包括這樣的化合物其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH或-NHCH2COOH，條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，和R3是OH或OCH3，那么R4不是H。
優(yōu)選的PPTN代謝物化合物包括表I中例舉的那些化合物。
表I優(yōu)選的PPTN代謝物 更優(yōu)選的PPTN代謝物化合物包括表II中例舉的那些。
表II優(yōu)選的PPTN代謝物 在另一方面，本發(fā)明涉及基本上純的如上所述的PPTN代謝物。除非另有說明，下列定義適用這里使用的″治療″包括預(yù)防的(例如預(yù)防性的)以及緩解的治療，這里使用的″治療″指的是提供預(yù)防和/或緩解治療的作用。
″患者″是指能用本發(fā)明化合物、組合物、方法和藥盒治療的動(dòng)物包括人類。術(shù)語″患者″是指男性和女性，除非具體地標(biāo)明性別。優(yōu)選的患者是絕經(jīng)后的女人。
″與雌激素有關(guān)的副作用″包括胸部觸痛、乳腺癌、發(fā)腫、頭痛、血液凝結(jié)增加和女性月經(jīng)流血。無反對(duì)的雌激素治療增加了子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。長(zhǎng)期雌激素治療的女性也許已有增加的危險(xiǎn)，其不能通過并存的孕激素逆轉(zhuǎn)(N.Enal.J.Med.1995；3321589)。在男性中，雌激素的副作用包括血液凝固增加、男子女性型乳房、女性化和性欲降低。
術(shù)語″絕經(jīng)后的女性″定義不僅包括已經(jīng)過了絕經(jīng)期的老年女性，而且包括已經(jīng)切除子宮或由于其它的一些原因抑制雌激素生成的女性，例如那些進(jìn)行長(zhǎng)期給藥皮質(zhì)類固醇、患有庫(kù)興氏綜合征或性腺發(fā)育不全的女性。
″乳腺癌″定義為胸部導(dǎo)管或小葉內(nèi)層上皮細(xì)胞的惡性增生。
″葡糖醛酸″是轉(zhuǎn)移到代謝物中或轉(zhuǎn)移到母體化合物中由葡糖苷酸化的相II共軛反應(yīng)形成代謝物的取代基。葡糖醛酸與代謝物或母體化合物上的酸或醇或苯酚基團(tuán)反應(yīng)形成″葡糖苷酸″。葡糖苷酸取代基在這里式中縮寫為″Glu″或″葡糖苷酸″。
″硫酸″是轉(zhuǎn)移到代謝物中或轉(zhuǎn)移到母體化合物中由硫酸化的相II共軛反應(yīng)形成代謝物的取代基。硫酸與代謝物或母體化合物上的醇或苯酚基團(tuán)反應(yīng)形成″硫酸酯″。
PPTN代謝物和其他化合物組合的″共同給藥″是指這些組分可以作為組合物或作為相同、單一劑型的一部分一起給藥?！骞餐o藥″還包括分別地給藥PPTN代謝物和其他的化合物但是作為相同治療方案或制度的一部分。該組分不需要基本上同時(shí)給藥，盡管要是需要它們也可以共同給藥。因此″共同給藥″包括例如作為分開的劑量或劑型、但是同時(shí)給藥PPTN代謝物和其他的化合物?！骞餐o藥″還包括在不同的時(shí)間和以任何順序分開給藥。例如，如合適病人可以在早上使用一個(gè)或多個(gè)治療的組分，在晚上使用一個(gè)或多個(gè)另一種組分。
普通技術(shù)的化學(xué)工作者將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的一些化合物將含有一個(gè)或多個(gè)原子，其可以是特定的立體化學(xué)、互變異構(gòu)或幾何構(gòu)型，產(chǎn)生立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)域和構(gòu)形異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明中。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明包括的其他化合物中式I-XXV中所示的那些相同，但是實(shí)際上一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常實(shí)際上測(cè)定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢约尤氡景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的一些同位素標(biāo)記的的化合物，例如其中摻入放射性的同位素例如3H和14C的那些，用于藥物和/或基質(zhì)組織分布試驗(yàn)中。氚即3H和碳-14即14C同位素由于容易制備和檢測(cè)而特別優(yōu)選。此外，用重同位素例如重氫即2H代替，可以獲得由更大的代謝穩(wěn)定性例如體內(nèi)半衰期增加或需要的劑量減少而產(chǎn)生特定的治療優(yōu)點(diǎn)，因此其在一些情況下也許是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式I-XXV的化合物及其前藥一般來說可以通過進(jìn)行下面例舉的方法或本領(lǐng)域已知的那些方法來制備。14C-PPTN可以通過美國(guó)專利5,552,412中概括和例舉的方法，通過用容易得到的同位素標(biāo)記的反應(yīng)物代替沒有同位素標(biāo)記的反應(yīng)物來制備。
以基本上純的形式或已知組分的混合物形式的PPTN代謝物，可以用作在體外或在體內(nèi)新陳代謝研究的分析標(biāo)準(zhǔn)或作為中間體用于化學(xué)合成或生物合成新的化學(xué)個(gè)體。代謝物可以以固體或在溶液中被分離。
本發(fā)明的化合物被認(rèn)為可用于疾病的治療。對(duì)于化合物有效的疾病或狀態(tài)的例子包括骨質(zhì)疏松癥、乳腺癌、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、白內(nèi)障、性欲損失、男人性功能障礙、結(jié)腸癌、皮膚皺紋、自身免疫病、脫發(fā)、痤瘡、心血管病、白內(nèi)障、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、女人性功能障礙、高血糖、肥胖、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、經(jīng)前期綜合征、前列腺癌、良性的前列腺肥大、肺動(dòng)脈高血壓癥、再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脂溢性皮炎、老年男子女性型乳房、睪丸激素缺乏和對(duì)睪丸激素上升敏感的病癥、特納氏綜合征、子宮的纖維化、萎縮性陰道炎、失禁、子宮癌、多毛癥、食欲過盛、厭食、活動(dòng)減退的性欲、性激醒病癥、交媾困難、vagismus和促進(jìn)傷口愈合。該化合物在增加性欲高潮頻率，治療脫垂，降低陰道的pH，治療尿路感染，治療或預(yù)防中風(fēng)、心肌梗死、急性或慢性腎衰竭、外周的動(dòng)脈阻塞性疾病和雷諾氏現(xiàn)象和治療卵巢、肝臟和胰腺癌以及硬纖維癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎臟細(xì)胞癌方面也是有效的。用于治療一種或多種上述疾病或癥狀的方法包括給藥有效量的PPTN代謝物。
在本發(fā)明的治療方法中，代謝物可以直接給藥到患者，例如在表中，或者代謝物可以通過新陳代謝在患者身體中生成來給藥。例如，本發(fā)明的代謝物可以有效地向患者給藥以治療疾病或病癥，通過向患者給藥一定量的PPTN，在給藥之后，所希望的代謝物通過新陳代謝在患者身體中形成。此外，PPTN的給藥途經(jīng)和劑量可以依照要求改變，以獲得所希望的體內(nèi)濃度和代謝物的產(chǎn)率。
當(dāng)用于治療一種或多種上述疾病時(shí)，PPTN代謝物可以與statins結(jié)合使用(或者分別地共同給藥或者在相同的藥物組合物中)，statins例如公開在U.S.4,444,784中的simvastatin；公開在U.S.4,346,227中的pravastatin；公開在U.S.5,502,199中的cerivastatin；公開在U.S.3,983,140中的mevastatin；公開在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中的velostatin；公開在U.S.4,739,073中的fluvastatin；公開在U.S.4,804,770中的compactin；公開在U.S.4,231,938中的lovastatin；公開在歐洲專利申請(qǐng)公開738510 A2中的dalvastatin；公開在歐洲專利申請(qǐng)公開363934 A1中的fluindostatin；公開在美國(guó)專利4,681,893中的atorvastatin；公開在美國(guó)專利5,273,995中的atorvastatin鈣；公開在U.S.4,450,171中的dihydrocompactin；公開在美國(guó)專利5,260,440中的ZD-4522；公開在美國(guó)專利5,082,859中的bervastatin；以及公開在美國(guó)專利5,102,888中的NK-104。PPTN代謝物還可以與二膦酸酯化合物例如alendronic酸、alendronate、cimadronate、clodronic酸、clodronate、1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基-1，1-二膦酸、羥乙磷酸、ibandronate、neridronate、olpadronate、pamidronate、piridronate、risedronate、tiludronate以及zolendronate結(jié)合使用。另外，PPTN代謝物可以與環(huán)狀的鳥苷3′，5′-單磷酸elevator例如sildenafil(1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽)結(jié)合使用。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由化合物本身形成，或由其任何酯形成，并且包括常常用于藥物化學(xué)中的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可以與無機(jī)以及有機(jī)酸形成鹽，所述酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磺酸，包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸這樣的試劑，硫酸，硝酸，磷酸，酒石酸，焦硫酸，偏磷酸，琥珀酸，甲酸，鄰苯二甲酸和乳酸等，最優(yōu)選的為與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸以及丙酸形成鹽。
正如以上所討論的，本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式給藥。該鹽可以如有機(jī)化學(xué)中通常的那樣方便地形成，通過將本發(fā)明的堿性化合物與例如如上所述合適的酸反應(yīng)。該鹽在適當(dāng)?shù)臏囟认潞芸斓匾愿弋a(chǎn)率形成，常常只通過從作為合成最后一步適當(dāng)?shù)乃嵝韵礈熘蟹蛛x化合物來制備。將形成鹽的酸溶于合適的有機(jī)溶劑，或含水的有機(jī)溶劑例如鏈烷醇、酮或酯。另一方面，如果發(fā)明的化合物希望以游離堿的形式，根據(jù)通常的操作將其從堿性的最終的洗滌方法中分離。優(yōu)選的用于制備鹽酸鹽的技術(shù)是將游離堿溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在向其中鼓泡入氯化氫氣體之前例如用分子篩徹底干燥溶液。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明化合物向人給藥的劑量變化相當(dāng)大，由主治醫(yī)師的判斷。應(yīng)該注意到的是，當(dāng)以鹽例如月桂酸鹽形式給藥時(shí)，可能需要調(diào)節(jié)化合物的劑量，其中成鹽部分具有可估計(jì)的分子量。該化合物有效給藥量的一般范圍是大約0.001mg/天-大約200mg/天。優(yōu)選的范圍是大約0.01mg/天-100mg/天。當(dāng)然，實(shí)際上常常在每天不同的時(shí)間分次給藥每天劑量的化合物。然而，在任何給定的情況下，給藥的化合物的量將取決于這樣的因素例如活性組分的溶解度、使用的制劑以及給藥路徑。
本發(fā)明化合物的給藥路徑不是決定性的。該化合物可以從消化道吸收，然而如果在給定的情況中需要該化合物也可以經(jīng)皮給藥，或作為栓劑通過直腸吸收?？梢允褂盟型ǔｎ愋偷慕M合物，包括片劑、可咀嚼的片劑、膠囊劑、溶液、不經(jīng)腸的溶液、錠劑、栓劑和懸浮液。組合物配制成包含每天劑量或適當(dāng)部分的每天劑量的單位劑量，其可以是單個(gè)片劑或膠囊或適當(dāng)量的液體。
總的來說，所有組合物根據(jù)藥物化學(xué)中通常的方法制備和/或從體內(nèi)或體外代謝反應(yīng)例如在這里所例舉的那些中分離。母體化合物PPTN通過美國(guó)專利5,552,412中概括和/或例舉的那些方法制備。代謝物可以直接合成或可以通過體外或體內(nèi)酶或代謝反應(yīng)例如實(shí)施例中描述的那些合成。
配制的方法是本領(lǐng)域所熟知的并且公開在例如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.19th版(1995)中。用于本發(fā)明之內(nèi)的藥物組合物可以是無菌的、非發(fā)熱的液體溶液或懸浮液、包衣的膠囊、栓劑、凍干粉末、經(jīng)皮的貼劑或其它本領(lǐng)域已知的形式。
膠囊通過將化合物與適當(dāng)?shù)南♂寗┗旌先缓髮⑦m量的混合物填充至膠囊中制備。通常的稀釋劑包括惰性粉狀的物質(zhì)例如許多不同種類的淀粉、粉狀的纖維素特別是結(jié)晶的和微晶的纖維素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物面粉和類似可食用的粉末。
片劑通過直接壓縮、通過濕法制?；蛲ㄟ^干法制粒制備。它們的配制通?；旌舷♂寗⒄辰Y(jié)劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及所述化合物。通常的稀釋劑包括例如不同類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機(jī)鹽例如氯化鈉和粉狀的糖。粉狀的纖維素衍生物也是有用的。一般的片劑粘結(jié)劑是這樣的物質(zhì)例如淀粉、明膠和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成的樹膠也是方便的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以用作粘結(jié)劑。
潤(rùn)滑劑在片劑配制中也許是必需的以預(yù)防片劑和沖頭在模子中粘著。潤(rùn)滑劑選自這樣的光滑的固體例如滑石、鎂和鈣的硬脂酸鹽、硬脂酸和氫化的植物油。
片劑崩解劑是當(dāng)片劑變濕時(shí)促進(jìn)片劑崩解以釋放化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠，更特別是玉米和馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、木質(zhì)纖維素、粉狀的天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、檸檬果漿和羧甲基纖維素，例如也可以使用月桂基硫酸鈉。
片劑常常涂有糖作為調(diào)味劑和密封劑，或涂有成膜保護(hù)劑以改進(jìn)片劑的溶解特性。該化合物也可以通過在配制中使用大量舒適味道的物質(zhì)例如甘露糖醇、按照本領(lǐng)域現(xiàn)已非常確定的方法配制成咀嚼片。
當(dāng)希望作為栓劑給藥化合物時(shí)，可以使用一般的堿?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑堿，其可以通過添加蠟以略微提高其熔點(diǎn)來改進(jìn)。可與水混溶的栓劑堿包括，特別是不同分子量的聚乙二醇可以廣泛地使用。
本發(fā)明化合物的效果可以通過適當(dāng)?shù)呐渲蒲舆t或延長(zhǎng)。例如，可以制備慢慢可溶的化合物的顆粒然后混合到片劑或膠囊中。該技術(shù)可以通過制得幾種不同溶解速率的顆粒然后用顆粒的混合物填充膠囊而改善。片劑或膠囊可以涂有在可預(yù)計(jì)的一段時(shí)間內(nèi)阻止溶解的薄膜。甚至非腸道的制劑可以通過將化合物溶解或懸浮在使其僅僅慢慢地分散在漿液中的油或乳化的賦形劑中制成長(zhǎng)效的制劑。
術(shù)語″前藥″意思指在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化形成本發(fā)明化合物的化合物。該轉(zhuǎn)化可以通過不同的機(jī)理例如通過在血液中水解發(fā)生。利用前藥的好的討論提供在T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drμgs as Novel Delivery Systems，″Vol.14of theA.C.S.Symposium Series，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
例如，如果本發(fā)明的化合物包含羧酸官能團(tuán)，前藥可以包括由用如下基團(tuán)代替酸基的氫原子形成的酯例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)鏈烷酰氧甲基、含有4-9個(gè)碳原子的1-(鏈烷酰氧)乙基，含有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰氧)乙基、含有3-6個(gè)碳原子的烷氧碳基氧基甲基、含有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)、含有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基氧基)氨甲基、含有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-crotonolactonyl、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如(β-二甲基氨乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基以及哌啶子基、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
同樣，如果本發(fā)明的化合物包括醇官能團(tuán)，前藥可以由用如下基團(tuán)代替醇基的氫原子形成例如(C1-C6)鏈烷酰氧甲基、1-((C1-C6)鏈烷酰氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷酰氧)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基、琥珀?；?C1-C6)鏈烷醇、α-氨基(C1-C4)烷?；?、芳酰基和α-氨?；?，或α-氨酰基-α-氨?；?，其中每個(gè)α-氨?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由脫去半縮醛式碳水化合物羥基產(chǎn)生的基團(tuán))。
如果本發(fā)明的化合物包括胺官能團(tuán)，前藥可以由用如下基團(tuán)代替胺基的氫原子形成例如RX-羰基、RXO-羰基、NRxRx′-羰基其中RX和RX′彼此獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯甲基，或者RX-羰基是天然α-氨?；蛱烊沪?氨酰基-天然α-氨?；?，-C(OH)C(O)OYX，其中(YX是H、(C1-C6)烷基或苯甲基)，-C(OYx0)Yx1其中Yx0是(C1-C4)烷基以及YX1是((C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(YX2)YX3，其中YX2是H或甲基以及YX3是N-(C1-C6)烷基氨基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基，嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
這里使用的術(shù)語″有效量″意思指能夠治療特定的疾病以及病理學(xué)病狀的適量的本發(fā)明方法的化合物。當(dāng)然根據(jù)本發(fā)明給藥的化合物的特定的劑量將由圍繞該情況的特殊的事實(shí)包括例如給藥的化合物、給藥途徑、患者的狀態(tài)以及被治療的病理學(xué)的病狀的嚴(yán)重程度決定。
有利的是，本發(fā)明也提供消費(fèi)者用于治療疾病的藥盒。藥盒包括a)包括雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物；以及任選b)描述使用藥物組合物治療該特定疾病方法的說明書。說明書也可以標(biāo)明該藥盒是用于治療疾病，同時(shí)基本上降低與雌激素給藥有關(guān)的副作用伴隨的易感性。
本申請(qǐng)中使用的″藥盒″包括含有分開的單位劑型的容器，例如分開的瓶子或分開的爆片包。該容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常用的形狀或形式，其由藥學(xué)上可接受的物質(zhì)例如紙或薄紙板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如裝盛″再注滿″的藥片用于放入不同的容器中)或具有單獨(dú)的劑量根據(jù)治療計(jì)劃從包裝中壓出的泡罩包裝制成。使用的容器可以取決于涉及的準(zhǔn)確的劑型，例如常用的薄紙板盒一般不用來裝盛液體懸浮液?？尚械氖且粋€(gè)以上的容器可以一起用于單個(gè)包裝中以銷售單個(gè)劑型。例如，片劑可以包含在瓶子中，其接著又包含在盒子內(nèi)。
這樣的藥盒的例子是是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，正被廣泛地用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡罩包裝一般由一片相對(duì)強(qiáng)直的材料組成，該材料用優(yōu)選是透明塑料的薄片覆蓋。在包裝過程中，在塑料薄片中形成隱窩。該隱窩具有單個(gè)的被包裝的片劑或膠囊劑的尺寸和形狀，或者可以具有容納多個(gè)被包裝的片劑和/或膠囊劑的尺寸和形狀。然后，將片劑或膠囊劑相應(yīng)地放置在隱窩中，在薄片的面上對(duì)著塑料薄片密封這片相對(duì)強(qiáng)直的材料，薄片與其中形成隱窩的方向相對(duì)。結(jié)果，依照要求片劑或膠囊劑被單個(gè)密封或一起密封在塑料薄片和片之間的隱窩中。優(yōu)選的片的強(qiáng)度是如此以至通過用手加壓在隱窩上可以從泡罩包裝中取出片劑或膠囊劑，由此在片中隱窩處形成一開口。然后通過所述的開口取出片劑或膠囊劑。
提供一種書寫的記憶輔助工具也許是所希望的，其中該書寫的記憶輔助工具是一種含有供醫(yī)師、藥劑師或患者的消息和/或說明，例如以緊挨著片劑或膠囊劑的數(shù)字，其中該數(shù)字相應(yīng)于如此規(guī)定的應(yīng)該攝取片劑或膠囊劑方案的天數(shù)或含有相同類型信息的卡片的形式。這種記憶輔助工具的另一個(gè)例子是打印在卡片上的日程表，例如如下″第一周，星期一、星期二，″...等...″第二周，星期一、星期二，..″等。記憶輔助工具的其他變化將很容易看出。″日劑量″可以是給定一天中將使用的單個(gè)片劑或膠囊劑或者幾種片劑或膠囊劑。
該藥盒的另一個(gè)特定的實(shí)施方案是設(shè)計(jì)成能分配每天劑量一次一個(gè)的分配器。優(yōu)選的是，該分配器裝有記憶輔助工具，以致更進(jìn)一步幫助遵從方案。這種記憶輔助工具的例子是顯示已經(jīng)分配的每天劑量的數(shù)目的機(jī)械計(jì)數(shù)器。這種記憶輔助工具的另一個(gè)例子是與液晶顯示裝置或者可聽到的提醒的信號(hào)結(jié)合的電池電源的微芯片存儲(chǔ)器，例如讀出最后日劑量服用的日期和/或提醒什么時(shí)候使用下個(gè)藥量。
基于本說明書以及權(quán)利要求的閱讀，對(duì)于這里所述的組合物以及方法的一些改變對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是顯而易見的。這里附加的權(quán)利要求包括這些改變。
這里引用的所有參考文獻(xiàn)和專利作為參考引入。
實(shí)施例這里使用下列縮寫。
HOAc乙酸
Ph苯基BuLi正丁基鋰Et2O二乙醚NBSN-溴代琥珀酰亞胺DMF二甲基甲酰胺AIBN偶氮二異丁腈Me甲基EtOH乙醇rt室溫THN四氫萘實(shí)施例1雌激素受體結(jié)合。
雌激素和PPTN代謝物結(jié)合的親合力通過下列方法測(cè)定人的ERa的cDNA克隆使用ExpandTMHigh Fidelity PCR System根據(jù)制造商的說明書(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)通過RT-PCR從人的乳腺癌細(xì)胞mRNA中克隆人的ERa的編碼區(qū)。PCR產(chǎn)物被克隆至pCR2.1 TA克隆藥盒中(Invitrogen，Carlsbad，CA)然后按順序排好。每個(gè)受體編碼區(qū)被次克隆至哺乳動(dòng)物表達(dá)媒介物pcDNA3中(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。受體蛋白被超量表達(dá)在293T細(xì)胞中。衍生自HEK293細(xì)胞(ATCC，Manassas，VA)的這些細(xì)胞已經(jīng)被設(shè)計(jì)固定地表達(dá)大的T抗原，因此可以復(fù)制含有SV40復(fù)制源的質(zhì)體至高復(fù)制數(shù)。如制造商(Gibco/BRL，Bethesda，MD)所述的，使用脂轉(zhuǎn)染胺293T細(xì)胞被hERα-pcDNA3或者h(yuǎn)ER-pcDNA3轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后48小時(shí)，細(xì)胞被采集在含有0.5mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。細(xì)胞顆粒用PBS/EDTA洗滌一次。全部細(xì)胞溶菌產(chǎn)物通過使用杜恩斯勻漿器在TEG緩沖劑(50mM Tris pH7.4，1.5mM EDTA，50mM NaCI，10％甘油，5mM DTT，5μg/ml抑肽酶，10μg/ml亮肽素，0.1mg/ml PefablocTM(Pentapharm AG AG，Basel，Switzerland))中均化來制備。在4℃下以100,000xg離心萃取液2小時(shí)，收集上清液?？偟鞍诐舛仁褂肂ioRad試劑(BioRad，Hercules，CA)測(cè)定。
競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)。PPTN代謝物抑制[3H]-雌二醇結(jié)合的能力通過使用右旋糖酐-涂覆的炭的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)按照已經(jīng)描述了的方法測(cè)量(Leake RE，HabibF 1987 steroid hormone receptorsassay and characterization.InB.Green and R.E.Leake(eds).Steroid Hormones a Practical Approach.IRL Press Ltd，Oxford.67-92.)。表達(dá)hERa或者HERP的293T細(xì)胞提取物在增加濃度的PPTN代謝物和固定濃度的[3H]-雌二醇(141uCi/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)存在下，在最終容積為0.2mL的50mM TrisHCI pH7.4、1.5mM EDTA、50mMNaCl、10％甘油、5mM DTT、0.5mg/mL-乳球蛋白中培養(yǎng)。所有PPTN代謝物溶于二甲亞砜或含水溶劑中。受體的最后濃度是50pM，含有0.5nM[3H]-雌二醇。在4℃下16小時(shí)之后，加入右旋糖酐-涂覆的炭(20μL)。在室溫下15分鐘之后，通過離心作用除去炭，通過閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量存在于上清液中的放射性的配體。除非另有說明，所有試劑均從Sigma購(gòu)得(St.Louis，MO)。
實(shí)施例2體外抑制人的乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
使用兩種人的乳腺癌細(xì)胞系測(cè)試PPTN代謝物的體外抗增殖效果第一種，含有ER以及孕酮受體(PgR)的MCF-7細(xì)胞，第二種，沒有ER和PgR的MDA-MB-231細(xì)胞，使能夠測(cè)定與ER機(jī)理無關(guān)的效果。PPTN代謝物對(duì)于這些不同細(xì)胞系的生長(zhǎng)的效果通過使用不同的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑濃度培養(yǎng)細(xì)胞6天測(cè)定。然后通過直接的細(xì)胞數(shù)測(cè)定抗增殖效果。
實(shí)施例3PPTN代謝物在小鼠中的生物合成。
14C-PPTN的劑量制備為在0.5％甲基纖維素(W/W)中濃度為大約0.898mg/g的懸浮液。在配料前后，一式兩份測(cè)定配料溶液。PPTN的代謝物通過具有放射性探測(cè)的高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定，并且通過具有質(zhì)譜/質(zhì)譜分析的液相色譜(LC/MS/MS)確定。
對(duì)于該實(shí)施例，將一組CD-1小鼠(N＝9/性別，25-30克)用經(jīng)口管飼法給藥，并且以3只動(dòng)物/籠(3/性別)的組分別放在Nalgene代謝籠(Nalge NuncInternational，Rochester，NY)中用于分別收集尿和糞便。在給藥前后稱重管飼法的管子以測(cè)定給予每個(gè)動(dòng)物的實(shí)際藥量。在給藥后0-24、24-48、48-72、72-96、96-120、120-144和144-168小時(shí)從每個(gè)籠中定量地收集尿、糞便和籠的沖洗物至稱重前的試樣容器中，共7天。記錄在不同的時(shí)間點(diǎn)得到的尿、糞便和籠清洗物的重量。尿和糞便的樣品被分開并且儲(chǔ)存在-20℃的黑暗中直到分析。通過經(jīng)口管飼法向第二組動(dòng)物(N＝6/性別，25-30g)給藥，用于鑒定循環(huán)代謝物。在該第二組中，每個(gè)性別的3個(gè)動(dòng)物在給藥后1和4小時(shí)殺死，血液被收集在肝素化的試管中。
將每組的尿(來自0-48小時(shí)池中大約3ml)離心并且將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的試管中，在氮?dú)庀掠谜舭l(fā)器濃縮。殘余物溶于大約1ml HPLC流動(dòng)相中，無需進(jìn)一步純化將等分試樣(80-100μl)注入到HPLC上。將來自在給藥后0-72小時(shí)動(dòng)物的糞便的勻漿(～2g)根據(jù)每次間隔收集的重量匯聚，匯聚的樣品用乙腈(6ml)稀釋。懸浮液在磁力攪拌器上攪拌過夜然后離心。除去上清液，用甲醇(6ml)和甲醇∶水(50∶50，6ml)重復(fù)萃取。合并所有上清液并且將少的等分試樣計(jì)數(shù)。有機(jī)溶劑使用渦輪式蒸發(fā)器蒸發(fā)。殘余物溶于大約1ml甲醇∶乙酸銨(1∶1)中。將等分試樣(20-50μl)注入到HPLC上。匯聚的血漿(2ml，1和4小時(shí))用4ml乙腈稀釋，通過離心作用除去沉淀出的蛋白。顆粒用額外的2ml乙腈洗滌，合并兩者的上清液。上清液在蒸發(fā)器上被濃縮，殘余物在500μl的甲醇∶乙酸銨(1∶1)中重新形成。將等分試樣(100μl)注入到HPLC上。
使用裝有放射性檢驗(yàn)器(β-RAM，IN/US Systems，Inc.，Tampa，F(xiàn)L)的Hewlett Packard HP1100四級(jí)泵和自動(dòng)取樣器(Hewlett Packard，Palo Alto，California)進(jìn)行HPLC。在Beckman UltrasphereT C-18柱(4.6mm×250mm，5um)(Beckman Coulter，Inc.，F(xiàn)μllerton，CA)上用10mM乙酸銨(溶劑A)和甲醇(溶劑B)的二元混合物進(jìn)行色譜分析。流動(dòng)相最初由溶劑A/溶劑B(80∶20)組成，然后用30分鐘線性地調(diào)整至溶劑A/溶劑B(20∶80)，在5分鐘后調(diào)整至溶劑A/溶劑B(5∶95)并且保持5分鐘。用5分鐘使流動(dòng)相組合物返回到起始的溶劑混合物。在下一次注射之前使得該該體系平衡大約15分鐘。1.0ml/min的流速用于所有分析。
通過測(cè)量使用有放射性檢驗(yàn)器的HPLC分開的單個(gè)峰中的放射性進(jìn)行代謝物的量化。放射性檢驗(yàn)器提供以每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)的綜合打印輸出和放射性標(biāo)記的材料的百分比，以及峰表現(xiàn)。放射性檢驗(yàn)器以均質(zhì)液體閃爍計(jì)數(shù)的方式操作，外加3ml/min與流動(dòng)相相容的閃爍雞尾酒至紫外檢測(cè)后的流出物中。
代謝物的識(shí)別在Finnigan TSQ 7000 LC/MS/MS(Thermo Quest，San Jose，CA)上進(jìn)行。分離來自HPLC柱的流出物，經(jīng)過充氣輔助的電子濺射界面將大約50μl/min加入到質(zhì)譜大氣電離源中。剩下的流出物直接進(jìn)入放射性檢驗(yàn)器的流通池中。放射性檢測(cè)器響應(yīng)值通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)被實(shí)時(shí)記錄，該系統(tǒng)同時(shí)提供放射性和質(zhì)譜數(shù)據(jù)的檢測(cè)。兩個(gè)檢驗(yàn)器之間響應(yīng)的延遲大約0.2分鐘，其中質(zhì)譜僅的響應(yīng)記錄較早。電子濺射界面在大約4000V下操作，質(zhì)譜以正的方式操作。使用氬氣在大約30至大約40eV的碰撞能量和大約2.3mTorr的碰撞氣壓下進(jìn)行碰撞誘導(dǎo)的分解(CID)研究。
實(shí)施例4人中PPTN代謝物的生物合成。
制備比活度大約1.93mCi/mMol的14C-PPTN(酒石酸鹽)。
選擇年齡在18-45歲之間的正常健康的男性患者參加研究。在給藥之前大約12小時(shí)患者進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)室中，在給藥之后在連續(xù)醫(yī)學(xué)觀察下停留在那里至少576小時(shí)。所有患者在使用大約20mg游離堿當(dāng)量的14C-PPTN(～80pCi/患者)之前禁食至少12小時(shí)。在早上以開放的方式給藥劑量。4小時(shí)后提供標(biāo)準(zhǔn)的膳食。制劑通過將放射性同位素標(biāo)記的PPTN懸浮在水中來制備。在rug給藥之后第一個(gè)四小時(shí)期間要求患者禁止躺下、吃或喝含咖啡因和碳酸的飲料。
在給藥之后，為了鑒定代謝物在24和48小時(shí)收集足以生成20ml血漿的血液。標(biāo)記所有樣品然后立即冷凍。
在給藥后24和48小時(shí)將來自每個(gè)患者的血漿樣品(20ml)與40毫升乙腈混合、渦旋和聲處理(sonicated)。將該混合物離心，除去上清液。該顆粒與5ml乙腈混合、離心，合并兩個(gè)上清液。在氮?dú)庀聦⑸锨逡簼饪s至干。殘余物在300μl甲醇/水(1∶1)中重新構(gòu)成、離心以除去不溶物質(zhì)，然后將1 00μl等分試樣注入到HPLC柱上。從血漿樣品中提取的PPTN代謝物通過帶有放射性探測(cè)的HPLC和如在上述實(shí)施例3中所述的LC/MS/MS確定。
實(shí)施例5小鼠PPTN代謝物的分離和識(shí)別。
通過實(shí)施例3中所述的方法在小鼠中進(jìn)行PPTN代謝物的生物合成。以20mg/kg的劑量向小鼠給藥。從一組小鼠中收集尿和糞便。向第二組小鼠給藥并且收集血液用于循環(huán)代謝物的分離和鑒定。研究結(jié)果在圖1-18中。圖1-3分別是尿、糞便和循環(huán)代謝物的代表性的放射色譜圖。圖4-18中給出了通過HPLC分離的代謝物的代表性的質(zhì)譜數(shù)據(jù)連同結(jié)構(gòu)的確定。
路線1 實(shí)施例11-{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在N2下將含有6.75克(0.025摩爾)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷的250毫升乙醚溶液冷卻至-78℃。加入幾毫升THF以保持透明溶液。滴加16.7毫升1.6M正丁基鋰，保持溫度低于-70℃。在-78℃下攪拌1小時(shí)之后，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)滴加含有5克(0.024摩爾)6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮的25毫升THF溶液，保持溫度低于-70℃。在-78℃下攪拌2.5小時(shí)之后，通過添加100毫升2NHCI使反應(yīng)停止。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫，通過添加5N NaOH調(diào)節(jié)pH至7。分離Et2O層，水層用EtOAc萃取2次。合并的Et2O/EtOAc層用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)得到9克粗產(chǎn)物，將其在400克硅膠上提純，用95/5 CH2Cl2/MeOH洗脫以除去起始的四氫萘酮，然后用85/15 CH2CI2/MeOH洗脫得到3.3克產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.97，bs，4H)，(2.55，m，2H)，(2.84，t，2H)，(2.98，bs，4H)，(3.19，s，2H)，(3.68，s，3H)，(3.84，s，3H)，(4.31，s，2H)，(5.93，t，1H)，(6.59，s，1H)，(6.73，s，1H)，(6.90，d，2H)，(7.25，d，2H)。
質(zhì)譜(母體+1)379.8。
原料6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮(Aldrich，Milwaukee，WI)。
1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(Aldrich，Milwaukee，WI)。
實(shí)施例21-{2-[4-(2-溴-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在N2和室溫下向含有6克(0.016摩爾){2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷的200毫升DMF溶液中滴加含有2.8克(0.016摩爾)N-溴代琥珀酰亞胺的20毫升DMF溶液。加入AIBN(100毫克)，反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后用水稀釋、用EtOAc萃取。EtOAc層用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)得到7克產(chǎn)物，無需純化直接用于下一步。
NMR(丙酮-d6)ppm(1.73，m，4H)，(2.55，m，4H)，(2.80，m，4H)，(3.48，s，3H)，(3.80，s，3H)，(4.15，s，3H)，(6.24，s，1H)，(6.84，s，1H)，(7.00，d，2H)，(7.13，d，2H)。
質(zhì)譜(母體+1)458。
實(shí)施例31-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在氮?dú)庀聦?克(0.015摩爾)1-{2-[-(2-溴-6，7-二甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、5.6克(0.047摩爾)苯硼酸、、620毫克(0.00054摩爾)四(三苯基膦)合鈀和7.6克(0.072摩爾)碳酸鈉在500毫升EtOH中的混合物加熱10小時(shí)。蒸發(fā)EtOH。加入水和EtOAc，分離EtOAc層，用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)得到9克油狀粗產(chǎn)物。將該油在600克硅膠上提純，用CH2Cl2/MeOH 9/1洗脫得到3.6克產(chǎn)物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.74，m，4H)，(2.60，bs，2H)，(2.71，m，2H)，(2.85，m，6H)，(3.48，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.10，t，2H)，(6.35，s，1H)，(6.80-7.16，m，10H)。
質(zhì)譜(母體+1)456。
實(shí)施例41-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷在30psi(206843帕斯卡)H2氣壓下，在50℃下將含有3.6克(0.0079摩爾)1-{2-[4-(6，7-二甲氧基-苯基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、10毫升2N HCl、30毫升H2O和100毫升含有1.9克氫氧化鈀/碳的EtOH的溶液在Parr震動(dòng)器中搖動(dòng)15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，蒸發(fā)EtOH，加入5NNaOH以調(diào)節(jié)水溶液的pH至8。水溶液用EtOAc萃取，干燥EtOAc層然后蒸發(fā)得到3.0克黃色油狀的產(chǎn)物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.65，m，4H)，(1.74，m，1H)，(1.90，d，1H)，(2.20，m，1H)，(2.53，bs，4H)，(2.63，t，2H)，(3.00，m，2H)，(2.53，d，1H)，(3.60，s，3H)，(3.80，s，3H)，(3.93，t，2H)，(4.20，d，1H)，(6.35，d，2H)，(6.45，s，1H)，(6.53，d，2H)，(6.68，s，1H)，(7.10，m，3H)。
質(zhì)譜(母體+1)458。
實(shí)施例56-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2，3-二醇以及3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇和3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的混合物在N2下將含有2克(0.0044摩爾)1-{2-[4-(6，7-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、80毫升HOAc和80毫升48％含水的HBr的溶液在90℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在冰浴中冷卻至0℃。加入30％NH40H的水溶液以調(diào)節(jié)pH至10。水溶液用EtOAc萃取，干燥合并的EtOAc層然后蒸發(fā)得到1.6克粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)在120克硅膠上提純，用CH2Cl2/MeOH99/1、然后95/5、然后90/10以及最后85/15洗脫得到520毫克3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇和3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的混合物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.05，m，1H)，(1.24，d，1H)，(1.76，bs，5H)，(2.20，m，1H)，(3.00，m，4H)，(3.31，d，1H)，(3.82，s，3H)，(4.05，t，2H)，(4.18，d，1H)，(6.34，m，3H)，(6.53，d，2H)，(6.78，s，1H)，(7.85，d，2H)，(7.15，m，3H)，(8.20，bs，1H)。
質(zhì)譜(母體+1)444。
然后180毫克的6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2，3-二醇。
NMR(丙酮d6)(1.65，m，4H)，(2.20，m，1H)，(2.50，m，4H)，(2.80，m，4H)，(2.95，m，1H)，(3.50，d，1H)，(3.95，t，2H)，(4.05，d，1H)，(6.33，m，2H)，(6.60，d，2H)，(6.66，s，1H)，(6.84，d，2H)，(7.10，m，3H)，(7.55，s，2H)。
質(zhì)譜(母體+1)430熔點(diǎn)(mp)-132-134℃。
路線2 實(shí)施例67-羥基-6-甲氧基-1-四氫萘酮將含有10克(0.048摩爾)6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮的100毫升HOAc和100毫升48％含水的HBr的溶液在95℃下加熱7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中然后用EtOAc萃取。干燥EtOAc層然后蒸發(fā)得到12克粗產(chǎn)物。在1200克硅膠上提純，用10％Et2O的CH2Cl2溶液洗脫得到7.5克產(chǎn)物。熔點(diǎn)147-148℃(文獻(xiàn)值熔點(diǎn)148-152℃，Journal of Organic Chemistry，33，1968，第508頁)。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.58，m，2H)，(2.85，m，2H)，(3.90，s，3H)，(5.50，bs，1H)，(6.64，s，1H)，(7.55，s，1H)。
質(zhì)譜(母體+1)193原料6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮(Aldrich，Milwaukee，WI)。
實(shí)施例77-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮將4.5克(0.0233摩爾)7-羥基-6-甲氧基-1-四氫萘酮、5.4克(0.032摩爾)芐基溴和10克(0.072摩爾)K2CO3在150毫升丙酮中的混合物加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，倒入水中然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥EtOAc層然后蒸發(fā)得到7克粗產(chǎn)物。用Et2O結(jié)晶得到4.13克產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)110-111℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.55，t，2H)，(2.87，t，2H)，(3.90，s，3H)，(5.14，s，2H)，(6.65，s，1H)，(7.25-7.45，m，5H)，(7.58，s，1H)。
質(zhì)譜(母體+1)283實(shí)施例81-{2-[4-(7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例1的方法，由5.13克(0.0182摩爾)7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮、13.63毫升1.6M正丁基鋰的己烷溶液和5.16克(0.019摩爾)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷獲得3.5克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(2.05，bs，4H)，(2.30，m，2H)，(2.74，t，2H)，(3.10-3.40，m，6H)，(3.90，s，3H)，(4.45，bs，2H)，(4.95，s，2H)，(5.90，t，1H)，(6.58，s，1H)，(6.74，s，1H)，(6.80，d，2H)，(7.10，d，2H)，(7.25，m，5H)。
質(zhì)譜(母體+1)456。
實(shí)施例91-{2-[4-(7-芐氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例2的方法，由2.47克(0.0054摩爾)1-{2-[4-(7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、965毫克(0.0054摩爾)NBS和90毫克AIBN在50毫升DMF中獲得2.37克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.69，s，4H)，(2.88，bs，4H)，(3.10，t，2H)，(3.83，t，2H)，(4.83，s，2H)，(6.20，s，1H)，(6.65，s，1H)，(6.90，d，2H)，(7.00，d，2H)，(7.21，m，5H)質(zhì)譜(母體+1)536。
實(shí)施例101-{2-[4-(7-芐氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例3的方法，由2.37克(0.0044摩爾)1-{2-[4-(7-芐氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.35克(0.011摩爾)苯硼酸、153毫克(0.13毫摩爾)四(三苯基膦)合鈀和1.88克(0.017摩爾)Na2CO3在50毫升EtOH中獲得1.38克克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.83，bs，4H)，(2.70，m，6H)，(2.86，m，2H)，(2.96，m，2H)，(3.90，s，3H)，(4.14，t，2H)，(6.37，s，1H)，(6.65-7.30，m，15H)。
質(zhì)譜(母體+1)532。
實(shí)施例113-甲氧基-7-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇在30psi的H2氣壓下、在50℃下將含有1.38克1-{2-[4-(7-芐氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.46克氫氧化鈀/碳、4毫升2N HCl、15毫升H2O和100毫升EtOH的混合物在Parr震動(dòng)器中搖動(dòng)36小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑然后蒸發(fā)EtOH。加入1N NaOH以調(diào)節(jié)ph至8，用EtOAc萃取水溶液。干燥EtOAc層然后蒸發(fā)得到640毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.80，d，1H)，(1.95，bs，4H)，(2.10，m，1H)，(2.85-3.20，m，7H)，(3.30，d，1H)，(3.88，s，3H)，(4.14，t，2H)，(6.30，d，2H)，(6.43，s，1H)，(6.50，d，2H)，(6.68，s，1H)，(6.80，m，2H)，(7.18，m，3H)質(zhì)譜(母體+1)4442-OMe、1-OH代謝物和3-OH、2-OMe代謝物可以使用路線4和5中概括的方法合成。
3-甲氧基-6-苯基四氫-萘-2-醇代謝物可以使用路線5中概括的方法合成。
路線3 實(shí)施例121-{2-[4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例1的方法，由10克(0.048摩爾)5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮、33.4毫升1.6M正丁基鋰的己烷溶液和13.5克1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷獲得6.5克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.31，m，2H)，(2.87，t，2H)，(2.90，bs，4H)，(3.10，bs，2H)，(3.78，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.28，bs，2H)，(5.90，s，1H)，(6.63，d，1H)，(6.70，d，1H)，(6.90，d，2H)，(7.22，d，2H)
質(zhì)譜(母體+1)379.8原料5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮，參照Organic Process Research &Development，1999，3，71-72。
實(shí)施例131-{2-[4-(2-溴-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例2的方法，由5.33克(0.14摩爾)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、2.5克(0.014摩爾)NBS和230毫克AIBN在50毫升DMF中獲得6.25克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.96，bs，4H)，(2.90，m，6H)，(3.05，t，2H)，(3.15，t，2H)，(3.80，s，6H)，(4.30，t，2H)，(6.35，d，1H)，(6.53，d，1H)，(6.95，d，2H)，(7.10，d，2H)質(zhì)譜(母體+1)458實(shí)施例141-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例3的方法，由6.25克(0.0136摩爾)1-{2-[4-(2-溴-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、4.16克(0.034摩爾)苯硼酸、472毫克(0.41毫摩爾)四(三苯基膦)合鈀和5.78克(0.054摩爾)Na2CO3在200毫升EtOH中獲得6.3克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.80，bs，4H)，(2.65，bs，4H)，(2.73，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.00，t，2H)，(3.83，s，6H)，(4.08，t，2H)，(6.53，d，1H)，(6.60，d，1H)，(6.74，d，2H)，(6.95，d，2H)，(7.05，m，5H)。
質(zhì)譜(母體+1)456。
實(shí)施例151-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例4的方法，由6.3克(0.0138摩爾)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、7.7克(0.055摩爾)氫氧化鈀/碳、5毫升2NHCI和10毫升H2O在100毫升EtOH中獲得5.06克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(丙酮d6)ppm(1.95，bs，4H)，(2.70，m，1H)，(2.85，bs，4H)，(2.95，m，1H)，(3.20，bs，2H)，(3.38，bs，2H)，(3.78，s，3H)，(3.82，s，3H)，(4.40，bs，2H)，(6.43，d，1H)，(6.74，d，1H)，(6.85-7.15，m，7H)質(zhì)譜(母體+1)458實(shí)施例166-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-1，2-二醇以及2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-1-醇和1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的混合物使用類似于實(shí)施例5的方法，由2.3克(0.005摩爾)1-{2-[4-(5，6-二甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、80毫升HOAc和80毫升48％的HBr水溶液獲得650毫克2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-1-醇和1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的混合物。
NMR(CDCl3)ppm(1.88，bs，6H)，(2.10，m，1H)，(2.84，bs，4H)，(3.00，bs，2H)，(3.25，dt，1H)，(3.35，d，2H)，(3.85，s，3H)，(4.10，bs，2H)，(4.25，d，1H)，(6.25-6.88，m，8H)，(7.15，m，3H)質(zhì)譜(母體+1)444以及140毫克的6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-1，2-二醇質(zhì)譜(母體+1)430
路線4 實(shí)施例175-羥基-6-甲氧基-1-四氫萘酮使用類似于實(shí)施例6的方法，由10克(0.048摩爾)5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮、100毫升HOAc和100毫升48％的HBr水溶液獲得7克標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)163℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.09，m，2H)，(2.67，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.92，S，3H)，(5.70，bs，1H)，(6.80，d，1H)，(7.68，d，1H)。
質(zhì)譜(母體+1)193原料5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮，參照Organic Process Research andDevelopment，1999，3，71-72。
實(shí)施例185-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮使用類似于實(shí)施例7的方法，由4.5克(0.024摩爾)5-羥基-6-甲氧基-1-四氫萘酮、5.4克(0.031摩爾)芐基溴和10克(0.072摩爾)K2CO3在100毫升丙酮中獲得標(biāo)題產(chǎn)物(5.13克)，通過用乙醚結(jié)晶得到白色固體，熔點(diǎn)90℃。
NMR(CDCl3)ppm(2.10，m，2H)，(2.55，t，2H)，(2.88，t，2H)，(3.88，s，3H)，(5.11，s，2H)，(6.63，s，1H)，(7.20-7.45，m，5H)，(7.60，s，1H)質(zhì)譜(母體+1)283。
實(shí)施例191-{2-[4-(5-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例1的方法，由10克(0.3555摩爾)5-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮、9.88克(0.366摩爾)1-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吡咯烷和13.63毫升1.6M正丁基鋰的己烷溶液獲得4.3克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.90，bs，4H)，(2.20，m，2H)，(2.78，t，2H)，(2.90，bs，2H)，(3.10，bs，1H)，(3.84，s，3H)，(4.26，t，2H)，(4.98，s，2H)，(5.86，t，1H)，(6.65，d，1H)，(6.74，d，H)，(6.88，d，2H)，(7.25，d，2H)，(7.28-7.50，m，5H)實(shí)施例201-{2-[4-(5-芐氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例2的方法，由4.3克(0.0094摩爾)1-{2-[4-(5-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、1.68克(0.0094摩爾)NBS和156毫克AIBN在50毫升DMF中獲得4克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.95，bs，4H)，(2.75，t，2H)，(2.90，t，2H)，(3.00，bs，4H)，(3.10，bs，2H)，(3.80，s，3H)，(4.33，s，2H)，(6.35，d，1H)，(6.57，d，1H)，(6.93，d，2H)，(7.15-7.30，m，5H)質(zhì)譜(母體+1)536實(shí)施例211-{2-[4-(5-芐氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷使用類似于實(shí)施例3的方法，由4.0克(0.0075摩爾)1-{2-[4-(5-芐氧基-2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷、2.28克(0.186摩爾)苯硼酸、259毫克(0.224毫摩爾)四(三苯基膦)合鈀、3.7克(0.03摩爾)Na2CO3在150毫升EtOH中獲得3.2克標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)ppm(1.84，bs，4H)，2.83，m，2H)，(2.74，m，4H)，(2.95，m，4H)，(3.84，s，3H)，(4.10，t，2H)，(5.03，s，2H)，(6.55，d，1H)，(6.65，d，1H)，(6.75，d，2H)，(6.90-7.50，m，12H)。
質(zhì)譜(母體+1)532實(shí)施例222-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-醇使用類似于實(shí)施例11的方法，由3.2克(0.007摩爾)1-{2-[4-(5-芐氧基-6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)-苯氧基]-乙基)吡咯烷、3.4克氫氧化鈀/碳、10毫升2NHCI、30毫升H2O和100毫升EtOH獲得2.2克產(chǎn)物。
質(zhì)譜(母體+1)4441-甲氧基-6-苯基-四氫-萘-2-醇代謝物可以如路線6中所示合成。
路線5 路線6
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式1的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物 其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH或-NHCH2COOH，條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立體、區(qū)域或構(gòu)形異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1選自下組的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物 及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)和構(gòu)形異構(gòu)體；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥以及其組合。
3.藥盒，包括對(duì)應(yīng)于式1的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物 其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH或-NHCH2COOH，條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立體、區(qū)域或構(gòu)形異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥盒，其中所述的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物選自下組 及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)域和構(gòu)形異構(gòu)體；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥以及其組合。
5.治療疾病的方法，包括給需要的患者給藥有效量的對(duì)應(yīng)于式1的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物 其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH或-NHCH2COOH，條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立體、區(qū)域或構(gòu)形異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5方法，其中所述的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物選自下組 及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)域和構(gòu)形異構(gòu)體；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥以及其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求5中的方法，其中所述的方法基本上降低了與雌激素給藥有關(guān)的副作用伴隨的易感性。
8.根據(jù)權(quán)利要求6中的方法，其中所述的方法基本上降低了與雌激素給藥有關(guān)的副作用伴隨的易感性。
9.藥物組合物，包括對(duì)應(yīng)于式1的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物 其中R1選自 或-NH(CH2)3COR6；R5選自H或CH3；R2、R3、R4和R7相同或不同，選自H和OR5；以及R6選自-OH或-NHCH2COOH，條件是(a)如果R1是 或-NH(CH2)3COOH以及(b)R2是OH或OCH3，和R3和R7是H，或者如果R1如上述(a)中所定義，以及(c)R2和R7是H，R3是OH或OCH3，那么R4不是H；或其旋光、立體、區(qū)域或構(gòu)形異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的代謝物選自下組 及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)域和構(gòu)形異構(gòu)體；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥以及其組合。
11.化合物6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2，3-二醇；3-甲氧基-7-苯基-8-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；3-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-1，2-二醇；2-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-醇；1-甲氧基-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、區(qū)域和構(gòu)形異構(gòu)體；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥以及其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為哺乳動(dòng)物代謝物的(－)－順－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氫萘－2－醇的化合物。本發(fā)明的化合物可被用作分析試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)或作為其他化學(xué)合成或生物合成化學(xué)個(gè)體的中間體。本發(fā)明還涉及用于治療疾病的藥物組合物以及治療疾病的方法。
文檔編號(hào)C07C229/12GK1422263SQ01807793
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者韋斯利·W·戴, 金·A·約翰遜, 錢德拉·A·帕拉卡什, 詹姆斯·F·埃格勒 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司