專(zhuān)利名稱(chēng)：制備7-取代抗雌激素的方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備藥用化合物如氟維司群的新方法以及用于所述方法的新型中間體。
US4659516介紹一組具有抗雌激素活性的甾族衍生物。
氟維司群(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182，780)(Wakeling AE.J.Steroid Biochemistry 1990c；37771-5，Wakeling AE等，J.Endocrinology 1987；112R7-10和Wakeling AE等，J.SteroidBiochemistry 1988；3141-7)為此類(lèi)甾族衍生物的具體實(shí)例，它是第一種新型有效的純粹抗雌激素，完全沒(méi)有現(xiàn)有抗雌激素如他莫昔芬伴有的部分激動(dòng)劑以及雌激素樣活性。
氟維司群的效能在對(duì)用他莫昔芬治療后乳腺癌惡化的婦女進(jìn)行的第II階段試驗(yàn)中早已得到證實(shí)(Howell等，The Lancet，1995，345.29-30)。稱(chēng)為雌激素受體下調(diào)節(jié)劑的氟維司群具有新的作用機(jī)理，其明顯證據(jù)是對(duì)晚期乳腺癌具有抗腫瘤活性。
氟維司群化學(xué)名稱(chēng)為7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，它用式(I)表示。 在US 4659516的第4欄等中介紹了制備氟維司群類(lèi)似類(lèi)型化合物的一般工藝路線。可用于制備氟維司群的一般方法概要在流程1中介紹。Bowler J.(US 4659516的共同發(fā)明者)(Steroids(1989)71-99)還介紹了一種類(lèi)似下文流程1所示的工藝路線。
本發(fā)明申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)了上述化合物的特別改進(jìn)路線。
本發(fā)明提供一種制備式(II)中間體化合物的方法， 其中X為S、SO、SO2、O、NR6、N(O)R6、(PO)R6、NR7、COO-、NR7SO2、CONR6、CSNR6、NR7CO、NR7C(NR8)NR6、NR7CS、NR7CONR6、SO2NR6或CO，其中R6為氫或C1-6烷基，R7為氫或C1-6烷基，R8為氰基、氫或硝基，n為3-14的整數(shù)；R為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，R1為鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10環(huán)烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基(例如苯基)、芳基(C1-10)烷基(例如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；R2為氫、C1-6烷基或羥基，R3為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R4為羥基、C1-10烷酰氧基、羧基C1-10烷酰氧基或芳酰氧基(例如苯甲酰氧基)；R5為C1-6烷基；所述方法包括式(III)化合物的芳構(gòu)化， 其中R1、R2、R3、n、X和R5為式(II)的相關(guān)定義，R4’為基團(tuán)R4或其前體基團(tuán)，其后如果必要或需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)以下步驟(i)除去任何羥基保護(hù)基團(tuán)R；(ii)將前體基團(tuán)R4’轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R4，或者當(dāng)R4’為R4基團(tuán)時(shí)，將其轉(zhuǎn)化為其它此類(lèi)基團(tuán)。
具體而言，R4’為基團(tuán)OR10，其中R10為保護(hù)基團(tuán)，例如羥基保護(hù)基團(tuán)如酰氧基、尤其是乙酰氧基。在這種情況下，用常規(guī)方法除去所述保護(hù)基團(tuán)，例如Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，Green等，由John Wiley & Sons出版)中介紹的方法。特別是脫保護(hù)，例如通過(guò)水解，優(yōu)選通過(guò)用堿如堿金屬氫氧化物進(jìn)行的堿水解，可獲得R17為羥基的式(II)化合物。
式(III)化合物的芳構(gòu)化可以通過(guò)各種常規(guī)方法完成，例如Steroids(1989)71-99和Steroids(1994)621-627中介紹的方法。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)可以利用銅鹽如溴化銅實(shí)施。最優(yōu)選所述反應(yīng)在?；瘎┤缢狒绱姿狒嬖谙逻M(jìn)行。適宜將所述銅鹽，也優(yōu)選將醋酸酐在適當(dāng)溫度例如約0-40℃，適宜在約20℃下加入到式(III)化合物的有機(jī)溶劑例如乙腈溶液中。適宜同時(shí)加入鹽，特別是堿金屬鹵化物如溴化鋰以幫助所述銅鹽溶解，并由此減少所需溶劑量。
發(fā)現(xiàn)在芳構(gòu)化步驟中使用乙?；瘎┤绱姿狒麜?huì)保護(hù)在原處的苯酚并防止形成鹵化雜質(zhì)，特別是2-鹵代雜質(zhì)如式(A)的2-溴代雜質(zhì)。 這很可能是由于在中間體中生成了乙酰氧基而不是羥基。例如，發(fā)現(xiàn)用先有公開(kāi)的路線生產(chǎn)氟維司群時(shí)出現(xiàn)以下的2-溴雜質(zhì)。 發(fā)現(xiàn)在用重結(jié)晶提純氟維司群時(shí)很難除去這種雜質(zhì)。在所述方法中使用醋酸酐大大地消除了這種雜質(zhì)的形成。
此外，通過(guò)在所述反應(yīng)中使用乙?；瘎紭?gòu)化反應(yīng)的產(chǎn)物是R為乙?；氖?II)化合物。它可以在任選步驟(i)中輕易地除去，當(dāng)R12也為?；缫阴；鶗r(shí)，步驟(i)可以與步驟(ii)合并為一個(gè)反應(yīng)。
在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，芳構(gòu)化反應(yīng)后接著加入硫脲以從反應(yīng)混和物中沉淀出銅廢料，然后進(jìn)行脫乙酰步驟。
因此在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式(XIII)化合物的方法 其中X、n、R1、R2、R3和R5為式(II)的相關(guān)定義，該方法使式(XIV)化合物在醋酸酐存在下與銅鹽反應(yīng)，然后水解由此形成的乙酰氧基， 其中X、n、R1、R2、R3和R5為式(II)的相關(guān)定義，R20為氫或保護(hù)基團(tuán)、尤其是乙酰基。
可以通過(guò)本發(fā)明方法制備的具體的式(II)化合物為用于制備式(I)氟維司群的中間體。這樣的化合物為式(IIA)化合物。 式(III)化合物為新型中間體并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
這些化合物適合通過(guò)使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)來(lái)制備， 其中R2、R3和R5為式(II)的相關(guān)定義，R4’為式(III)的相關(guān)定義， 其中n、X和R1為式(II)的相關(guān)定義，Z為離去基團(tuán)。
合適的離去基團(tuán)Z為常規(guī)基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸根以及甲苯磺酸根，但是在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為式R11-M的金屬鹵化物，其中M為金屬離子，R11為鹵素原子。
優(yōu)選M選自鎂、鋅、鋁和鈦。金屬原子M優(yōu)選為鎂。
優(yōu)選R11選自氯、溴和碘。鹵素R11優(yōu)選為溴。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(V)化合物為有機(jī)金屬試劑、尤其是格利雅試劑。
有機(jī)金屬試劑(V)和式(IV)化合物間的偶合反應(yīng)通過(guò)加入任選與包含硫或磷的配體絡(luò)合的亞銅鹽如鹵化物或氰化物(其中優(yōu)選該鹽為氯化物)來(lái)促進(jìn)反應(yīng)，所有試劑都溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小?br> 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)只有催化量的亞銅鹽，例如少于0.01摩爾當(dāng)量的亞銅鹽是必須的。合適的溶劑為醚，優(yōu)選四氫呋喃。
發(fā)現(xiàn)利用該反應(yīng)對(duì)式(III)化合物的一種優(yōu)選異構(gòu)體形式有較大的優(yōu)勢(shì)。具體地講，在以下拷貝的式(III)中星號(hào)所指的鍵可以有兩個(gè)立體異構(gòu)方向，這導(dǎo)致有α型和β型兩種產(chǎn)物。 發(fā)現(xiàn)特別是在氟維司群的情況下α構(gòu)型是優(yōu)選的。在以前公開(kāi)的制備這種化合物路線中獲得約1.9∶1的α/β形式的混合物，然而使用上述的式(V)有機(jī)金屬化合物，可獲得更高水平的優(yōu)選的α形式，例如α/β比例可達(dá)2.5∶1。
當(dāng)式(V)化合物為有機(jī)金屬試劑時(shí)，它可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛎阎袑⒃亟饘費(fèi)加入式(VI)的烷基鹵化物中而容易地形成， 其中n、R1和X為式(II)的相關(guān)定義，R11為式(V)的以上相關(guān)定義。
Z為離去基團(tuán)的式(V)化合物和式(VI)化合物可以是已知化合物(參見(jiàn)例如WO93/06124實(shí)施例4c)或可以通過(guò)常規(guī)方法用已知化合物制備。
式(IV)化合物與式(V)化合物之間的反應(yīng)是新的方法并且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
具體而言，在以上化合物(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，R1為鹵代烷基、尤其是式-(CH2)3CF2CF3的基團(tuán)。
R2的合適實(shí)例為氫或C1-3烷基，但是優(yōu)選氫。
優(yōu)選R3為氫。
合適的基團(tuán)R4的具體實(shí)例為羥基或烷酰氧基如乙酰氧基。特別地，在這些化合物中R4為羥基，R4’為乙酰氧基。
合適的R5為C1-3烷基、尤其是甲基。
同樣在這些化合物中，n優(yōu)選9。
基團(tuán)X優(yōu)選S、SO或SO2。但是對(duì)于本申請(qǐng)的目的，基團(tuán)X特別優(yōu)選S。
式(II)化合物為治療用甾族衍生物或者用于制備這樣的化合物的中間體。特別地，X為S的式(II)化合物可以被氧化(特別是用氧化劑如過(guò)氧化氫或高碘酸鹽)以將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為基團(tuán)SO，其后根據(jù)需要進(jìn)一步提純。獲得的產(chǎn)物形式可以為游離化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或者這些化合物的任何可能溶劑化物。
本發(fā)明的方法和中間體構(gòu)成制備包括氟維司群在內(nèi)的某些甾族衍生物的新經(jīng)濟(jì)路線。制備氟維司群的這種路線適當(dāng)?shù)馗攀鲈谙挛牧鞒?中。
與流程2的路線相比，流程1的路線有以下缺點(diǎn)1.從昂貴的“二烯酮”中間體開(kāi)始有七個(gè)步驟。
2.在初始原料和最終產(chǎn)物之間沒(méi)有結(jié)晶中間體。因此，這些步驟之間的分離和提純困難。
3.收率低-二烯酮與產(chǎn)物氟維司群間的重量比例大約需要11∶1。
4.在二烯酮甾族化合物的7位加入側(cè)鏈的步驟促使優(yōu)選的α位與不需要的β位化合物比例為1.9∶1。
與流程1相比，流程2方法具有幾大優(yōu)勢(shì)。
1.從二烯酮中間體開(kāi)始只有四個(gè)步驟。
2.盡管在氟維司群的情況下，沒(méi)有中間體可以結(jié)晶使得分離和提純困難，但是整個(gè)反應(yīng)可以在溶液中進(jìn)行直到獲得可以從溶液結(jié)晶的最終產(chǎn)物。
3.收率大大提高-二烯酮與產(chǎn)物氟維司群間的重量比例大約需要2∶1。
4.α/β比例改善至約2.5∶1。
在最終氧化步驟后重結(jié)晶提純之前除去不需要的氟維司群β形式。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法用于制備以上定義的式(IIA)化合物，該方法通過(guò)使以下定義的式(VIII)化合物反應(yīng)，然后除去保護(hù)基團(tuán)R12來(lái)進(jìn)行。適合這種情況的R12為乙酰基并通過(guò)堿水解除去。
因此，另一方面，本發(fā)明提供一種制備氟維司群的方法，所述方法包括使式(VII)化合物與式(X)化合物偶合， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)， 其中L為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，然后對(duì)生成的產(chǎn)物進(jìn)行以下三個(gè)步驟(1)芳構(gòu)化A-環(huán)(2)除去保護(hù)基團(tuán)R12(3)氧化硫醚為亞砜以形成氟維司群。
具體的L為以上定義的式(V)的相關(guān)離去基團(tuán)Z。
優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)R12為?；缫阴；?。
如上所述，A-環(huán)的芳構(gòu)化適宜在乙?；噭┤绱姿狒嬖谙逻M(jìn)行。這保護(hù)了原位酚環(huán)，此外，制備獲得式(IX)中間體 其中R為乙?；?，R12為以上定義。然后可以在步驟(2)將基團(tuán)R與基團(tuán)R12同時(shí)除去，特別是當(dāng)后者為乙酰基時(shí)。
技術(shù)熟練的讀者也可以按照已知技術(shù)進(jìn)行氧化步驟。應(yīng)當(dāng)小心選擇使用的試劑以及條件以避免生成砜?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的將硫醚氧化為亞砜的任何試劑，例如過(guò)氧化氫、過(guò)酸(例如高碘酸鹽或3-氯代過(guò)苯甲酸或過(guò)氧乙酸)、在鉑或鹵素以及正價(jià)鹵素源例如次氯酸鈉和鈰(IV)鹽存在下的氣態(tài)氧。所述氧化作用通常盡量在溫和條件下進(jìn)行以減少過(guò)度氧化的風(fēng)險(xiǎn)。在一種優(yōu)選方法中，使用2.0mol當(dāng)量過(guò)氧化氫。
本發(fā)明的另一特別特征是一種制備式(VIII)化合物的方法， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)，所述方法包括使式(VII)化合物， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)，與式X化合物偶合， 其中L為上述的適當(dāng)離去基團(tuán)。
特別地，式(X)化合物為式(XI)化合物 其中M為金屬原子，R11為鹵素原子。所述反應(yīng)適合在上述式(IV)化合物與式(V)化合物的相關(guān)反應(yīng)條件下進(jìn)行。因此，優(yōu)選M選自鎂、鋅、鋁和鈦。金屬原子M優(yōu)選為鎂。優(yōu)選R11選自氯、溴和碘。鹵素R11優(yōu)選為溴。有機(jī)金屬試劑優(yōu)選格利雅試劑。
式(XI)有機(jī)金屬試劑和式(IX)化合物間的偶合反應(yīng)通過(guò)加入任選與包含硫或磷的配體絡(luò)合的亞銅鹽如鹵化物或氰化物(其中優(yōu)選該鹽為氯化物)促進(jìn)反應(yīng)，所有試劑溶于合適的溶劑中。發(fā)現(xiàn)只有催化量的亞銅鹽是必須的。
合適的溶劑為醚，優(yōu)選四氫呋喃。
在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛎阎袑⒃亟饘費(fèi)加入式(XII)烷基鹵化物中很容易生成有機(jī)金屬試劑(XI)， 其中R11為以上定義。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備氟維司群、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯或者它們的任何水合物的方法，所述方法包括(a)使以上定義的式(IX)化合物與以上定義的式(XI)化合物偶合；通過(guò)加入亞銅鹽；所有試劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┮陨墒?VIII)產(chǎn)物； (b)芳構(gòu)化A-環(huán)；(c)除去保護(hù)基團(tuán)R12；(d)氧化硫醚基團(tuán)為亞砜以生成氟維司群。
進(jìn)一步的特定實(shí)施方案涉及芳構(gòu)化和脫乙?；苽浞S司群中間體。特別地，它包括制備式(XIIIA)化合物的方法， 該方法通過(guò)使式(XIVA)化合物 其中R20為氫或保護(hù)基團(tuán)、尤其是乙?；?，與銅鹽在醋酸酐存在下反應(yīng)，然后水解由此生成的乙酰氧基。
本發(fā)明通過(guò)以下的非限制性實(shí)施例示例性說(shuō)明，其中符號(hào)如EAS和PHS在下文的流程2中指明。實(shí)施例1制備格利雅引發(fā)劑術(shù)語(yǔ)相對(duì)體積和相對(duì)重量指溴化物的重量。
將溴化物(0.2mol當(dāng)量)加入鎂屑(1.15mol當(dāng)量)和四氫呋喃(2.0相對(duì)體積)中，然后加入碘(0.001相對(duì)重量)引發(fā)反應(yīng)。將混合物用更多的四氫呋喃(2.75相對(duì)體積)稀釋?zhuān)缓髮囟壬良s45℃。分幾次加入更多的溴化物(0.8mol當(dāng)量)。將混合物冷卻，沉淀出過(guò)量的鎂，在用于下一步驟前傾析出格利雅試劑引發(fā)劑溶液。實(shí)施例2制備氟維司群EAS術(shù)語(yǔ)相對(duì)體積指二烯酮的重量。
向保持在氮?dú)夥障碌母窭旁噭┮l(fā)劑(約0.05mol當(dāng)量)溶液中加入鎂屑(2.19mol當(dāng)量)和四氫呋喃(8.4相對(duì)體積)，將混合物加熱至約45℃。加入溴化物(0.247mol當(dāng)量)引發(fā)反應(yīng)，然后用四氫呋喃(2.2相對(duì)體積)稀釋混合物，分幾次加入更多溴化物(1.54mol當(dāng)量)，溫度保持在約45℃。將混合物冷卻，沉淀出過(guò)量的鎂。為引發(fā)下一批格利雅試劑，保留17％的上述溶液，析出其余的83％溶液用于下一階段。
將格利雅試劑(1.35mol當(dāng)量)的四氫呋喃溶液用更多的四氫呋喃(2.1相對(duì)體積)稀釋?zhuān)鋮s至-34℃。加入氯化亞銅(0.078mol當(dāng)量)，接著加入二烯酮(1.00mol當(dāng)量)的四氫呋喃(4.7相對(duì)體積)溶液。將反應(yīng)用乙酸(4.47mol當(dāng)量)的四氫呋喃(1.3相對(duì)體積)溶液猝滅，將混合物加溫至20℃，然后用水(7.0相對(duì)體積)稀釋。蒸餾除去四氫呋喃，再加入水(3.0相對(duì)體積)后，將產(chǎn)物萃取入異己烷(5.0相對(duì)體積)中。分離出有機(jī)相，用25％w/v氯化鉀水溶液(4.9相對(duì)體積)洗滌。由此獲得的氟維司群EAS的異己烷溶液適合直接用于下一階段。氟維司群EAS的收率為90-95％。實(shí)施例3制備氟維司群PHS術(shù)語(yǔ)相對(duì)體積指氟維司群EAS的重量。
從氟維司群EAS(標(biāo)稱(chēng)為1.00mol當(dāng)量)的溶液蒸出異己烷，用乙腈(3.0相對(duì)體積)替代。在約3小時(shí)內(nèi)加入溴化銅(2.36mol當(dāng)量)、溴化鋰(1.66mol當(dāng)量)和醋酸酐(1.15mol當(dāng)量)的乙腈(3.0相對(duì)體積)溶液，溫度保持在約20℃。加入另一份醋酸酐(0.85mol當(dāng)量)，四小時(shí)后將溶液傾入硫脲(3.78mol當(dāng)量)、甲苯(3.0相對(duì)體積)和水(5.0相對(duì)體積)的冷卻至10℃以下的混合物中。加入磷酸氫二鉀(2.20mol當(dāng)量)調(diào)節(jié)混合物的pH至約3，過(guò)濾除去沉淀出的銅絡(luò)合物。將濾餅用甲苯(4.0相對(duì)體積)洗滌，將包含氟維司群乙?；鵓AS的甲苯溶液用10％w/v氯化鈉溶液(3.0相對(duì)體積)在約60℃洗滌三次。蒸餾除去甲苯，用甲醇(3.0相對(duì)體積)替代。加入47％w/w氫氧化鈉溶液(2.80mol當(dāng)量)，將混合物在30℃保持5小時(shí)。在水解結(jié)束時(shí)，將甲醇水溶液用異己烷(2.7相對(duì)體積)萃取三次，用乙酸(2.37mol當(dāng)量)中和。蒸餾除去甲醇，殘余物在水(1.3相對(duì)體積)和乙酸乙酯(4.0相對(duì)體積)間分配。蒸餾濃縮有機(jī)相獲得氟維司群PHS的約50％w/w乙酸乙酯溶液，它適合直接用于下一階段。氟維司群PHS的收率為80-85％。實(shí)施例4制備氟維司群術(shù)語(yǔ)相對(duì)體積指氟維司群PHS的重量。
將氟維司群PHS(標(biāo)稱(chēng)為1.00mol當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯(2.5相對(duì)體積)稀釋。加入乙酸(6.00mol當(dāng)量)，接著加入17％w/v過(guò)氧化氫水溶液(2.00mol當(dāng)量)，將混合物在23℃攪拌8小時(shí)。加入另一份乙酸乙酯(2.0相對(duì)體積)，用亞硫酸鈉(1.50mol當(dāng)量)的水(3.5相對(duì)體積)溶液破壞過(guò)量的過(guò)氧化氫。將混合物用稀氫氧化鈉水溶液(6.30mol當(dāng)量)中和，分離出有機(jī)相，用水(2.0相對(duì)體積)洗滌。干燥乙酸乙酯溶液，蒸餾濃縮(至約2.5相對(duì)體積)，然后冷卻至10℃，加入晶種促進(jìn)結(jié)晶。濾出固體用冷乙酸乙酯(1.0相對(duì)體積)洗滌。進(jìn)一步用乙酸乙酯(約2.5相對(duì)體積)結(jié)晶以達(dá)到要求的純度。從二烯酮獲得氟維司群的收率約為30％。
流程1
流程2
權(quán)利要求
1.一種制備式(II)中間體化合物的方法， 其中X為S、SO、SO2、O、NR6、N(O)R6、(PO)R6、NR7、COO-、NR7SO2、CONR6、CSNR6、NR7CO、NR7C(NR8)NR6、NR7CS、NR7CONR6、SO2NR6或CO，其中R6為氫或C1-6烷基，R7為氫或C1-6烷基，R8為氰基、氫或硝基，n為3-14的整數(shù)；R為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，R1為鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10環(huán)烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基(例如苯基)、芳基(C1-10)烷基(例如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；R2為氫、C1-6烷基或羥基；R3為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R4為羥基、C1-10烷酰氧基、羧基C1-10烷酰氧基或芳酰氧基(例如苯甲酰氧基)；R5為C1-6烷基；所述方法包括式(III)化合物的芳構(gòu)化 其中R1、R2、R3、n、X和R5為式(II)的相關(guān)定義，R4’為基團(tuán)R4或其前體基團(tuán)，其后如果必要或需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)以下步驟(i)除去任何羥基保護(hù)基團(tuán)R；(ii)轉(zhuǎn)化前體基團(tuán)R4’為基團(tuán)R4，或當(dāng)R4’為R4基團(tuán)時(shí)，將其轉(zhuǎn)化為其它此類(lèi)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R為?；?。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R為乙?；?br> 4.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中R4’為基團(tuán)OR10，其中R10為羥基保護(hù)基團(tuán)。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R10為可通過(guò)堿水解除去的?；?。
6.權(quán)利要求4的方法，其中R和R10都為乙酰基，任選步驟(i)和步驟(ii)在一個(gè)脫酰步驟中一起進(jìn)行。
7.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述式(III)化合物的芳構(gòu)化在醋酸酐存在下進(jìn)行以制備R為乙?；氖?II)化合物。
8.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中芳構(gòu)化用銅鹽進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述銅鹽為溴化銅。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述芳構(gòu)化反應(yīng)在堿金屬鹽存在下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的方法，其中在所述芳構(gòu)化后用硫脲沉淀出銅廢料。
12.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中式(III)化合物的制備通過(guò)使式(IV)化合物 其中R2、R3、R4’和R5如權(quán)利要求1的定義，與式(V)化合物反應(yīng) 其中n、X和R1如權(quán)利要求1的定義，Z為離去基團(tuán)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在式(V)化合物中，Z為式R11-M的金屬鹵化物，其中M為金屬離子，R11為鹵素原子。
14.權(quán)利要求13的方法，其中M為鎂。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的方法，其中偶合反應(yīng)在催化量亞銅鹽存在下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述亞銅鹽為氯化亞銅。
17.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中在式(II)化合物中，X為S，然后將其氧化為SO基團(tuán)。
18，權(quán)利要求17的方法，其中所述氧化利用過(guò)氧化氫或高碘酸鹽進(jìn)行。
19.一種式(III)化合物，該化合物的定義如權(quán)利要求1。
20.權(quán)利要求19的化合物，該化合物為式(VIII)化合物， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R12為乙?；?。
22.一種制備權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物 其中R2、R3、R4’和R5如權(quán)利要求1的定義，與式(V)化合物反應(yīng)， 其中n、X和R1如權(quán)利要求1的定義，Z為離去基團(tuán)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中在式(V)化合物中，Z為式R11-M的金屬鹵化物，其中M為金屬離子，R11為鹵素原子。
24.權(quán)利要求23的方法，其中M為鎂。
25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的方法，其中偶合反應(yīng)在催化量亞銅鹽存在下進(jìn)行。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述亞銅鹽為氯化亞銅。
27.權(quán)利要求1的方法，其用于制備式(IIA)化合物， 所述方法包括芳構(gòu)化權(quán)利要求20定義的式(VIII)化合物，然后除去保護(hù)基團(tuán)R12。
28.權(quán)利要求1的方法，其用于制備氟維司群，所述方法包括使式(VII)化合物 其中R12為保護(hù)基團(tuán)，與式(X)化合物偶合， 其中L為合適的離去基團(tuán)，對(duì)生成的產(chǎn)物進(jìn)行以下三個(gè)步驟(1)芳構(gòu)化A-環(huán)(2)除去保護(hù)基團(tuán)R12(3)氧化硫醚為亞砜以生成氟維司群。
29.權(quán)利要求22的方法，其用于制備式(VIII)化合物， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)，所述方法包括使式(VII)化合物， 其中R12為保護(hù)基團(tuán)，與式X化合物偶合， 其中L為合適的離去基團(tuán)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中式(X)化合物為式(XI)化合物 其中M為金屬原子，R11為鹵素原子。
31.一種制備式(I)氟維司群、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或者它們的任何水合物的方法， 所述方法包括(a)使權(quán)利要求27定義的式(IX)化合物與以上定義的式(XI)化合物偶合；通過(guò)加入亞銅鹽；所有試劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┮陨墒?VIII)產(chǎn)物； (b)芳構(gòu)化A-環(huán)；(c)除去保護(hù)基團(tuán)R12；(d)氧化硫醚基團(tuán)為亞砜以生成氟維司群。
32.一種制備式(XIII)化合物的方法 其中X、n、R1、R2、R3和R5如式(II)的相關(guān)定義，該方法使式(XIV)化合物 其中X、n、R1、R2、R3和R5如式(II)的相關(guān)定義，R20為氫或保護(hù)基團(tuán)、尤其是乙?；?，與銅鹽在醋酸酐存在下反應(yīng)，然后水解由此生成的乙酰氧基。
33.權(quán)利要求32的方法，其用于制備式(XIIIA)化合物， 該方法使式(XIVA)化合物 其中R20為氫或保護(hù)基團(tuán)、尤其是乙?；?，與銅鹽在醋酸酐存在下反應(yīng)，然后水解由此生成的乙酰氧基團(tuán)。
全文摘要
一種制備式(II)中間體化合物的方法,其中X同說(shuō)明書(shū)定義，R
文檔編號(hào)C07J31/00GK1479746SQ01820270
公開(kāi)日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2001年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月14日
發(fā)明者R·斯蒂芬森, F·W·凱爾, A·R·拉尼, E·J·布拉茲爾, P·J·霍甘, D·D·P·拉范, P 拉范, R 斯蒂芬森, 凱爾, 布拉茲爾, 拉尼, 霍甘 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司