作為阿片激動(dòng)劑的α-6-mPEG6-O-羥基可酮的固體鹽形式以及其用圖
【專利說(shuō)明】作為阿片激動(dòng)劑的a-6-mPEG6-0-羥基可酮的固體鹽形式 以及其用途
[0001] 本申請(qǐng)依據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求于2012年10月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)序列號(hào)61/720, 259和于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/791，894 的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，將其披露通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。
[0002] 在此提供了某些阿片激動(dòng)劑的固體形式。在此還提供了制備這些固體形式的方 法，使用這些固體形式的方法以及包括這些固體形式的藥物組合物。
[0003] 疼痛是患者就醫(yī)的最常見(jiàn)副作用。阿片鎮(zhèn)痛劑長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是有效治療疼痛的 最佳選擇。雖然有用于管理和治療疼痛，但是許多阿片與嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)副作 用相關(guān)。此類副作用包括但不限于，呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和濫用傾向。濫用和超劑量的風(fēng)險(xiǎn)是較 高的，所以若干美國(guó)機(jī)構(gòu)（包括疾病控制中心（CDC)、食品與藥品管理局和白宮）將處方阿 片鎮(zhèn)痛劑認(rèn)為在美國(guó)處于公共健康危機(jī)的中心。⑶C死亡率和發(fā)病率報(bào)告（⑶C Mortality and Morbidity Report) (2012 年 1 月 13 日），第 61 卷，第 1 期，第 10-13 頁(yè)。
[0004] 在解決與阿片相關(guān)的CNS副作用的嘗試中，已經(jīng)研發(fā)了某些新穎的阿片激動(dòng)劑。 美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2010/0048602 ;美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2011/0237614 ;美國(guó)專利申請(qǐng)公 開(kāi)號(hào)2012/0184581，以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2013/0023553。除了其他方面，相信這些化 合物能夠維持鎮(zhèn)痛劑特性，同時(shí)以低于現(xiàn)存阿片的速率進(jìn)入CNS。具體而言，相信這些化合 物充當(dāng)U阿片激動(dòng)劑。
[0005] 在將這些阿片激動(dòng)劑向前推動(dòng)作為候選藥物的任務(wù)中，重要的是理解此類化合 物是否以固體形式存在。當(dāng)研發(fā)和配制藥物產(chǎn)品時(shí)，藥物物質(zhì)的固體形式通常是有利的。 起碼，固體形式可以有助于容易處理藥物產(chǎn)品并且在某些情況下，提供優(yōu)于非固體形式的 有利特性。時(shí)常地，例如，固體形式的穩(wěn)定性得到改進(jìn)而優(yōu)于液體形式。當(dāng)前，處于游離 堿形式的 a-6_mPEG6-〇-羥基可酮（hydroxycodone)作為粘性液體存在并且迄今尚未制 備出固體形式。雖然液體形式可以是可用的，但是清楚地令人希望的是具有可供使用的 a-6-mPEG 6_0-羥基可酮的固體形式，因?yàn)檫@些形式可以具有可以有利地用于藥物加工中 和用于藥物組合物中的理化特性。
[0006] 在某些實(shí)施例中，在此提供了 a-6-mPEG6-0-羥基可酮的一種或多種固體鹽形式。
[0007] 在某些實(shí)施例中，在此提供了用于制備a-6-mPEG6-0-羥基可酮的一種或多種固 體鹽形式的方法。
[0008] 在某些實(shí)施例中，提供了一種藥物組合物，其中該藥物組合物包括 a -6-mPEG6_0-羥基可酮的至少一種固體鹽形式以及任選地至少一種藥學(xué)上可接受的賦形 劑。
[0009] 在某些實(shí)施例中，提供了一種制備包括阿片激動(dòng)劑的自由流動(dòng)固體的方法。
[0010] 在某些實(shí)施例中，提供了一種治療患者的疼痛的方法，該方法包括給予 a -6-mPEG6_0-羥基可酮的固體鹽形式。
[0011] 在某些實(shí)施例中，提供了一種治療患者的疼痛的方法，該方法包括給予一種藥物 組合物，該藥物組合物包括a -6-mPEG6-0-羥基可酮的至少一種固體鹽形式以及任選地至 少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。 附圖簡(jiǎn)要描述
[0012] 圖1是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6-0-羥基可酮磷酸鹽的XRPD(X射線粉 末衍射）圖。
[0013] 圖2是根據(jù)實(shí)例1制備的吸收進(jìn)DMS0中的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽 的 1HNMR〇
[0014] 圖3是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的熱重分析（TGA)。
[0015] 圖4是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的差示掃描量熱 (DSC)分析。
[0016] 圖5是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6-0-羥基可酮磷酸鹽（~900mg規(guī)模） 的XRPD圖。
[0017] 圖6是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6-0-羥基可酮磷酸鹽（~900mg規(guī)模） 的差示掃描量熱0SC)分析。
[0018] 圖7是如根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6-0-羥基可酮D-酒石酸鹽的XRPD圖。
[0019] 圖8是根據(jù)實(shí)例1制備的吸收進(jìn)DMS0中的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石 酸鹽的1HNMR。
[0020] 圖9是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石酸鹽的熱重分析 (TGA)〇
[0021] 圖10是根據(jù)實(shí)例1制備的固體a-6-mPEG6-0-羥基可酮D-酒石酸鹽的差示掃描 量熱（DSC)分析。
[0022] 圖11是根據(jù)實(shí)例3制備的吸收進(jìn)⑶(：13中的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽 的 1HNMR〇
[0023] 圖12是如根據(jù)實(shí)例4制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石酸鹽的XRPD 圖。
[0024] 圖13是根據(jù)實(shí)例7制備的30g批量的a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的粒度分 布的標(biāo)繪圖。
[0025] 圖14是根據(jù)實(shí)例7制備的100g批量的a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的粒度分 布的標(biāo)繪圖。
[0026] 圖15是根據(jù)實(shí)例7制備的520g批量的a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的粒度分 布的標(biāo)繪圖。
[0027] 圖16是根據(jù)實(shí)例3和7制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的XRPD圖。
[0028] 圖17是根據(jù)實(shí)例3和7制備的固體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽的粒度分布 的標(biāo)繪圖。
[0029] 為了有助于理解在此陳述的本披露，下面定義多個(gè)術(shù)語(yǔ)。通常，在此使用的命名和 在于此描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)程序是本領(lǐng)域熟知且常用的那些。除 非另外定義，否則在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)通常具有與本披露所屬領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員通常所理解相同的含義。
[0030] 如在此使用，使用術(shù)語(yǔ)"a -6_mPEG6-〇-羥基可酮"、"PEG6-氧基考酮 (PEG6-〇Xyc〇dol)"和"mPEG6-0-羥基可酮"指代具有以下式的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. a -6-mPEG6-0-羥基可酮的一種固體鹽形式。
2. 如權(quán)利要求1所述的a -6-mPEG6_0-羥基可酮的固體鹽形式，其中該鹽形式是一種 無(wú)序的結(jié)晶形式。
3. 如權(quán)利要求1所述的a -6-mPEG6_0-羥基可酮的固體鹽形式，其中該鹽形式是一種 結(jié)晶形式。
4. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中該固體鹽形式是 a -6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽。
5. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中該a -6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸 鹽是一種單磷酸鹽。
6. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)，該固體 鹽形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、15. 0±0. 2和17. 0±0. 2° 20。
7. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)，該固體 鹽形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、5. 5±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2以 及 20.5±0.2° 29。
8. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)，該固 體鹽形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、 11. O ±0. 2、13. O ±0. 2、15. O ±0. 2、17. O ±0. 2、19. 5 ±0. 2、20. 5 ±0. 2、25. O ±0. 2、 28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
9. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， 該固體鹽形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、4. 5±0.2、5.5±0.2、 6. 5 + 0. 2,8. 5 + 0. 2,11. 0 + 0. 2,13. 0 + 0. 2,15. 0 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,17. 5 + 0. 2, 19. 5±0. 2、20. 5±0. 2、21. 5±0. 2、24. 0±0. 2、25. 0±0. 2、26. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2。2 9 〇
10. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， 該固體鹽形式具有至少一個(gè)選自下組的X射線粉末衍射峰值，該組包括：2. 0±0. 2、 5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2、19. 5±0. 2、 20. 5±0. 2、25. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
11. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， 該固體鹽形式具有至少兩個(gè)選自下組的X射線粉末衍射峰值，該組包括：2. 0±0. 2、 5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2、19. 5±0. 2、 20. 5±0. 2、25. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
12. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， 該固體鹽形式具有至少三個(gè)選自下組