官能化的9-溴-喜樹堿衍生物的制作方法
【專利說明】官能化的9-溴-喜樹堿衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及新的官能化的9-溴-喜樹堿衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥 物組合物及其在治療某些哺乳動物腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及它們在制備綴合物中的應(yīng) 用。
[0002] 喜樹堿和一些其類似物為通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I顯示強(qiáng)效抗腫瘤活性的細(xì)胞毒 素類，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I為通過在正常的細(xì)胞周期期間催化DNA鏈的磷酸二酯主鏈的斷裂 和再修復(fù)來控制DNA結(jié)構(gòu)變化的單體酶，其因此涉及一些重要的細(xì)胞功能和細(xì)胞生長。喜 樹堿及其衍生物的綜合性參考參見例如，Wani等人，J. Med. Chem: 1987, 30, 1774 ;Hsiang等 人，Cancer Res. 1989, 49, 4385 和 Cancer Res. 1989, 49, 1465。尤其是，9-溴-喜樹堿的合 成和抗腫瘤活性在 Chem Pharm Bull. 1991，39 (12) ,3183-3188 中記載。
[0003] 人DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I (Topo I)是在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄期間松馳DNA超螺旋的必需酶，且 被認(rèn)為是用于治療人類癌癥的確證的靶點(diǎn)。
[0004] 近年來，Topo I已經(jīng)成為癌癥化學(xué)療法治療的流行的靶點(diǎn)。認(rèn)為諸如喜樹堿及其 類似物的Topo I抑制劑阻斷細(xì)胞周期的接合步驟，產(chǎn)生損害基因組的完整性的單鏈和雙鏈 斷裂。這些斷裂的引入隨后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡（對拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的綜述參見例 如 0ncogene2003, 22, 7296 - 7304)〇
[0005] 托泊替康和伊立替康是批準(zhǔn)用于治療多種惡性腫瘤的兩種喜樹堿衍生物，其治療 的惡性腫瘤包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和小細(xì)胞肺癌、以及骨髓惡性腫瘤。
[0006] 然而喜樹堿衍生物在臨床的應(yīng)用有某些限制。這些限制包括：低溶解度、在血液 中自動失活為內(nèi)酯形式、藥物除去后捕獲的可裂解的復(fù)合物的快速逆轉(zhuǎn)、在所述腫瘤中不 適當(dāng)?shù)男罘e、長期的輸液、過表達(dá)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的癌細(xì)胞的耐藥和諸如腹瀉和中性粒細(xì)胞減 少的劑量限制性副作用。
[0007] 另外，由于溶解度低，喜樹堿需要被配制為開環(huán)的羧酸鹽，所述開環(huán)的羧酸鹽不 是無活性的，還被認(rèn)為是其毒性的部分原因（參見，例如，Cancer Chemother.Rep，Part 11970, 54, 461 ;J. Pharm. Sci. 1992, 81，676 ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 217) 〇
[0008]因此對具有高溶解度從而改善制劑和/或藥物動力學(xué)/藥效性質(zhì)的新的喜樹堿衍 生物有日益增長的需求。
[0009] 細(xì)胞毒類藥物與能負(fù)載藥物由此改善腫瘤靶向或能改變其藥物動力學(xué)性質(zhì)的分 子的藥物綴合是已經(jīng)被采用的解決以上提及的問題的策略之一。
[0010] 已經(jīng)報道了細(xì)胞毒素類藥物與蛋白質(zhì)、肽類、適體、聚合物或納米微粒的綴合的不 同的實(shí)例，上述綴合允許更好的靶點(diǎn)遞送，改善溶解度，且在一些情況中改善其他藥物動力 學(xué)性質(zhì)、諸如增加藥物的半衰期或局部濃度，和改善藥物性能。事實(shí)上，根據(jù)與細(xì)胞毒活性 劑綴合的具體分子的性質(zhì)，生成的綴合物在溶解度、進(jìn)入細(xì)胞的滲透性、體內(nèi)治療窗、控制 釋放、到達(dá)靶點(diǎn)的能力等方面具有改善的特性。
[0011] 為此，對開發(fā)適用于與不同類型的分子綴合的官能化的細(xì)胞毒劑有日益增加的需 求。
[0012] 本發(fā)明的第一個目的是提供官能化的9-溴-喜樹堿衍生物，其除了具有細(xì)胞毒素 活性之外，還具有高溶解度從而改善制劑和/或藥物動力學(xué)/藥效性質(zhì)。此外這些官能化 的9-溴-喜樹堿衍生物還適用于綴合。
[0013] 因此，本發(fā)明的第一個目的是提供式（I)的化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中： L不存在或是在一定條件下可裂解的部分； W不存在或是自分解系統(tǒng)，其包含一個或多個自分解基團(tuán)； Z不存在或是肽、非肽或雜肽和雜非肽的連接基； RM不存在或是可以連接于L、W或Z基團(tuán)中的一個或多個的反應(yīng)性部分，或當(dāng)L、W和Z 均不存在時RM連接于氧； 條件是L、W、Z和RM中的至少一個不為不存在。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中： 在一定條件下可裂解的的部分L獨(dú)立地不存在或是選自以下的基團(tuán)： -NHCO-Rl(IIa)、-NHC0NH-R1(IIb)、-NHCOO-Rl(lie)、-NH-Rl(IId)、
其中： R1、R2和R3各自獨(dú)立地不存在、是氫、羥基或選自以下的任選地被取代的基團(tuán)：直鏈或 支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C ^仏羥基烷基、直鏈或支鏈的C ^仏巰基烷基、直鏈或支鏈 的(^-(；氨基烷基、直鏈或支鏈的C ^C4烷基羰基和直鏈或支鏈的C ^C4烷氧基羰基； η各自獨(dú)立地是0至2的整數(shù)；且 nl是0至5的整數(shù)； 自分解系統(tǒng)W獨(dú)立地不存在或是選自以下的基團(tuán)：
其中： Rl和R2之一不存在，且另一個如上文所定義； R3如上文所定義； R4和R5各自獨(dú)立地是鹵素、甲基、乙基或直鏈或支鏈的C1-C4羥基烷基； m是O至3的整數(shù)； A是C1-C3烷基、CH 2NH、NH或N-R4,其中R4如上文所定義；且 R12和R13各自獨(dú)立地是氫、鹵素、甲基、乙基、直鏈或支鏈的C1-CjS基烷基、直鏈或支 鏈的C1-C4^代烷基，或Rl2和Rl3 -起形成3-至6-元的碳環(huán)； Z連接基獨(dú)立地不存在或是以下： Z1，其中Zl是二肽或三肽，通過其C-末端連接于W，或者當(dāng)W不存在時連接于L，或者 當(dāng)W和L均不存在時連接于氧； Z2,其中Z2是選自以下的基團(tuán)：
其中 Rl和R2之一不存在，且另一個如上文所定義，且 P是1至20的整數(shù)； Z1-Z2,其中Zl和Z2如上文所定義； 反應(yīng)性部分RM獨(dú)立地不存在或是選自以下的基團(tuán)：
其中R4和R5如上文所定義； R6是C1-C3烷基或包含NO 2和CN基團(tuán)的吸電子基團(tuán)； r是0至7的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z是選自以下的基團(tuán)：
其中 Rl和R2之一不存在，且另一個如權(quán)利要求2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自： 甘氨酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并 [3'，4' ：6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； L-苯基丙氨酰-L-亮氨酰甘氨酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四 氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基酯； 哌嗪-1-甲酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并 [3'，4' ： 6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酰甘 氨酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7]叼I 嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N-[6-(2,5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-纈氨 酰4-{4-[({[4-({[(45)-10-溴-4-乙基-3，14-二氧代-3,4，12，14-四氫-1!1-吡喃并 [3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基]氧基}羰基）哌嗪-1-基]羰基}氧基）甲基] 苯基} -N5-氨基甲?；?L-鳥氨酰胺； 4-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]哌嗪-1-甲酸 (4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ：6, 7]吲嗪并 [1，2-b]喹啉-4-基酯； 甲基[2_(甲氨基）乙基]氨基甲酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧 代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N-[6-(2,5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-纈氨 酰4-[4-({[{2-[({[(45)-10-溴-4-乙基-3，14-二氧代-3,4，12，14-四氫-1!1-吡喃并 [3'，4' ：6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]乙基}(甲基）氨 基甲?；鵠氧基}甲基）苯基]-N5-氨基甲?；?L-鳥氨酰胺； 4_ 氨基-3, 3-二甲基丁酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四 氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯鹽酸鹽； 5_ 氨基 _4, 4-二氟戊酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡 喃并[3'，4'