39. 如權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中經(jīng)約1小時(shí)的過程，以約十分鐘的 間隔添加磷酸。
40. 如權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中用叔丁基甲基醚洗滌該固體 a -6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽。
41. 如權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中a -6-mPEG6-0_羥基可酮游離堿的 量是"X"千克；叔丁基甲基醚的體積是5* "X"升；并且庚烷的體積是"X"升。
42. 如權(quán)利要求35至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中在已經(jīng)添加磷酸后，允許將該溶液 攪拌約1至約4小時(shí)。
43. 如權(quán)利要求35至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中在已經(jīng)添加磷酸后，允許將該溶液 攪拌約2小時(shí)。
44. 如權(quán)利要求35至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中將該a -6-mPEG 6-0_羥基可酮游離 堿溶液維持在約15 °C的溫度。
45. 如權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)添加磷酸時(shí)，將該 a -6-mPEG6_0-羥基可酮溶液維持在約15°C的溫度。
46. 如權(quán)利要求35至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中在添加磷酸的整個(gè)過程中，將該 a -6-mPEG6_0-羥基可酮溶液維持在約15°C的溫度。
47. 如權(quán)利要求35至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中該反應(yīng)混合物包含水。
48. 如權(quán)利要求35至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中水的量為約0. 4-0. 8wt%。
49. 如權(quán)利要求35至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中磷酸的量為約0. 8摩爾當(dāng)量至約 1. 2摩爾當(dāng)量。
50. 如權(quán)利要求35至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中磷酸的量為約0. 9摩爾當(dāng)量至約 I. 1摩爾當(dāng)量。
51. 如權(quán)利要求35至50中任一項(xiàng)所述的方法，其中磷酸的量為約I. 0摩爾當(dāng)量。
52. 如權(quán)利要求35至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中該磷酸是一種磷酸水溶液。
53. -種根據(jù)如權(quán)利要求32至52中任一項(xiàng)所述的方法制備的固體a -6-mPEG 6-0_羥 基可酮磷酸鹽。
54. -種根據(jù)如權(quán)利要求32至52中任一項(xiàng)所述的方法制備的結(jié)晶固體 a -6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽。
55.-種根據(jù)如權(quán)利要求32至52中任一項(xiàng)所述的方法制備的無序的結(jié)晶固體 a -6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽。 5 6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的固體鹽形式，其中該固體鹽形式是 a -6_mPEG6-〇-羥基可酮D-酒石酸鹽。
57. 如權(quán)利要求56所述的固體鹽形式，其中該a -6-mPEG 6-0_羥基可酮D-酒石酸鹽是 一種單酒石酸鹽。
58. 如權(quán)利要求56或權(quán)利要求57所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， a -6-mPEG6-0-羥基可酮D-酒石酸鹽的該固體形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括： 2. 5±0. 2 和 15. 0±0. 2° 2 9。
59. 如權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中當(dāng)用Cu Ka輻射測(cè)量時(shí)， a -6-mPEG6-0-羥基可酮D-酒石酸鹽的該固體形式具有以下X射線粉末衍射峰值，包括： 2. 5±0. 2、15. 0±0. 2、20. 0±0. 2 以及 23. 5±0. 2° 2 9。
60. 如權(quán)利要求56至59中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中該固體鹽形式具有基本上類 似于圖7和/或圖12的那些的X射線粉末衍射2 0峰值。
61. -種制備如權(quán)利要求1、2以及56至60中任一項(xiàng)所述的a -6-mPEG 6-0_羥基可酮 D-酒石酸鹽的固體形式的方法，該方法包括： 將a-6-mPEG6-0-羥基可酮游離堿溶解于一種第一溶劑中； 將該a-6-mPEG6_0-羥基可酮溶液與D-酒石酸溶液合并在一種第二溶劑中； 向該a -6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石酸溶液中添加一種第三溶劑，以形成一種漿液； 并且 過濾該漿液，以產(chǎn)生處于固體形式的a -6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石酸鹽。
62. -種制備如權(quán)利要求1、2以及56至60中任一項(xiàng)所述的a -6-mPEG 6-0_羥基可酮 D-酒石酸鹽的固體形式的方法，該方法包括： 將a -6-mPEG6_0-羥基可酮游離堿溶解于約2個(gè)相對(duì)體積的四氫呋喃中； 將該a -6-mPEG6-0-羥基可酮溶液與D-酒石酸溶液合并在2個(gè)相對(duì)體積的四氫呋喃 中； 向該a -6-mPEG6-0-羥基可酮D-酒石酸溶液中添加約6當(dāng)量的庚燒，以形成一種漿液； 并且 過濾該漿液，以產(chǎn)生處于固體形式的a -6-mPEG6_0-羥基可酮D-酒石酸鹽。
63. 如權(quán)利要求62所述的方法，其中經(jīng)約30分鐘，向該a -6-mPEG 6-0_羥基可酮和 D-酒石酸溶液中添加庚烷。
64. -種根據(jù)如權(quán)利要求61至63中任一項(xiàng)所述的方法制備的固體a -6-mPEG 6-0_羥 基可酮D-酒石酸鹽。
65. 如權(quán)利要求56-60和64中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，其中該固體鹽形式在差示掃 描量熱計(jì)上展現(xiàn)出在約40°C至約IKTC范圍內(nèi)的第一寬吸熱峰和在約126°C處的第二吸熱 峰。
66. -種治療患者的疼痛的方法，該方法包括給予如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的 a -6-mPEG6_0-羥基可酮的固體鹽形式。
67. 如權(quán)利要求66所述的方法，其中該疼痛是中度至重度疼痛。
68. 如權(quán)利要求66或67所述的方法，其中根據(jù)需要，經(jīng)24小時(shí)時(shí)間給予 a -6-mPEG6_0-羥基可酮的固體鹽形式，以管理中度至重度疼痛。
69. -種藥物組合物，包括如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的a -6-mPEG6-0-羥基可酮的 固體鹽形式以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
70. 如權(quán)利要求69所述的藥物組合物，其中該藥物組合物是一種片劑。
71. 如權(quán)利要求69或權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中該片劑是一種薄膜包衣片 劑。
72. 如權(quán)利要求70或權(quán)利要求71所述的藥物組合物，其中該片劑的a -6-mPEG 6-0_羥 基可酮的固體鹽形式的負(fù)載為約10%至約50%。
73. 如權(quán)利要求70至72中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的a -6-mPEG6-0_羥 基可酮的固體鹽形式的負(fù)載為約20%至約50%。
74. 如權(quán)利要求70至73中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的a -6-mPEG6-0_羥 基可酮的固體鹽形式的負(fù)載為約30%至約40%。
75. 如權(quán)利要求70至74中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的a -6-mPEG6-0_羥 基可酮的固體鹽形式的負(fù)載為約35%。
76. 如權(quán)利要求70至74中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的a -6-mPEG6-0_羥 基可酮的固體鹽形式的負(fù)載為約30%。
77. 如權(quán)利要求70至76中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的脆性小于約 1. 0%〇
78. 如權(quán)利要求70至77中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的脆性小于約 0? 10%〇
79. 如權(quán)利要求70至78中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑的脆性小于約 0? 05%〇
80. 如權(quán)利要求69至79中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中a -6-mPEG6-0_羥基可酮的 固體鹽形式是a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽。
81. 如權(quán)利要求69至79中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中a -6-mPEG6-0_羥基可酮的 固體鹽形式是a-6-mPEG6_0-羥基可酮酒石酸鹽。
82. 如權(quán)利要求69至81中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物包括約5mg至約 1000 mg的a -6_mPEG6-〇-羥基可酮的固體鹽形式。
83. 如權(quán)利要求69至82中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物包括約50mg至約 500mg的a -6_mPEG6-〇-羥基可酮的固體鹽形式。
84. 如權(quán)利要求69至83中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該組合物包括一種或多種選 自下組的賦形劑，該組包括磷酸氫鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅以 及硬脂酸鎂。
85. 如權(quán)利要求69至84中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，這些賦形劑包括磷酸氫鈣、微晶 纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅以及硬脂酸鎂。
86. 如權(quán)利要求70至85中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑包括內(nèi)顆粒組分和外 顆粒組分。
87. 如權(quán)利要求70至85中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該片劑包括內(nèi)顆粒組分。
88. -種治療患者的疼痛的方法，該方法包括給予如權(quán)利要求69至87中任一項(xiàng)所述的 藥物組合物。
89. 如權(quán)利要求88所述的方法，其中該疼痛是中度至重度疼痛。
90. 如權(quán)利要求90或89所述的方法，其中根據(jù)需要，經(jīng)24小時(shí)時(shí)間給予該組合物，以 管理中度至重度疼痛。
91. 一種制備自由流動(dòng)的固體顆粒的方法，這些顆粒包括a -6-mPEG6_0-羥基可酮或固 體a-6-mPEG6_0-羥基可酮磷酸鹽形式。
92. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，具有至少約90%的純度。
93. 如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的固體鹽形式，具有至少約95%的純度。
【專利摘要】在此提供了某些阿片激動(dòng)劑的固體形式。在此還提供了制備這些固體形式的方法，使用這些固體形式的方法以及包括這些固體形式的藥物組合物。
【IPC分類】A61P25-04, A61K31-485, C07D489-04
【公開號(hào)】CN104755481
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380056619
【發(fā)明人】P·安德里斯, Y·達(dá)塔爾, R·加迪拉胡, B·A·科瓦爾克奇克, G·C·庫克里斯, M·米爾梅拉比, N·帕斯查理斯
【申請(qǐng)人】尼克塔治療公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年10月29日
【公告號(hào)】CA2886276A1, EP2914599A1, WO2014070745A1