一種阿片受體拮抗劑的固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及用于治療阿片類藥物引起的外周性腸功能絮亂及 術(shù)后腸梗阻的阿片受體拮抗劑的固體制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腸梗阻是一種特征為缺乏腸運(yùn)動(dòng)的疾病，通常，腸梗阻出現(xiàn)于整個(gè)腸道(例如大腸 和小腸)，但有時(shí)也涉及腸道的一個(gè)或多個(gè)節(jié)段，腸梗阻不但可以引起腸管本身解剖和生理 上的改變，而且可導(dǎo)致全身性生理絮亂。臨床上病情復(fù)雜多變，特別是術(shù)后腸根阻，它是格 雷腹部或其他外科手術(shù)后出現(xiàn)的一種常見(jiàn)短期腸道損傷疾病，其癥狀可因多種因素導(dǎo)致病 情惡化，術(shù)后腸梗阻不僅造成患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程減緩、住院時(shí)間延長(zhǎng)、額外費(fèi)用支出增加的 主要原因之一，也是導(dǎo)致醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)加重的潛在原因之一。盡管近些年來(lái)隨著對(duì)其病理、 生理認(rèn)識(shí)的不斷提高和治療方法的改進(jìn)，治療腸梗阻的效果有了很大的提高，但病情嚴(yán)重 如絞窄性腸梗阻的死亡率仍在10%左右。目前，國(guó)內(nèi)外有針對(duì)性真正有效的治療藥物只有 阿維莫泮，因此，其市場(chǎng)前景十分廣泛。
[0003] 阿維莫泮膠囊（商品名：ENTEREG? (alvimopan ) Capsules)是葛蘭素史克（GSK) 與阿道羅（Adolor)公司合作研制的一種高選擇性的外周μ型阿片受體拮抗劑，于2008年 5月20日由美國(guó)食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市，用于腸道切除術(shù)后患者的胃腸道功能的 早期恢復(fù)。
[0004] 從20世紀(jì)70年代起，美、英、德、法等國(guó)相繼開(kāi)始液體灌裝硬膠囊技術(shù)的研究，并 取得快速的發(fā)展 [5]。近年，該技術(shù)備受醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)所青睞，不僅因?yàn)樵摷夹g(shù)制備工藝簡(jiǎn) 單，設(shè)備占地少，適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模研制到批量生產(chǎn)的成功過(guò)度；更重要的是，許多先進(jìn) 的液體膠囊填充設(shè)備都需要通過(guò)相應(yīng)的改進(jìn)來(lái)順應(yīng)冷液體或熱液體的灌裝，雖然國(guó)外已經(jīng) 報(bào)道了很多工業(yè)化的灌裝設(shè)備，但國(guó)內(nèi)卻很少見(jiàn)，正是由于設(shè)備的稀缺，價(jià)格的昂貴，從而 提升藥品的生產(chǎn)成本，也延長(zhǎng)了藥物的生命周期。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供了一種阿片受體拮抗劑阿維 莫泮的固體制劑及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明涉及一種阿維莫泮的固體制劑，包含阿維莫泮細(xì)粉和顆?；蚍勰钏幱幂o 料，所述阿維莫泮細(xì)粉與所述藥用輔料的重量比為1 :15~35。
[0007] 所述藥用輔料選自聚乙二醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、 聚乙二醇8000,酪朊酸鈉、單甘酯麥芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一種或多種。
[0008] 所述固體制劑為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、膜劑。
[0009] 所述阿維莫泮細(xì)粉與所述藥用輔料的重量比優(yōu)選為I :20~30。
[0010] 所述阿維莫泮細(xì)粉與所述藥用輔料的重量比最佳為1 :24。
[0011] 所述藥用輔料優(yōu)選為聚乙二醇3350。
[0012] 所述固體制劑優(yōu)選為膠囊劑。
[0013] 本發(fā)明還涉及一種阿維莫泮的固體制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：取阿維莫泮細(xì)粉過(guò)80-120目篩；藥用輔料過(guò)30-50目篩，備用； (2) 混料：按重量比稱取阿維莫泮細(xì)粉和藥用輔料，將阿維莫泮細(xì)粉和三分之一重量的 藥用輔料混合5-15分鐘，再加入剩余量藥用輔料，混合20-40分鐘，記為中間體，檢測(cè)中間 體含量； (3) 將檢測(cè)合格的中間體按常規(guī)工藝制成固體制劑。
[0014] 優(yōu)選的本發(fā)明阿維莫泮的固體制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：取原料阿維莫泮過(guò)100目篩，藥用輔料聚乙二醇3350過(guò)40目篩，備 用； (2) 混料：按重量比稱取阿維莫泮細(xì)粉和藥用輔料聚乙二醇3350,將阿維莫泮細(xì)粉和 三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分鐘，再加入剩余量聚乙二醇3350,混合30分鐘，記 為中間體，檢測(cè)中間體含量； (3) 填裝：填裝1#明膠膠囊。
[0015] 通過(guò)液體灌裝膠囊與本發(fā)明粉末填裝膠囊在0. lmol/L鹽酸溶液，pH4. 5醋酸鹽緩 沖溶液，PH6. 8磷酸鹽緩沖溶液和純化水中的溶出行為試驗(yàn)證明，兩種工藝制得的樣品雖然 使得膠囊內(nèi)容物的形態(tài)發(fā)生了變化，但溶出行為相似。
[0016] 本發(fā)明還提供一種阿維莫泮的固體膠囊的制備工藝。
[0017] 首先，對(duì)輔料的粒徑進(jìn)行篩分，考察輔料的粒度范圍，如對(duì)聚乙二醇3350的粒徑 進(jìn)行篩分。
[0018] 考察原料阿維莫泮分別與未處理輔料聚乙二醇3350、過(guò)40目、60目和80目篩的 輔料聚乙二醇3350混合測(cè)定流動(dòng)性和混合均勻度，對(duì)輔料粒度進(jìn)行篩選。
[0019] 輔料PEG3350粒度控制考察_
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿維莫泮的固體制劑，其特征在于包含阿維莫泮細(xì)粉和顆?；蚍勰钏幱幂o 料，所述阿維莫泮細(xì)粉與所述藥用輔料的重量比為1 :15~35。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料選自聚乙二 醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000,酪朊酸鈉、單甘酯麥 芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述固體制劑為膠囊 齊U、片劑、散劑、顆粒劑、膜劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述阿維莫泮細(xì)粉與所述 藥用輔料的重量比為I :2(Γ30。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述阿維莫泮細(xì)粉與所述 藥用輔料的重量比為1 :24。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料為聚 乙二醇3350。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的阿維莫泮固體制劑，其特征在于，所述固體制劑為膠 囊劑。
8. 權(quán)利要求3所述阿維莫泮固體制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：取阿維莫泮細(xì)粉過(guò)80-120目篩；藥用輔料過(guò)30-50目篩，備用； (2) 混料：按重量比稱取阿維莫泮細(xì)粉和藥用輔料，將阿維莫泮細(xì)粉和三分之一重量的 藥用輔料混合5-15分鐘，再加入剩余量藥用輔料，混合20-40分鐘，記為中間體，檢測(cè)中間 體含量； (3) 將檢測(cè)合格的中間體按常規(guī)工藝制成固體制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述阿維莫泮的固體制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：取原料阿維莫泮過(guò)100目篩，藥用輔料聚乙二醇3350過(guò)40目篩，備 用； (2) 混料：按重量比稱取阿維莫泮細(xì)粉和藥用輔料聚乙二醇3350,將阿維莫泮細(xì)粉和 三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分鐘，再加入剩余量聚乙二醇3350,混合30分鐘，記 為中間體，檢測(cè)中間體含量； (3) 填裝：填裝1#明膠膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿片受體拮抗劑的固體制劑，包含阿維莫泮細(xì)粉和顆?；蚍勰钏幱幂o料，其重量比為1:15~35；還提供了該制劑的制備方法，通過(guò)原輔料的過(guò)篩、混料、中間體檢測(cè)等步驟制備而成，其工藝簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定，且提高了生物利用度。
【IPC分類】A61K9-48, A61P1-00, A61K31-445, A61K47-34
【公開(kāi)號(hào)】CN104546791
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310482341
【發(fā)明人】關(guān)屹, 閆冬
【申請(qǐng)人】遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年10月16日