一種愛維莫潘的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種愛維莫潘的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 愛維莫潘（Alvimopan)為一種高選擇性的外周y型阿片受體拮抗劑，由葛蘭素史 克公司（GSK)與阿道羅（Adolor)公司聯(lián)合開發(fā)。阿片及阿片受體在調(diào)節(jié)胃腸道機(jī)能中有著 重要的作用，在手術(shù)中，特別是腹部手術(shù)，由于使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，使得胃腸道機(jī)能失常， 表現(xiàn)為厭食、惡心、脹氣、腹脹、排便減少以及腸梗阻等。使用選擇性的阿片受體拮抗藥可以 有效的緩解上述癥狀。藥理研究顯示，愛維莫潘對(duì)阿片受體具有良好的親和力，尤其是對(duì)y 型受體具有高度的選擇性。愛維莫潘于2008年5月20日由美國食品藥品管理局（FDA)批 準(zhǔn)上市，用于腸道切除術(shù)后患者的胃腸道功能早期恢復(fù)，商品名為Entereg。愛維莫潘的化 學(xué)名稱是：[[(2S) -2- [ [ (3R，4R) -4- (3-羥苯基）-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙 酰]氨基]乙酸二水合物，分子式為C25H32N204 ? 2H20,分子量442. 53,其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 從愛維莫潘的結(jié)構(gòu)看。其是由如下2個(gè)模塊拼接而成：
[0005]
[0006] 模塊1由于手性的原因，通常要先制備好；模塊2可以先制備好，然后再與模塊1 拼接；這樣主要涉及的制備就包含模塊1和模塊2的制備，模塊1與模塊2的連接，模塊1 為基礎(chǔ)，然后串聯(lián)反應(yīng)制備愛維莫潘。也可以模塊1制備好了后，然后在模塊1的基礎(chǔ)上， 砌磚頭般一步一步把模塊2在模塊1的基礎(chǔ)上"搭"出來。
[0007] 路線一：在t旲塊1的基礎(chǔ)上，逐步搭建t旲塊2制備愛維旲潘；
[0008] 如中國專利ZL92102213. 1公開了以3R，4R- (3-羥基苯基）-3,4二甲基哌啶、2-芐 基丙烯酸乙酯為起始物料，依次經(jīng)邁克爾加成、水解、縮合、手性柱層析、水解共五步反應(yīng)制 備目標(biāo)化合物。
[00091
[0010] JAVemer等于1996年公開了一種愛維莫潘的制備方法（J0C，61 (2)，587-97， 1996)，該方法以3R，4R- (3-羥基苯基）-3,4二甲基哌啶、丙烯酸甲酯為起始物料，依次加 成、水解、縮合、水解共六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。
[0011] 上述這類方法最大的缺點(diǎn)是搭建好分子主體結(jié)構(gòu)后再進(jìn)行拆分，物料損失大，不 符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)，導(dǎo)致高成本和環(huán)境污染。
[0012] 路線二：在模塊1和模塊2都事先單獨(dú)完成制備，然后對(duì)接為愛維莫潘；
[0013] 中國專利ZL200610013255. 7公開了一種愛維莫潘的制備方法，該工藝以3R， 4R- (3-羥基苯基）-3,4二甲基哌啶為起始原料，然后與（S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸取代 芐基或（S)-磺?；谆奖８拾彼崛〈S基進(jìn)行N-烷基化，將兩個(gè)手性的光學(xué)異構(gòu)體 經(jīng)烷基反應(yīng)合成制得（+) - (3R，4R) -[ [2S-[4- (3-羥基苯基-3,4二甲基-1-哌啶基）-甲 基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐基，再經(jīng)氫解或水解的方法獲得目標(biāo)化合物。
[0014]
[0015]CN101985433公開的一種愛維莫潘的制備方法，
[0016]
[0017] 該方法以⑶-2-(((3R，4R)-4-(3-異丙基苯基）-3,4二甲基哌啶-1-基）甲 基）-3_苯基丙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過水解、縮合、再水解的方法制備得到目標(biāo)化合物。
[0018]CN102127005使用了兩個(gè)片段定好手性對(duì)接得終產(chǎn)品，反應(yīng)過程如下所示：
[0019]
[0020] 但反應(yīng)中由于哌啶片段在乙腈中溶解度低，需經(jīng)長時(shí)間回流反應(yīng)才能與磺酸酯片 段反應(yīng)完全，但是長時(shí)間得回流，磺酸酯片段會(huì)發(fā)生消去反應(yīng)生成烯烴，然后再與哌啶片段 胺發(fā)生加成反應(yīng)，成了產(chǎn)物和產(chǎn)物的一個(gè)非對(duì)映體，造成手性純度降低，而且過量的磺酸酯 片段很難消除干凈，導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率、純度下降。
[0021] 專利201210081078. 1報(bào)道了用TMS保護(hù)哌啶片段（I)為原料和（S)-乙 基-2-(2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨）-乙酸反應(yīng)，再進(jìn)行酸水解去除TMS保護(hù)基和堿水 解脫除酯基兩步水解得到愛維莫潘。
[0022]
[0023] 該方法工藝簡單，收率高，但采用了毒性有機(jī)溶劑乙腈和兩步水解工藝，不符合環(huán) 保的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的之一是提供一種生產(chǎn)條件溫和、生產(chǎn)工藝簡單、副反應(yīng)少、產(chǎn)品收率 和純度高的愛維莫潘的合成方法。
[0025] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0026] -種愛維莫潘的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
[0027] 1)在催化劑和三乙胺作用下，將化合物A與化合物B在溶劑丙酮中反應(yīng)形成化合 物C;
[0028] 2)將步驟1)制備得到的化合物C溶于醇類含水溶劑中進(jìn)行堿水解，中和，結(jié)晶，洗 滌，干燥制得愛維莫潘；其合成路線如下所示：
[0029]
[0030] 優(yōu)選的，步驟1)中，所述催化劑為碘化鈉；化合物A、化合物B、三乙胺和催化劑的 摩爾比為 1. 0-1. 2 :1 :1. 0-1. 4 :0? 01-0. 03。
[0031] 優(yōu)選的，步驟1)中，在20-25°C攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)。
[0032] 優(yōu)選的，步驟2)中，所述醇類含水溶劑中醇和水的體積比為4-6 :1 ;所述醇優(yōu)選乙 醇。
[0033] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] 1)本發(fā)明以乙?；Ｗo(hù)哌啶片段的化合物A為原料，化合物A在反應(yīng)溶劑丙酮中 溶解性非常好，能夠與化合物B的磺酸酯片段快速反應(yīng)，避免了因回流時(shí)間過長，化合物B 發(fā)生消去生成烯烴，從而影響終產(chǎn)品的手性純度的問題。同時(shí)相比較專利201210081078. 1 而言，本發(fā)明在步驟1中通過加入催化量的碘化鈉能夠使反應(yīng)在室溫下快速進(jìn)行，而不再 需要加熱回流，進(jìn)一步降低了化合物B的磺酸酯片段發(fā)生消去反應(yīng)的幾率，提高了終產(chǎn)品 的手性純度，節(jié)能降耗，適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，由于化合物A在丙酮中的溶解性好，反應(yīng)中 化合物A適量過量，使得化合物B反應(yīng)完全，避免過量的化合物B殘留難以除去的難題。
[0035] 2)本發(fā)明選用乙?；鳛榛衔顰片段上酚羥基的保護(hù)基團(tuán)，能夠在步驟2中只 通過堿性水解，就可一步將兩個(gè)酯基水解，避免了專利201210081078. 1中先酸性水解脫除 TMS保護(hù)基，再堿性水解脫除酯基的相對(duì)繁瑣的操作，簡化了操作步驟。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方 案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由 權(quán)利要求來決定。
[0037] 實(shí)施例1:
[0038] (1)化合物C的制備：
[0039] 將化合物A24. 73g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入12. 12g三乙 胺和0. 30g碘化鈉，在20 - 25°C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得化合物C47. 28g，收率 95. 6%〇
[0040] ⑵愛維莫潘的制備：
[0041] 將化合物C45. 00g加入600ml乙醇和水（5:1)的混合溶液中，加入6mol/L氫氧 化鈉溶液120ml，在20 -25°C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH值至6,室溫?cái)嚢栉鼍?小 時(shí)，過濾，水洗，干燥得愛維莫潘36. 63g，HPLC純度99. 8%，手性純度大于99. 7%。
[0042] 實(shí)施例2:
[0043] (1)化合物C的制備：
[0044] 將化合物A29. 68g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入14. 17g三乙 胺和0. 45g碘化鈉，在20 - 25°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得化合物C47. 53g，收率 96. 1%〇
[0045] (2)愛維莫潘的制備：
[0046] 將化合物C46. 00g加入600ml乙醇和水（4:1)的混合溶液中，加入6mol/L氫氧 化鈉溶液120ml，在20 -25°C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH值至6,室溫?cái)嚢栉鼍?小 時(shí)，過濾，水洗，干燥得愛維莫潘37. 86g，HPLC純度99. 6%，手性純度大于99. 7%。
[0047] 實(shí)施例3 :
[0048] (1)化合物C的制備：
[0049] 將化合物A27. 20g和化合物B34. 34g加入250ml丙酮中，再加入10. 15g三乙 胺和0. 15g碘化鈉，在20 - 25°C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮除去丙酮，加入250ml乙酸 乙酯，150ml水洗兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得化合物C47. 38g，收率 95. 8%〇
[0050] (2)愛維莫潘的制備：
[0051] 將化合物C47. 00g加入600ml乙醇和水（6:1)的混合溶液中，加入6mol/L氫氧 化鈉溶液120ml，在20 -25°C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH值至6,室溫?cái)嚢栉鼍?小 時(shí)，過濾，水洗，干燥得愛維莫潘39. 15g，HPLC純度99. 5 %，手性純度大于99. 8 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種愛維莫潘的合成方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 在催化劑和三乙胺作用下，將化合物A與化合物B在溶劑丙酮中反應(yīng)形成化合物C; 2) 將步驟1)制備得到的化合物C溶于醇類含水溶劑中進(jìn)行堿水解，中和，結(jié)晶，洗滌， 干燥制得愛維莫潘；其合成路線如下所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的愛維莫潘的合成方法，其特征在于：步驟1)中，所述催化劑 為碘化鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的愛維莫潘的合成方法，其特征在于：步驟1)中，化合物A、化 合物B、三乙胺和催化劑的摩爾比為1. 0-1. 2 :1 :1. 0-1. 4 :0. 01-0. 03。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的愛維莫潘的合成方法，其特征在于：步驟1)中，在20-25°C攪 拌反應(yīng)1-3小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的愛維莫潘的合成方法，其特征在于：步驟2)中，所述醇類含 水溶劑中醇和水的體積比為4-6 :1。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的愛維莫潘的合成方法，其特征在于：步驟2)中，所述醇為乙 醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種愛維莫潘的合成方法，是用乙酰基保護(hù)哌啶片段的化合物A為原料和(S)-乙基-2-(2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨)-乙酸反應(yīng)，然后進(jìn)行一步堿水解制備得到愛維莫潘。本發(fā)明的技術(shù)方案具有生產(chǎn)條件溫和、生產(chǎn)工藝簡單、副反應(yīng)少、產(chǎn)品收率和純度高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D211/22
【公開號(hào)】CN105037248
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510486944
【發(fā)明人】牛洪芬, 封春香, 王興麗
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年8月10日