一種雷莫司瓊的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種雷莫司瓊的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 雷莫司瓊，其化學(xué)名為(R)-5-[(l-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 鹽酸鹽，是合成鹽酸雷莫司瓊的重要原料。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，合成雷莫司瓊的方法主要有W下幾種：
[0004] 日本山之內(nèi)公司在1990年報道的合成路線，該路線需成環(huán)后氧化，步驟較繁瑣，且 采用二氯乙燒作為溶劑參與反應(yīng)，該試劑屬于國家一類控制試劑，毒性較強，不利于工業(yè)化 生產(chǎn)，應(yīng)避免使用，現(xiàn)階段已不再采用5-甲基-3-硝基苯胺來合成雷莫司瓊。其合成路線為 式一所示。
[0005] 2005年，天津康宏醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司的李巧亮等人報道了一種新的鹽酸雷莫 司瓊的合成方法。它采用咪挫環(huán)酷基保護的方法，制備得到酷化的四氨苯并咪挫衍生物，隨 后W乙臘為反應(yīng)溶劑，經(jīng)芳香碳酷化后，酸水解脫保護基來制備雷莫司瓊。運種方法中，在 與嗎I噪反應(yīng)的時候不經(jīng)過先與化咯燒反應(yīng)酷胺化保護，而是化咯燒、嗎I噪一鍋合成。該合成 方法與之前的合成路線相比有較大的改進。其合成路線式為式二所示。
[0006] 式一：
[0007]
[000引
[0009] 吉林大學(xué)制藥工程專業(yè)蔡曉琳在2012年其碩±學(xué)位論文中公開了一種鹽酸雷莫 司瓊的合成方法及酶促拆分研究，是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)。該對比文件在制備鹽酸雷 莫司瓊的過程中，在苯并咪挫-5-簇酸的合成上，重點考察了反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn) 縮短反應(yīng)時間，減少副反應(yīng)產(chǎn)物。在合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯過程中， 制備酷氯時直接采用二氯亞諷既做反應(yīng)溶劑又做反應(yīng)物，與4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇 酸硫酸鹽反應(yīng)，避免使用有毒溶劑乙臘做反應(yīng)溶劑，方便后處理，且提高了產(chǎn)率。同時，在制 得N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯后，未按照國內(nèi)外文獻報道的將其成鹽酸鹽，而 是直接將其進行下一步與N-甲基嗎I噪、S氯氧憐的反應(yīng)，反應(yīng)完畢后處理采用倒入冰水后， 飽和氨氧化鋼溶液調(diào)至P朋~10,析出沉淀后過濾即可，W上步驟簡化了合成工藝。但是其 總收率僅為13 %左右，收率低，經(jīng)濟效益低差。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，優(yōu)化工藝條件，克服現(xiàn)有技術(shù)中合成雷莫 司瓊合成收率過低的現(xiàn)狀，提高雷莫司瓊收率及工業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)濟效益。
[0011] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0012] -種雷莫司瓊的合成方法，W3,4-二氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過7步合成雷莫司 瓊，包括W下步驟：
[0013] 第一步:合成苯并咪挫-5-簇酸
[0014] 將甲酸500ml加入3，4-二氨基苯甲酸40g，攬拌加熱回流地，減壓濃縮，加水700ml， 氨水調(diào)節(jié)至抑5-6，過濾干燥得到灰白色固體苯并咪挫-5-簇酸；
[0015] 第二步:合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽
[0016] 將無水甲醇500ml加入第一步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸中，7-9°C溫度下滴加 二氯亞諷45ml，滴畢升溫至50-55°C回流反應(yīng)化，回流反應(yīng)后降至室溫加水800ml，氨水調(diào)至 抑8-9，過濾干燥得灰褐色固體;將該灰褐色固體中加入無水乙醇500ml，室溫滴加98 %硫酸 26g，攬拌化，過濾干燥得苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽；
[0017]第立步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽
[0018] 將1800ml乙酸加入高壓蓋中，加入第二步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸 鹽，添加活性炭與錯粉混合所得的催化劑20g，在70-80°C溫度下充氨氣至5.5MPa，該條件下 反應(yīng)5-化，濾除催化劑后，減壓濃縮母液，得到油狀物4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸 鹽；
[0019] 第四步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽
[0020] 將650-700ml質(zhì)量濃度為20%的鹽酸加入到上述第S步制備得到的4,5,6,7-四氨 苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中，攬拌操作下回流反應(yīng)2-2 .化，濃縮至干，加入丙酬500-600ml攬拌，析出白色固體，過濾，丙酬洗涂所得晶體，抽干溶劑得4,5,6,7-四氨苯并咪挫- 5-簇酸硫酸鹽5-簇酸硫酸鹽；
[002。 第五步:合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽
[0022] 將90ml的二氯亞諷加入上述第四步制備得到的4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫 酸鹽中，添加蘭尼儀1-1.5g混合后加熱回流反應(yīng)1.化，減壓蒸出二氯亞諷后，將其懸在乙臘 30ml中，在(TC下滴加四氨化咯31.5g，常溫反應(yīng)1-1.化，減壓蒸出乙臘，用飽和碳酸氨鋼溶 解，氯仿萃取，得到N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽；
[0023] 第六步:合成5-[ (1-甲基嗎隙-3-基)幾基]-4，5，6，7-四氨苯并咪挫
[0024] 干燥氯仿中依次加入上述第五步中制備得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯，N-甲基嗎I噪38.4g，S氯氧憐SOg，升溫至50-60°C回流反應(yīng)7-化，反應(yīng)后降溫至 20-22°C，加入400-500ml冰水，水層用質(zhì)量濃度為20%的化OH水溶液調(diào)pH為9-10,固體析出 完全后，過濾，水洗，抽干，得5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫；
[0025] 第屯步:合成雷莫司瓊
[0026] 將上述第六步制備得到的5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 溶于900ml甲醇中，攬拌下加入由53.63gD-( + )-二苯甲酯酒石酸溶于300ml甲醇配制的溶 液，4-7°C溫度下靜置3-4個小時，過濾烘干，得白色固體，將該白色固體用DMF:水= 5:1混合 溶劑重結(jié)晶3次得白色晶體酒石酸鹽，將該酒石酸鹽懸于2mol/L的鹽酸溶液100ml，加入乙 酸下醋150ml，攬拌溶解，靜置分層，水相用氯仿洗涂，用飽和碳酸鋼溶液調(diào)PH至9，用氯仿-乙醇(3:1)混合溶劑提取，合并有機相，旋干得白色固體雷莫司瓊。
[0027] 優(yōu)選的，所述第二步合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中將無水甲醇500ml加入第 一步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸中，8°C溫度下滴加二氯亞諷45ml，滴畢升溫至50°C回流 反應(yīng)化，回流反應(yīng)后降至室溫加水800ml，氨水調(diào)至pH9,過濾干燥得灰褐色固體。
[00%]優(yōu)選的，所述第S步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中催化劑為 30 %活性炭與70 %的錯粉混合制得；
[00巧]在7(TC溫度下充氨氣至5.5M化條件下反應(yīng)5.化。
[0030]優(yōu)選的，所述第四步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽中將700ml質(zhì)量濃 度為20%的鹽酸加入到上述第=步制備得到的4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽 中，攬拌操作下回流反應(yīng)2.化，濃縮至干，加入丙酬600ml攬拌，析出白色固體，過濾，丙酬洗 涂所得晶體，抽干溶劑得4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽5-簇酸硫酸鹽。
[0031] 優(yōu)選的，所述第五步合成N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽中蘭尼 儀催化劑中有效成分Ni含量含99.5 %，硫酸鹽含量含0.03 %，娃含量含0.01 %，鐵含量< 0.05%，鉆含量含0.05%。
[0032] 優(yōu)選的，所述第六步合成5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫中 在干燥氯仿中依次加入上述第五步中制備得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化 咯、N-甲基嗎I噪、S氯氧憐、升溫至60°C回流反應(yīng)化，反應(yīng)后降溫至20-22°C，加入500ml冰 水，水層用質(zhì)量濃度為20 %的NaOH水溶液調(diào)抑為10。
[0033] 錯的熱中子俘獲截面小，有突出的核性能，是發(fā)展原子能工業(yè)不可缺少的材料，可 作反應(yīng)堆忍結(jié)構(gòu)材料。錯粉在空氣中易燃燒，可作引爆雷管及無煙火藥。錯可用于優(yōu)質(zhì)鋼脫 氧去硫的添加劑，也是裝甲鋼、大炮用鋼、不誘鋼及耐熱鋼的組元。錯是儀合金的重要合金 元素，能提高儀合抗拉強度和加工性能。錯還是侶儀合金的變質(zhì)劑，能細(xì)化晶粒。錯英石的 光反射性能強、熱穩(wěn)定性好，在陶瓷和玻璃中可作遮光劑使用。錯在加熱時能大量地吸收 氧、氨、氨等氣體，是理想的吸氣劑，如電子管中用錯粉作除氣劑，用錯絲錯片作柵極支架、 陽極支架等。粉末狀鐵與硝酸錯混合，可作閃光粉。金屬錯幾乎全部用作核反應(yīng)堆中軸燃料 元件的包殼。也用來制造照相用的閃光燈，W及耐腐蝕的容器和管道，特別是能耐鹽酸和硫 酸。錯的化學(xué)藥品可作聚合物的交聯(lián)劑。本發(fā)明將活性炭與的錯粉按照重量比3:7混合均勻 后添加作為合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽的催化劑，代替現(xiàn)有技術(shù)中^ 10%的鈕碳作為催化劑，降低反映成本，同時降低反應(yīng)活化能，更加縮短反應(yīng)時間，提高經(jīng) 濟效益。
[0034] 本發(fā)明所采用的錯粉錯單質(zhì)有效成分含量^ 99%，活性炭為果殼活性炭。
[0035] 蘭尼儀是一種由帶有多孔結(jié)構(gòu)的儀侶合金的細(xì)小晶粒組成的固態(tài)異相催化劑，它 最早由美國工程師莫里?蘭尼在植物油的氨化過程中