專利名稱：一種消旋化循環(huán)制備鹽酸雷莫司瓊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消旋化循環(huán)制備鹽酸雷莫司瓊的方法，更具體地說涉及一種采用強堿性溶液消旋化雷莫司瓊異構(gòu)體從而循環(huán)制備5-HT3受體拮抗劑鹽酸雷莫司瓊的方法。
背景技術(shù)：
雷莫司瓊(Ramosetron)化學(xué)名為(R)-(1_甲基_1Η_吲哚_3_基M4，5，6，7-四氫-IH-苯并咪唑-5-基)酮，其結(jié)構(gòu)式如式I所示雷莫司瓊是一種高選擇性的5-ΗΤ3受體拮抗劑，臨床用其鹽酸鹽，主要用于預(yù)防和治療化療、放療和手術(shù)后引發(fā)的惡心和嘔吐等消化道癥狀。鹽酸雷莫司瓊的合成主要有兩種方法，一種是先合成消旋體再拆分的方法，這是鹽酸雷莫司瓊合成的主要方法，日本專利JP3223278 ；中國專利CN1696128 ；文獻Chem. Pharm. Bull.，45(5) :1000 1008 ；中國藥科大學(xué)學(xué)報，2006，37 (5) :407 408 等，均是以拆分的方法合成鹽酸雷莫司瓊，理論收率僅為50%，對映體廢棄造成浪費。另一種是采用光學(xué)純的中間體手性合成不拆分方法，CN1847242采用了光學(xué)活性的4，5，6，7-四氫苯并咪唑-5-甲酰氯在烷基鋁的作用下與1-甲基-IH-吲哚縮合生成高光學(xué)活性的雷莫司瓊的方法，但條件苛刻，需在-25 -40°C進行，并且催化劑價格昂貴，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。消旋化是指旋光性化合物發(fā)生構(gòu)型變化，轉(zhuǎn)變成沒有旋光性的消旋體的過程。消旋化的技術(shù)主要在天然L-氨基酸制備DL-氨基酸再拆分制備D-氨基酸的過程中應(yīng)用較廣。文獻合成化學(xué)，2010，1(18) :61-63公開了一種使用循環(huán)拆分法制備手性萘乙胺的方法，將S-萘乙胺使用氫氧化鉀水溶液消旋化得到RS萘乙胺，再拆分獲得需要的R-萘乙胺。專利CN200710074644公開了不對稱光學(xué)活性2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶化合物消旋化的方法，采用水溶性的極性溶劑，以氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣為堿消旋化光學(xué)活性的 2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶化合物。現(xiàn)有公開文獻未提及消旋化S-雷莫司瓊為RS-雷莫司瓊，再拆分獲得R-雷莫司瓊，循環(huán)拆分最終制備鹽酸雷莫司瓊的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種循環(huán)拆分制備鹽酸雷莫司瓊的方法，將原文獻報道的廢棄無用的 S"雷莫司瓊消旋化再利用，拆分獲取R-雷莫司瓊循環(huán)利用制備鹽酸雷莫司瓊的方法。
本發(fā)明的目的在于將拆分后的S-雷莫司瓊占主體的混旋物重新變成左右旋比 1 1的消旋化合物，使其能夠再次被拆分，從而最大限度地獲得R-雷莫司瓊。具體而言，本發(fā)明所述的循環(huán)制備鹽酸雷莫司瓊的方法為(1)將S-雷莫司瓊鹽(或含有< 50% R-雷莫司瓊鹽的混旋物)溶于水或其他水溶性極性溶劑中；(2)加入5 30 %的堿性水溶液；(3) 20 100 °C 攪拌 0. 5 5h ；(4)過濾，濾餅減壓干燥即得消旋化的雷莫司瓊；(5)將消旋化的雷莫司瓊再次拆分，獲得R-雷莫司瓊后，剩余S-雷莫司瓊占主體的混旋物繼續(xù)消旋化，用于拆分制備R-雷莫司瓊。其中，所述雷莫司瓊鹽為雷莫司瓊與拆分劑所形成的鹽；所述水溶性極性溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙酮、乙腈、吡啶、DMF、 四氫呋喃中的一種或一種以上的混合溶劑；所述強堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣；本發(fā)明所涉及的方法極大的降低了鹽酸雷莫司瓊的合成成本，并且操作簡單、實用性強，易于工業(yè)化，同時大大減少了工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸雷莫司瓊廢棄物的排放，減少污染。
具體實施例方式實施例僅對發(fā)明內(nèi)容做進一步說明，并不限于實施例內(nèi)容。實施例1實施例Ia取經(jīng)拆分后S-雷莫司瓊D_(+)_ 二苯甲酰酒石酸鹽占主體的混旋物50g，溶于 500ml水中，攪拌加熱至回流，加入2mol/L氫氧化鉀水溶液100ml，回流0. 5h，降至室溫，過濾，真空干燥，得白色固體22g即為消旋的雷莫司瓊。經(jīng)檢測，R與S構(gòu)型的比例約為1 1。實施例Ib將消旋雷莫司瓊?cè)苡?00ml甲醇中，攪拌溶解，室溫下加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸25. 7g溶于150ml甲醇的溶液，靜置析晶12h，過濾，得白色固體，將此白色固體以DMF-水 (5 1)混合溶劑重結(jié)晶3次，即得R-雷莫司瓊酒石酸鹽9. Sg。所有母液減壓除去溶劑后可采用實施例Ia的方法繼續(xù)套用。實施例Ic將R-雷莫司瓊酒石酸鹽9. 8g溶于50ml水中，以lmol/L碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH = 8，用二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有機相，減壓蒸去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯30ml， 攪拌溶解，滴加入鹽酸乙醇溶液至PH = 2 3，攪拌lh，過濾，固體以無水乙醇重結(jié)晶即得產(chǎn)物鹽酸雷莫司瓊3. 2g。實施例2取經(jīng)拆分后S-雷莫司瓊D_(+)_ 二苯甲酰酒石酸鹽占主體的混旋物50g，溶于 IOOmlDMF中，40°C攪拌下，加入lmol/L氫氧化鈉水溶液200ml，40°C攪拌lh，降至室溫，過濾，真空干燥，得白色固體14. 2g即為消旋的雷莫司瓊。
經(jīng)檢測，R與S構(gòu)型的比例約為1 1。后續(xù)操作參考實施例Ib及Ic實施例3取經(jīng)拆分后S-雷莫司瓊D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸鹽占主體的混旋物50g，懸浮于 200ml乙醇中，攪拌加熱至回流，加入2mol/L氫氧化鉀水溶液200ml，60°C攪拌2h，降至室溫，過濾，真空干燥，得白色固體13. 5g即為消旋的雷莫司瓊。經(jīng)檢測，R與S構(gòu)型的比例約為1 1。后續(xù)操作參考實施例Ib及Ic。實施例4取經(jīng)拆分后S-雷莫司瓊D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸鹽占主體的混旋物50g，懸浮于 200ml丙酮中，室溫攪拌下加入2mol/L氫氧化鈉水溶液300ml，繼續(xù)證，過濾，真空干燥，得白色固體23. 3g即為消旋的雷莫司瓊。經(jīng)檢測，R與S構(gòu)型的比例約為1 1。后續(xù)操作參考實施例Ib及Ic。實施例5取經(jīng)拆分后S-雷莫司瓊D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸鹽占主體的混旋物50g，懸浮于 200ml四氫呋喃中，20°C攪拌下加入lmol/L氫氧化鋰水溶液200ml，繼續(xù)證，過濾，真空干燥，得白色固體12. 7g即為消旋的雷莫司瓊。經(jīng)檢測，R與S構(gòu)型的比例約為1 1。后續(xù)操作參考實施例Ib及Ic。
權(quán)利要求
1.一種消旋化循環(huán)拆分制備鹽酸雷莫司瓊的方法其特征在于，將拆分后的S-雷莫司瓊占主體的混旋物加入溶劑中，通過強堿的消旋作用，重新變成左右旋比1 1的消旋化合物，使其能夠再次被拆分，并循環(huán)利用，從而最大限度地獲得R-雷莫司瓊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于將已拆分后S-雷莫司瓊占主體的混旋物溶于水或其他與水互溶的極性有機溶劑中。水溶性極性溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙酮、 乙腈、吡啶、DMF、四氫呋喃中的一種或一種以上的混合溶劑；優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈；
3.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于所述強堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鈣；優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀；
4.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于消旋化反應(yīng)的溫度在20 100°C；優(yōu)選為40 100°C ；
5.根據(jù)權(quán)利要求1，其特征在于，經(jīng)消旋化反應(yīng)后，R與S構(gòu)型的比例約為1:1;
全文摘要
本發(fā)明公開了一種循環(huán)拆分制備鹽酸雷莫司瓊的方法，將廢棄無用的S-雷莫司瓊消旋化再利用，拆分獲取R-雷莫司瓊，循環(huán)制備鹽酸雷莫司瓊的方法。具有大幅度降低鹽酸雷莫司瓊制備成本，操作簡單，易于工業(yè)化，并減少廢棄物排放，降低污染等優(yōu)勢。
文檔編號C07D403/06GK102212059SQ20111009421
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月15日
發(fā)明者葉海, 晁陽, 梁靜, 沈飛, 陳愛萍, 陳雷 申請人:南京大海醫(yī)藥有限公司, 南京大海藥物研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司