一種n-羥基雜環(huán)并嘧啶二酮類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種N-徑基雜環(huán)并喀 晚二酬類(lèi)衍生物及其制備方法與作為抗病毒抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痘病毒是最大的一類(lèi)DNA病毒，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。根據(jù)抗原性和形態(tài)學(xué)上的差異，痘病毒 科分成6個(gè)屬。其中，引起人類(lèi)感染的幾種痘病毒屬主要包括:天花、傳染性軟痛、牛痘、擠奶 人工結(jié)節(jié)及接觸傳染性脈瘤皮炎(脈瘤皮炎)病毒。其中，天花曾經(jīng)是人類(lèi)最大的疫病之一。 盡管1979年世界衛(wèi)生組織宣布天花病毒已經(jīng)在全球范圍內(nèi)被消滅，但是抗天花的疫苗接種 間斷，致使全球?qū)μ旎ㄒ赘械娜巳褐饾u增加。目前，西多福韋是目前臨床上用于天花爆發(fā)的 唯一應(yīng)急治療藥物，其口服吸收率極低，且伴有嚴(yán)重的副作用，如引起局部纖維化和腎功能 不全等。長(zhǎng)期使用該藥物也使痘病毒對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性。因此，各國(guó)藥物化學(xué)家仍在積極尋 找能夠有效對(duì)抗天花病毒W(wǎng)及其他痘病毒的新一代藥物。
[0003] 人腺病毒最早是從手術(shù)切除的扁桃體組織分離培養(yǎng)得到的一種DNA病毒，主要在 細(xì)胞核內(nèi)繁殖，常引起人上呼吸道和眼部上皮細(xì)胞感染。腺病毒作為普通的機(jī)會(huì)性病原體 長(zhǎng)期存在于人群中并穩(wěn)定傳播，在居住密集的人群，腺病毒可引起急性發(fā)熱性呼吸道疾病 的暴發(fā)流行。對(duì)于免疫功能低下的病人，感染腺病毒的機(jī)率增大，極易導(dǎo)致一些傳播性疾病 和多器官功能衰竭。迄今為止尚無(wú)被批準(zhǔn)用于治療腺病毒感染的藥物上市。西多福韋是目 前治療腺病毒感染的最理想的藥物，但是對(duì)于接受造血干細(xì)胞移植的病人其治療效果十分 不好。因此，開(kāi)發(fā)新型非核巧類(lèi)的抗腺病毒藥物也是藥物研發(fā)領(lǐng)域的迫切任務(wù)。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物及其制 備方法;本發(fā)明還提供了N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物作為抗病毒抑制劑的應(yīng)用，尤其 是作為痘病毒與腺病毒抑制劑在制備抗痘病毒及抗腺病毒藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] 1. N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物
[000引本發(fā)明的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、醋或前藥，是 具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] n = 0，l，2或 3;
[001^ X為：N 或 C(U);
[OOU] Y 為：N 或 C(V);
[0014] Z 為:N 或 C(W);
[0015] 并且X，Y和Z有且只有一個(gè)為N;
[0016] 其中的U，V和W各自獨(dú)立的選自：H、F、Cl、化、&-C6烷基、OC廣Cs烷基、C2-C6締基、C3-Cs環(huán)烷基、0C3-C6環(huán)烷基、芐基或S氣甲基；
[0017] R為：H、0H、C廣Cs烷基、OC廣Cs烷基、C2-C6締基、C3-C6環(huán)烷基、0C3-C6環(huán)烷基、取代苯 環(huán)、取代芐基、=氣甲基、取代糞環(huán)、各種取代的六元雜環(huán)或各種取代的五元雜環(huán)；
[001引 Ri為：打-Cs烷基、OCrCs烷基、C2-C6締基、C3-C跡烷基、0C3-C6環(huán)烷基、取代苯環(huán)、取 代糞環(huán)、各種取代的六元雜環(huán)、各種取代的五元雜環(huán)、各種取代的六元并五元雜環(huán)、各種取 代的六元并六元雜環(huán)、各種取代的五元并五元雜環(huán)、各種取代的苯并五元雜環(huán)或各種取代 的苯并六元雜環(huán)。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，
[0020] R為甲基、乙基、環(huán)丙基、異丙基或環(huán)下基；
[0021] X、Y、Z均為C;
[0022] n = l，Ri為具有a通式的取代苯環(huán)；
[0023]
[0024] 其中，r2 為F、C1、化、Me、OMe、CN、N〇2、畑2、2,6-diF、2,5-diF、3,4-diF、2,4-diF、 CONH2、SO2NH2、SO2C 出、NHMe、畑 COMe、畑 S〇2Me 或畑 SO2C 的。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是鋼鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒 石酸鹽或巧樣酸鹽。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的，通式I所示的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物是如下 化合物之一：
[0027]
[002引2.N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物的制備方法
[0029] N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物的制備方法，步驟如下：W化合物A為起始原料， 首先在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %的濃硫酸作用下與甲醇發(fā)生醋化反應(yīng)生成中間體化合物B，然后化 合物B與幾基二咪挫、鄰芐基徑胺作用環(huán)合生成中間體化合物C，中間體化合物C在碳酸鋼的 作用下發(fā)生N-I位上的控化反應(yīng)生成中間體化合物D;中間體化合物D在艦化亞銅和雙(=苯 基麟)二氯化鈕做催化劑，=乙胺做堿的條件下發(fā)生菌頭禪合反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體化合物 E;然后中間體化合物E在抗壞血酸鋼與五水硫酸銅反應(yīng)生成的Cu(I)作用下發(fā)生疊氮-烘基 化Sigen-Click環(huán)加成反應(yīng)生成中間體化合物F，中間體化合物F在氨漠酸和冰醋酸體系中 回流脫去芐基保護(hù)生成目標(biāo)產(chǎn)物I;或者是對(duì)中間體化合物F用鈕碳加氨的方法進(jìn)行脫芐基 保護(hù)生成目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0030] 合成路線(xiàn)如下：
[0031]
123 試劑及條件：i:甲醇，質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%濃硫酸；ii:a)幾基二咪挫，四氨巧喃，l-3h;b) 0-芐基徑胺，回流，l-3h;c)氨氧化鋼，乙醇，回流，l-3h;d)醋酸；iii:二甲基甲酯胺，艦代燒 控或艦代芳香控，20-60°C;iv:四氨巧喃，艦化亞銅，雙(S苯基麟)二氯化鈕，S乙胺，S甲 基娃乙烘，室溫;V:抗壞血酸鋼，五水硫酸銅，水，叔下醇，疊氮化物，30-65°C ; Vi : a)氨漠酸， 醋酸，回流;b)鈕碳，氨氣，甲醇，室溫. 2 3、1?1^、￥、2、11同上述通式1所示。 3 所述的疊氮化物為取代苯環(huán)疊氮化物、取代糞環(huán)疊氮化物、各種取代的六元雜環(huán) 疊氮化物、各種取代的五元雜環(huán)疊氮化物、各種取代的六元并五元雜環(huán)疊氮化物、各種取代 的六元并六元雜環(huán)疊氮化物、各種取代的五元并五元雜環(huán)疊氮化物、各種取代的苯并五元 雜環(huán)疊氮化物或各種取代的苯并六元雜環(huán)疊氮化物。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物的制備方法，具體步驟如下：
[0036] (1)將起始原料化合物A加入到無(wú)水甲醇溶液中，然后向此溶液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70%的濃硫酸;加熱回流，然后室溫?cái)埌?反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，然后向瓶?jī)?nèi)殘留物中加 入飽和碳酸氨鋼溶液，乙酸乙醋萃取;分取有機(jī)層，加飽和食鹽水洗涂，分層取有機(jī)相用無(wú) 水硫酸鋼干燥;過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到中間體化合物B的粗品；
[0037] (2)將上步得到的粗品化合物B加入到無(wú)水四氨巧喃中，然后向此溶液中加入幾基 二咪挫，室溫條件下攬拌1-化;然后加入0-芐基徑胺鹽酸鹽和S乙胺，加熱回流1-化;蒸干 溶劑，再向殘余物中加入乙醇溶解，加入氨氧化鋼水溶液繼續(xù)回流1-化;冷卻至室溫，加冰 醋酸酸化產(chǎn)生大量白色沉淀;過(guò)濾，依次用冰水與冰乙酸洗涂沉淀；甲醇中重結(jié)晶得到中間 體化合物C;
[0038] (3)將中間體化合物C加入到的二甲基甲酯胺中，然后向此溶液中加入碳酸鐘，室 溫?cái)埌?.2-化；向此溶液中加入艦代燒控，繼續(xù)在20-60°C條件下攬拌1-化;然后向混合溶 液中加入冰水，產(chǎn)生大量白色沉淀，過(guò)濾，水洗，得到中間體化合物D的粗品；甲醇中重結(jié)晶， 得純品；
[0039] (4)向溶有中間體化合物D的無(wú)水四氨巧喃溶液中依次加入雙(=苯基麟)二氯化 鈕，艦化亞銅和=乙胺，然后加氮?dú)獗Ｗo(hù);然后向此混合溶液中加入=甲基娃乙烘，室溫?cái)?拌12-24h;通過(guò)娃藻±墊過(guò)濾反應(yīng)液，濾液濃縮，經(jīng)過(guò)柱色譜層析得到化合物E的中間體;將 得到的中間體化合物溶解到甲醇溶液中，加入碳酸鐘，室溫條件下攬拌1-化;向反應(yīng)液中加 入飽和碳酸氨鋼水溶液，產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾、水洗、甲醇中重結(jié)晶得到關(guān)鍵中間體化合物 E；
[0040] (5)將關(guān)鍵中間體化合物E和疊氮化物加入到叔下醇和水的混合溶劑中；然后向此 溶液中加入IM新鮮配置的抗壞血酸鋼水溶液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7.5%的五水硫酸銅的水溶液； 加熱此混合溶液到30-65°C并劇烈攬拌4-12h;反應(yīng)完成并生成大量沉淀，過(guò)濾、水洗涂濾 餅，然后在甲醇中重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物的中間體化合物F;
[0041] (6)向上一步制備的中間體化合物F里加入冰醋酸和質(zhì)量分?jǐn)?shù)48%氨漠酸，加熱回 流0.5-2小時(shí);冷卻至室溫，減壓濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品；然后在甲醇中重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn) 物I;或者將上一步制備的中間體F溶解到四氨巧喃溶液中，然后向其中加入鈕含量為10% 的鈕碳催化劑;抽真空，然后向溶液中通入氨氣，室溫?cái)埌柽^(guò)夜;通過(guò)娃藻±過(guò)濾反應(yīng)液，濾 液濃縮，然后在甲醇中重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0042] 本發(fā)明所述的室溫是指20-30°C。
[0043] 3. N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物的應(yīng)用
[0044] 本發(fā)明公開(kāi)了 N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物抗痘病毒W(wǎng)及抗腺病毒活性篩選 結(jié)果及其作為抗痘病毒W(wǎng)及抗腺病毒抑制劑的首次應(yīng)用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的N-徑基雜 環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物可作為抗痘病毒及抗腺病毒抑制劑用于制備抗痘病毒及抗腺病毒 藥物。本發(fā)明還提供上述化合物在制備痘病毒W(wǎng)及抗腺病毒藥物中的應(yīng)用。
[0045] 目標(biāo)化合物的抗痘病毒W(wǎng)及抗腺病毒活性和毒性實(shí)驗(yàn)
[0046] 對(duì)按照上述方法合成的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物進(jìn)行了抗痘病毒W(wǎng)及抗 腺病毒的活性篩選，它們的抗病毒活性和毒性數(shù)據(jù)列于表1中，W漠巧晚(Brivudin)、西多 福韋（CidofOVir)、扎西他濱(Zalci1:abine)、阿洛夫定(Alovudine)為陽(yáng)性對(duì)照。
[0047] 由表1可W看出部分新合成的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物呈現(xiàn)出顯著的抗痘 病毒W(wǎng)及抗腺病毒活性。其中化合物E-Il的抗痘病毒活性尤為突出，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于陽(yáng)性對(duì)照藥 物漠巧晚、西多福韋、扎西他濱、阿洛夫定。抑制痘病毒的ECso值為1.4咖，是西多福韋化Cso = 25iiM)活性的14.7倍，且細(xì)胞毒性很低(MCOlOOiiM) dE-13是抗腺病毒活性最好的化合物， 其ECso值為6.2咖，明顯優(yōu)于西多福韋化Cso=IOiiM),且細(xì)胞毒性也很低(MCOlOOiiM),具有 進(jìn)一步的研發(fā)價(jià)值。
[0048] 本發(fā)明的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物是一系列結(jié)構(gòu)新穎的抗痘病毒及抗腺 病毒抑制劑，可作為抗痘病毒及抗腺病毒先導(dǎo)化合物加 W利用。
[0049] 本發(fā)明的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍生物可作為抗痘病毒及抗腺病毒抑制劑應(yīng) 用。具體地說(shuō)，作為抗痘病毒及抗腺病毒抑制劑用于制備抗痘病毒與抗腺病毒藥物。
[0050] -種抗痘病毒及抗腺病毒藥物組合物，包括本發(fā)明的N-徑基雜環(huán)并喀晚二酬類(lèi)衍 生物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 通過(guò)下述實(shí)例有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容，在下列實(shí)例中，所 有目標(biāo)化合物的編號(hào)與表1相同。
[0化2]合成路線(xiàn)：
[0化3]
[0054] 實(shí)施例1.關(guān)鍵中間體3-節(jié)氧基-6-乙烘基-1-烷基哇挫嘟-2,4aH，3H)-二酬(5a、 5b)的合成
[0055] 將起始原料2-氨基-5-艦苯甲酸（1)(ISmmol，4.Og)加入到15mL的無(wú)水甲醇溶液 中，然后向此溶液中加入3M的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %濃硫酸。加熱回流化，然后室溫?cái)埌?2h。反應(yīng) 完畢W后，減壓蒸除溶劑，然后向瓶?jī)?nèi)殘留物中加入IOOmL飽和碳酸氨鋼溶液，乙酸乙醋（3 X 30mL)萃取。分取有機(jī)層，加飽和食鹽水(3 X 20mL)洗涂，分層取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干 燥。過(guò)濾，減壓蒸干溶劑得到2-氨基-5-艦苯甲酸甲醋（2)的粗品3.96g，產(chǎn)率:94.5%，mp: 70-73°C</H NMR(400MHz，DMS0-d6,卵m)S:8.13(lH，d，J = 2.16Hz) ,7.47(lH，dd，J = 8.68， 2.1細(xì)z)，6.45(lH，d，J = 8.72Hz)，5.42(2H，s，NH2)，3.86(3H，s，0-CH