一種羥基酪醇no供體衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于新藥研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及一種羥基酪醇NO供體衍生物及其制備方法 和在降血糖和血管內(nèi)皮保護(hù)方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 羥基酪醇（hydroxytyrosol，HT)化學(xué)名3, 4-二羥基苯乙醇，是橄欖油中具有強(qiáng)抗 氧化性的一種天然多酚類化合物，廣泛存在于木犀科植物橄欖的果實和枝葉中，對多種活 性氧具有消除作用，具有較強(qiáng)的抗氧化活性。除此之外，大量研究證實羥基酪醇還在預(yù)防心 腦血管疾病、抗炎抗癌等方面有良好的作用。羥基酪醇因其特殊的生物和藥理活性，已廣泛 應(yīng)用于食品工業(yè)、營養(yǎng)保健和化妝品中。目前國外已經(jīng)相繼有羥基酪醇的膠囊和片劑問世。
[0003] -氧化氮（NO)供體型藥物是在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放N0。經(jīng)典藥物是硝酸甘 油、硝普鈉等單一結(jié)構(gòu)直接釋放N0,目前通過各種連接基團(tuán)與已知藥物或活性藥效團(tuán)與NO 供體形成藥物日趨受到關(guān)注。已證明：給予NO底物或外源性NO供體藥物能明顯改善血管 病變中舒血管效應(yīng)并延緩病變過程。美國Merck公司研究的已經(jīng)進(jìn)入II期臨床NO-供體型 C0X-2抑制劑，就是通過釋放NO保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，而且還可以降低胃腸道粘膜刺激。目前 作用于NO環(huán)節(jié)的NO供體藥物是改善內(nèi)皮功能有效方法之一。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種羥基酪醇NO供體衍生物及其制備方法，以及其在降 低血糖、抗氧化應(yīng)激和修復(fù)內(nèi)皮功能障礙方面的應(yīng)用。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0006] -種羥基酪醇NO供體衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0009] 上述一種羥基酪醇NO供體衍生物的制備方法，包括：
[0010] 當(dāng)η = 1時，合成步驟如下：
[0011] 1)3, 4-二羥基苯甲醇經(jīng)取代反應(yīng)制得4-氯甲基-1，2-苯二酚；
[0012] 2) 4_氯甲基-1，2_苯二酸與二氯二苯甲燒反應(yīng)制得4_氯甲基_2, 2_二苯基苯并 [1，3]二氧雜環(huán)戊烯；
[0013] 3)4-氯甲基-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反應(yīng)制 得4_硝醜氧基甲基_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊??；
[0014] 4) 4-硝酰氧基甲基-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4-硝酰氧基甲基）-1，2-苯二酚；
[0015] 當(dāng)η = 2時，合成步驟如下：
[0016] 1)3, 4-二羥基苯乙醇經(jīng)取代反應(yīng)制得4-(2-氯乙基）_1，2-苯二酚；
[0017] 2) 4_(2_氣乙基）_1，2_苯二酸與二氣二苯甲燒反應(yīng)制得5_(2_氣乙基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯；
[0018] 3)5-(2-氯乙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反 應(yīng)制得5_(2_硝醜氧基乙基）_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊稀；
[0019] 4) 5-(2-硝酰氧基乙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4-(2-硝酰氧基乙基）-1，2-苯二酚；
[0020] 當(dāng)η = 3時，合成步驟如下：
[0021] 1)3, 4-二羥基苯丙醇經(jīng)取代反應(yīng)制得4-(3-氯丙基）-1，2-苯二酚；
[0022] 2) 4_ (3_氯丙基）_1，2_苯二酸與二氯二苯甲燒反應(yīng)制得6_ (3_氯丙基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯；
[0023] 3)6-(3-氯丙基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反 應(yīng)制得6-(3-硝酰氧基丙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊??；
[0024] 4)6-(3-硝酰氧基丙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4_ (3-硝酰氧基丙基）-1，2-苯二酚；
[0025] 當(dāng)η = 4時，合成步驟如下：
[0026] 1) 3, 4-二羥基苯丁醇經(jīng)取代反應(yīng)制得4- (4-氯丁基）-1，2-苯二酚；
[0027] 2) 4_ (4_氯丁基）_1，2_苯二酸與二氯二苯甲燒反應(yīng)制得7_ (4_氯丁基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯；
[0028] 3)7-(4-氯丁基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反 應(yīng)制得7-(4-硝酰氧基丁基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊?。?br>[0029] 4) 7-(4-硝酰氧基丁基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4- (4-硝酰氧基丁基）-1，2-苯二酚；
[0030] 當(dāng)η = 5時，合成步驟如下：
[0031] 1)3, 4-二羥基苯戊醇經(jīng)取代反應(yīng)制得4-(5-氯戊基）-1，2-苯二酚；
[0032] 2) 4_ (5_氯戊基）_1，2_苯二酸與二氯二苯甲燒反應(yīng)制得8_ (5_氯戊基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯；
[0033] 3) 8-(5-氯戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反 應(yīng)制得8-(5-硝酰氧基戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊稀；
[0034] 4) 8-(5-硝酰氧基戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4- (5-硝酰氧基戊基）-1，2-苯二酚；
[0035] 當(dāng)η = 6時，合成步驟如下：
[0036] 1)經(jīng)取代反應(yīng)制得4-(6-氯己基）_1，2-苯二酚；
[0037] 2) 4- (6-氯己基）-1，3, 4-二羥基苯己醇2-苯二酚與二氯二苯甲烷反應(yīng)制得 9- (6_氣己基）_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊?。?br>[0038] 3)9-(6-氯己基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯與硝酸銀發(fā)生親核取代反 應(yīng)制得9-(6-硝酰氧基己基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊稀；
[0039] 4) 9-(6-硝酰氧基己基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯烴過酸性水解制得 4-(6-硝酰氧基己基）-1，2-苯二酚。
[0040] 上述一種羥基酪醇NO供體衍生物的應(yīng)用，在制備預(yù)防和治療糖尿病血管并發(fā)癥 的藥物中的應(yīng)用。
[0041] 本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)在于：作為抗氧化劑的應(yīng)用。
[0042] 本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)在于：在制備血管擴(kuò)張藥物中的應(yīng)用。
[0043] 本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)在于：在制備用于血管內(nèi)皮保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
[0044] 本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)在于：在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。
[0045] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點：
[0046] 本發(fā)明是以天然多酚類化合物羥基酪醇為母核，在其4位側(cè)鏈上引入不同長度的 碳鏈，合成一系列羥基酪醇NO供體衍生物。通過4步有機(jī)合成即可得，具有原料易得，反應(yīng) 條件溫和，反應(yīng)過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。本發(fā)明經(jīng)過體內(nèi)外藥理實驗證實，上 述化合物具有以下藥理活性：（1)清除活性氧自由基；（2)釋放N0,舒張血管；（3)抑制葡萄 糖苷酶活性，有一定的降血糖作用。體內(nèi)藥動學(xué)實驗結(jié)果表明其能在體內(nèi)迅速釋放N0,使其 達(dá)到較高的水平。
[0047] 本發(fā)明提供的羥基酪醇NO供體衍生物有良好的降血糖及血管舒張作用，可用于 防治糖尿病及其血管并發(fā)癥，具有較大的臨床應(yīng)用價值。
【附圖說明】：
[0048] 圖1為4-(2-硝酰氧基甲基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0049] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0050] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0051] 圖2為4-(2-硝酰氧基乙基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0052] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0053] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0054] 圖3為4-(2-硝酰氧基丙基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0055] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0056] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0057] 圖4為4-(2-硝酰氧基丁基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0058] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0059] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0060] 圖5為4-(2-硝酰氧基戊基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0061] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0062] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0063] 圖6為4-(2-硝酰氧基己基）_1，2-苯二酚的合成路線圖；
[0064] 圖中標(biāo)注的具體為：
[0065] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0066] 圖7為HT-NO體外NO釋放曲線。
[0067] 圖8為HT-NO對大鼠胸主動脈環(huán)舒張活性的影響。
[0068] 圖9為HT-NO對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活性的影響。
[0069] 圖10為HT-NO對高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活性的影響。