專利名稱：羥基酪醇及其衍生物用于預(yù)防hiv感染的局部用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部的殺微生物劑藥物組合物和它們的用途，所述藥物組合物用于性傳播傳染病的預(yù)防，特別用于Hiv的預(yù)防治療。
背景技術(shù)：
HIV是人類免疫缺陷病毒的首字母縮略詞，其是獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病原學(xué)的傳染原。HIV感染人類和靈長類動物免疫系統(tǒng)細胞，干擾或者破壞這些細胞的功能，并引起免疫系統(tǒng)的漸進性損傷，其導(dǎo)致“免疫缺陷”。自1981以來，當(dāng)報道第一例人感染上HIV的病例時，已經(jīng)有6千萬左右的人感染上HIV，其中，已經(jīng)有2千萬人死于HIV相關(guān)的疾病。在許多發(fā)達國家，聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已使得HIV/AIDS相關(guān)的死亡率和發(fā)病率大幅減少。因此，越來越多感染HIV的人健康狀 況改善，預(yù)期壽命增加。然而，流行病的范圍依然是令人吃驚的。僅在2007年，就有3300萬人患有HIV，270萬人感染上HIV，且200萬人死于HIV相關(guān)的疾病。發(fā)展中國家的情況與所描述的發(fā)達世界的情況形成強烈對比。主要在非洲，那里針對感染及其治療的基本預(yù)防性護理有限，因此AIDS進展和死傷非常高。很明顯，預(yù)防是阻止HIV進展的關(guān)鍵。因為到目前為止，性傳播是最常見的HIV感染途徑，并因此也打開了進一步感染的大門，倡導(dǎo)更安全的性行為是預(yù)防HIV傳染及其他性傳染疾病(STDs)的關(guān)鍵。然而，目前的預(yù)防計劃的效果令人失望，很大程度上是因為預(yù)防的政治化，特別是圍繞避孕套的推廣的爭議，盡管避孕套是防治HIV感染的有效的緩解工具，或者是因為特別在非洲及其他不發(fā)達地區(qū)獲得避孕套受限。因此，就目前的政策和預(yù)防計劃而言，具體的地方文化、政治和物質(zhì)環(huán)境會影響任何特定計劃的內(nèi)容。值得提到的是，貧窮和HIV傳染之間關(guān)系復(fù)雜，其導(dǎo)致貧窮加重的惡性循環(huán)。生物學(xué)和生理學(xué)因素對HIV傳播非常重要。其中，關(guān)鍵的一點是，與男性相比，女性的生理特點使得她們在無保護的陰道性交期間感染HIV的風(fēng)險更大。少女和年輕的女性與HIV陽性男人的無保護的性交期間感染的風(fēng)險尤其高，因為她們的子宮頸的內(nèi)層沒有充分發(fā)育(聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2008關(guān)于全球AIDS流行病的報告)。自約1996以來，主要在發(fā)達國家，一旦個體被HIV感染，可用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物(ARVs)治療，其顯著地延緩HIV到AIDS的進展，并允許患HIV的人相對正常、健康地生活。足量分配這些藥物需要金錢、結(jié)構(gòu)良好的衛(wèi)生體系及足夠的保健人員為HIV患者提供治療和護理。大多數(shù)發(fā)展中國家不具備這樣的條件?；谝陨蠄蟮赖那闆r，急需HIV預(yù)防性措施，該措施易于被女性撐握和使用且不依賴于男性的預(yù)防措施，此外能夠被文化環(huán)境所接受。正努力開發(fā)可用于女性的殺微生物劑，例如凝膠或者乳膏劑，其能夠以與目前的殺精子劑以大致相同的方式局部地應(yīng)用到陰道。(例如參見McGowan I. Curr. pin. Infec.Dis. 2009: “microbicides for HIV prevention:Reality or hope ，，)。
然而，由于安全問題或者缺乏療效而放棄了許多有前景的候選者。仍沒有有效的方法和組合物能解決上述對于HIV預(yù)防試劑的需求。羥基酪醇(HT :CAS登記號[10597-60-1])，也被稱為3-羥基酪醇，3，4-二羥苯乙醇(DOPET)或者4-(2-羥乙基)-1,2-苯二酚，是一種主要在橄欖油中發(fā)現(xiàn)的天然的存在的植物化學(xué)化合物，其通過清除體外和體內(nèi)的氧自由基顯示出強烈的抗氧化劑性能。已經(jīng)描述了該化合物的不同生物學(xué)活性如低密度脂蛋白氧化的抑制作用，血小板凝聚的抑制作用，DNA損傷的防護作用，抗炎活性和殺微生物活性。
權(quán)利要求
1.一種局部藥物組合物，其包含式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部藥物組合物，其中 RpR2和R3獨立地選自由氫、取代或者未取代的C1-C22烷基、取代或者未取代的C2-C22烯基、取代或者未取代的C2-C22炔基、取代或者未取代的C6-C22芳基、取代或者未取代的具有 5 到 I8 個環(huán)原子的雜環(huán)基、0Ra、SRa、S0Ra、S02Ra、0S02Ra、0S03Ra、N02、NHRa、N(Ra)2、=N_Ra、N(Ra) CORa, N(CORa) 2、N(Ra) SO2Rj、N(Ra) C (=NRa) N(Ra) Ra、CN、鹵素、C0Ra、COORa, OCORa, OCOORa,0C0NHRa、OCON (Ra) 2、C0NHRa、CON (Ra) 2、CON (Ra) ORaXON (Ra) SO2Ra'PO (ORa) 2、PO (ORa) Ra,PO (ORa)(N(Ra)Ra)和氨基酸酯所組成的組中； 和每個Ra基團獨立地選自由氫、取代或者未取代的C1-C22烷基、取代或者未取代的C2-C22烯基、取代或者未取代的C2-C22炔基、取代或者未取代的C6-C222芳基，和取代或者未取代的具有5到18個環(huán)原子的雜環(huán)基所組成的組中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部藥物組合物，其中RpR2和R3獨立地選自由氫、SO2Ra,C0Ra、PO (ORa) 2、PO (ORa) Ra、PO (ORa) (N(Ra)Ra)和氨基酸酯所組成的組中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部藥物組合物，其中所述式(I)化合物是羥基酪醇或者羥基酪醇乙酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的局部藥物組合物，其包含0.I ii g到300 mg的式(I)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的局部藥物組合物，其包含IU g到30 mg的式(I)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的局部藥物組合物，其中所述組合物選自乳膏劑、凝膠劑、泡沫劑、器具或者栓劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的局部藥物組合物，在局部陰道應(yīng)用的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的局部藥物組合物，其中所述組合物是陰道乳膏劑或者陰道器具。
10.一種涂有如權(quán)利要求1-6中任一項定義的藥物組合物的避孕套。
11.如權(quán)利要求1-4中任一項定義的通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、或者異構(gòu)體，用作局部藥劑。
12.如權(quán)利要求1-4中任一項定義的通式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、或者異構(gòu)體，用于作為預(yù)防性傳播疾病(STDs)，優(yōu)選HIV-感染的藥劑。
13.如權(quán)利要求1-4中任一項定義的通式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、或者異構(gòu)體，在制備預(yù)防性傳播疾病(STDs)，優(yōu)選HIV-感染的藥劑中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中通式(I)的化合物是與另一種活性成分組合存在，所述活性成分選自殺微生物劑或者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑。
15.如權(quán)利要求1-9中任一項定義的局部藥物組合物在預(yù)防HIV感染中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種局部藥物組合物，其包含式(I)的化合物，例如羥基酪醇，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物或者異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的載體，其中R1、R2和R3有不同的取值，并涉及所述組合物作為預(yù)防性傳播疾病(STDs)，如HIV感染的藥劑的用途。式(I)
文檔編號A61K31/05GK102711745SQ201080061486
公開日2012年10月3日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者何塞·阿爾卡米·佩特霍, 戴維·奧尼翁·卡列斯, 愛德華多·戈麥斯-阿塞沃 申請人:謝普科斯生物技術(shù)有限公司