一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用圖
【專利說(shuō)明】-種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用途
[0001] 本申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)枮镃N201210260628. 6的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法 及用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 心腦血管疾病是當(dāng)今我國(guó)和世界發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率最高的疾病，其致死致殘率高居 各類疾病之首，而動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。 脂質(zhì)代謝紊亂尤其是膽固醇代謝紊亂是公認(rèn)的主要危險(xiǎn)因子。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2020年因 心血管疾病而引起死亡的人數(shù)將增加到約250萬(wàn)/年，其中大多直接與血脂異常有關(guān)。在 過(guò)去十多年間，在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)的水平、減少與心血管疾病有關(guān) 的癥狀和降低重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)中，他汀類藥物都表現(xiàn)出重要作用。此類藥物包括許 多重鎊炸彈級(jí)產(chǎn)品，如輝瑞公司（Pfizer)的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor) 和默克公司（Merck)的辛伐他?。╯imvastatin，舒降之，Zocor)。但他汀類藥物也僅能 降低 20 % - 40 % 的心血管事件（Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors:meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ，2009, 338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人類健康的主要?dú)⑹?。要進(jìn)一步降低心 血管疾病的危害，在降低LDL-C的同時(shí)必須從預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)AS的新的治療靶點(diǎn)出發(fā)來(lái)尋 找具有新作用機(jī)制的藥物。
[0004] 長(zhǎng)期的臨床研宄表明，高密度脂蛋白的膽固醇含量（HDL-C)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā) 生發(fā)展呈反向相關(guān)。HDL的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的 一個(gè)原因是HDL是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transfer, RCT)的主要攜帶者。 1996年Acton等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞上的膜受體SR-BI可選擇性攝取利用HDL-C中的膽固醇酯， 第一次確認(rèn)B族I型清道夫受體（Scavenger receptor class B type I，SR-ΒΙ)是具有 功能的高密度脂蛋白受體（Acton SL, Rigotti A, Landschulz KT，et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor[J]· Scien ce，1996, 271 (5248) :518-520.)。人類SR-BI (hSR-BI)是作為CD36膜蛋白超家族以及溶酶 體整合膜蛋白相關(guān)蛋白被獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，所以又稱為CLA-I (⑶36and UMPII Analogous-Ι)。 近年來(lái)，高密度脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用已成為研宄熱點(diǎn)，相關(guān)研宄逐步揭示HDL 受體介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使得外周組織中不便于調(diào)節(jié)和利用的的膽固醇可以轉(zhuǎn)運(yùn) 到肝臟進(jìn)行處置代謝，進(jìn)而可能使動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊的形成通過(guò)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)方 式得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。近年來(lái)的研宄結(jié)果表明，SR-BI/CLA-1參與外周組織中膽固醇的 流出和肝臟中膽固醇的選擇性攝取，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的初始和終末步驟中都起著關(guān)鍵作 用，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型心血管藥物的潛在祀標(biāo)（Acton SL, Kozarsky KF, Rigotti A. The HDL receptor SR-BI: a new therapeutic target for atherosclerosis ? [J]. Mol Med Today, 1999, 5(12):518-524)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研宄和大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一類異羥肟酸類衍生物，并且驚 奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠有效地調(diào)節(jié)CLA-I的活性和/或水平，具有作為防治心腦血管疾 ?。ɡ鐒?dòng)脈粥樣硬化）藥物的前景。由此提供了下述發(fā)明：
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式II所示的化合物，或其可藥用鹽，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] R'選自C6 - 12芳基、取代的C6 - 12芳基、C6 - 12芳氧基、和取代的C6 - 12 芳氧基，
[0010] m 為 1、2、或 3;
[0011] 所述的取代基選自鹵素原子、Cl 一 6烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基 氨基，并且所述取代基為一個(gè)或多個(gè)（即所述的取代各自獨(dú)立地為被選自鹵素原子、Cl 一 6 烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基氨基中的任意一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基 所取代）。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，
[0013] R和R'分別獨(dú)立地選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、苯乙基、取代的苯乙 基、苯丙基、以及取代的苯丙基。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，其中所述取代基在苯環(huán) 上的鄰位、間位、或?qū)ξ弧?br>[0015] 根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，
[0016] 所述鹵素為氟、氯、溴、或碘，所述Cl 一 6烷氧基為甲氧基或乙氧基，所述Cl 一 6 烷基氨基為二甲氨基或二乙氨基。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的化合物，或其可藥用鹽，其選自如下的表1所示化合 物，或其可藥用鹽：
[0018] 表1 :符合式II的部分具體化合物
[0019]
[0020]
[0021] 本發(fā)明的另一方面涉及上面任一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，包括下述步驟：
[0022]
[0023] 其中，
[0024] a表示I-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)，與產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺 類化合物，CH2Cl 2;
[0025] b 表示 NH2OH · HCl，NaOH，MeOH ;
[0026] c表示NaHCO3，與產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺類化合物，CH3CN ;R'、m分別如上面的任一項(xiàng)所 述。
[0027] 本領(lǐng)域人員能夠理解，術(shù)語(yǔ)"與產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺類化合物"或"相應(yīng)的胺"是化學(xué)合 成中相關(guān)反應(yīng)過(guò)程的通用和慣常描述，亦可見于本領(lǐng)域文獻(xiàn)的報(bào)道；對(duì)該術(shù)語(yǔ)的理解，應(yīng)結(jié) 合前后反應(yīng)過(guò)程，即根據(jù)目的產(chǎn)物的不同，用于給合成的產(chǎn)物引入R-胺基或R'_胺基，其中 符號(hào)R或R'具有本發(fā)明上述的任一項(xiàng)的含義；"產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺類化合物"或"相應(yīng)的胺" 包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例中所描述的苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基芐胺，等等。
[0028] 另外，如文中所述"a表示1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)， 與產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺類化合物，CH 2Cl2"實(shí)際上表示反應(yīng)加入了 EDC，與產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)的胺類化合 物和CH2Cl2。對(duì)于b和c也可做類似理解。
[0029] 本發(fā)明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的化合物或 其可藥用鹽；可選地，還包括藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
[0030] 通常本發(fā)明的藥物組合物含有0. 1 - 90重量％的式I或式II化合物和/或其藥 學(xué)上可接受的鹽。藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可 將式I或式II化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/ 或輔劑結(jié)合，制成可作為人用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br>[0031] 本發(fā)明的式I或式II化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或者本發(fā)明的藥物組合 物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘 膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸 劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等。可以是普通制劑、緩釋制 劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域 公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、 甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤(rùn)劑與粘合 劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、 明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干 燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪 酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖