通過衍生自包含分析物樣本的感測物理特性的指定取樣時(shí)間確定對分析物測量的溫度補(bǔ)償?shù)闹谱鞣椒?br>【專利說明】通過衍生自包含分析物樣本的感測物理特性的指定取樣時(shí) 間確定對分析物測量的溫度補(bǔ)償
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 根據(jù)《美國法典》第35卷第119、120、365、371條以及《巴黎公約》，本專利申請 要求先前提交的美國專利申請序列號13/929, 495(其具有相同的名稱和代理人案卷號 DDI5267USNP，提交于2013年6月27日）和61/840, 176 (其具有相同的名稱和代理人案卷 號DDI5267USPSP，提交于2013年6月27日）的權(quán)益，所有以上專利申請?jiān)诖艘砸梅绞讲?入本申請。
【背景技術(shù)】
[0003] 電化學(xué)葡萄糖測試條，諸如用于kUkfa氣全血測試試劑盒（可購自 LifeScan公司）中的那些，設(shè)計(jì)用于測量糖尿病患者的生理流體樣本中的葡萄糖濃度。葡 萄糖的測量可基于葡萄糖氧化酶（G0)對葡萄糖的選擇性氧化來進(jìn)行。葡萄糖測試條中可 發(fā)生的反應(yīng)由下面的公式1和2概括。
[0004] 公式1葡萄糖+G0(C]X)-葡萄糖酸+G0 (rad)
[0005] 公式 2G0(red)+2Fe(CN) 63 -GO(ox)+2Fe(CN) 64
[0006] 如公式1所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式（G0fcx))氧化成葡萄糖酸。應(yīng) 該指出的是，G0(M)還可被稱為"氧化酶"。在公式1的反應(yīng)過程中，氧化酶GOfcx)被轉(zhuǎn)化為 其還原狀態(tài)，表示為G0^d)(即，"還原酶"）。接著，如公式2中所示，還原酶G0(rad)通過與 Fe(CN)63 (被稱為氧化介體或鐵氰化物）的反應(yīng)而被再氧化回GOy。在G〇hd)重新生成回 其氧化狀態(tài)G0M的過程中，F(xiàn)e(CN) 63被還原成Fe(CN) 64 (被稱為還原介體或亞鐵氰化物）。
[0007] 當(dāng)利用施加于兩個(gè)電極之間的測試信號進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，可通過在電極表面處經(jīng) 還原介體的電化學(xué)再氧化生成測試電流。因此，由于在理想環(huán)境下，上述化學(xué)反應(yīng)過程中生 成的亞鐵氰化物的量與定位在電極之間的樣本中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電 流將與樣本的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是接受來自酶（例如葡萄糖氧化 酶）的電子并隨后將該電子供給電極的化合物。隨樣本中的葡萄糖濃度增加，所形成的還 原介體的量也增加；因此，源自還原介體的再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接 關(guān)系。具體地，電子在整個(gè)電界面上的轉(zhuǎn)移致使測試電流流動(dòng)（每摩爾被氧化的葡萄糖對 應(yīng)2摩爾的電子）。因此，由于葡萄糖的引入而產(chǎn)生的測試電流可被稱為葡萄糖信號。
[0008] 存在某些血液成分時(shí)，會(huì)對測量產(chǎn)生不良影響并導(dǎo)致檢測信號不精確，從而對電 化學(xué)生物傳感器產(chǎn)生不利影響。例如，測量不精確將會(huì)使葡萄糖讀數(shù)不精確，使患者無法察 覺潛在的危險(xiǎn)血糖含量。舉例來說，血液的血細(xì)胞比容含量（即紅細(xì)胞在血液中所占的數(shù) 量百分比）會(huì)對所得分析物濃度的測量結(jié)果造成錯(cuò)誤影響。
[0009] 血液中紅細(xì)胞容積的變化會(huì)造成一次性電化學(xué)測試條所測量的葡萄糖讀數(shù)出現(xiàn) 差異。通常，高血細(xì)胞比容下會(huì)出現(xiàn)負(fù)偏差（即計(jì)算出的分析物濃度偏低），低血細(xì)胞比容 下會(huì)出現(xiàn)正偏差（即與參考分析物濃度相比，計(jì)算出的分析物濃度偏高）。在高血細(xì)胞比容 下，例如，血紅細(xì)胞可能會(huì)阻礙酶和電化學(xué)媒介物的反應(yīng)，降低化學(xué)溶解率，因?yàn)橛糜谑够?學(xué)反應(yīng)物成溶劑化物的血漿量較低并且媒介物的擴(kuò)散速度慢。這些因素會(huì)造成比預(yù)期的葡 萄糖讀數(shù)低，因?yàn)殡娀瘜W(xué)過程中產(chǎn)生的信號較小。相反，在低血細(xì)胞比容下，可影響電化學(xué) 反應(yīng)的紅細(xì)胞數(shù)量比預(yù)期要少，因而測量的信號也更大。此外，生理流體樣本電阻與血細(xì)胞 比容相關(guān)，這會(huì)影響電壓和/或電流測量結(jié)果。
[0010]目前已采用了多個(gè)策略來降低或避免基于血細(xì)胞比容的變型對血糖造成的影響。 例如，測試條被設(shè)計(jì)成具有多個(gè)可將樣本中的紅細(xì)胞去除的篩目，或者含有多種化合物或 制劑，用以提高紅細(xì)胞的粘度并減弱低血細(xì)胞比容對濃度確定的影響。為了校正血細(xì)胞比 容，其他測試條包括細(xì)胞溶解劑和被配置成確定血紅蛋白濃度的系統(tǒng)。另外，生物傳感器 被配置成通過下述方式來測量血細(xì)胞比容：測量經(jīng)過交變信號的流體樣本的電響應(yīng)或利用 光照射生理流體樣本之后的光學(xué)變型的變化，或者基于樣本腔室填充時(shí)間的函數(shù)來測量血 細(xì)胞比容。這些傳感器具有某些缺點(diǎn)。涉及血細(xì)胞比容檢測策略的通用技術(shù)為使用測量 的血細(xì)胞比容值來校正或改變測量的分析物濃度，所述技術(shù)通常示于和描述于下述相應(yīng)的 美國專利申請公布中：美國專利申請公開2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、 2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、 2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432 ;或美國專利 7, 972, 861 和 7, 258, 769,所有這 些專利申請和專利均以引用方式在此并入本申請。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]申請人提供了一種新穎技術(shù)的多個(gè)實(shí)施例，使得分析物測量結(jié)果可解釋電化學(xué) 反應(yīng)后對溫度的影響。有利地，該新技術(shù)使申請人為本領(lǐng)域提供了以下技術(shù)性貢獻(xiàn)：大約 97%的生物傳感器在測量結(jié)果低于100mg/dL時(shí)偏差為±15mg/dL，在測量結(jié)果等于或大于 100mg/dL時(shí)偏差為±15%。本發(fā)明還提供了另一個(gè)技術(shù)性貢獻(xiàn)：測量結(jié)果低于100mg/dL 時(shí)，平均偏差至標(biāo)稱偏差在± 10mg/dL之內(nèi)；測量結(jié)果等于或大于100mg/dL時(shí)，平均偏差至 標(biāo)稱偏差在±10 %之內(nèi)。
[0012] 在第一方面，申請人設(shè)計(jì)了包括被配置成耦合至測量儀的生物傳感器的分析物測 量系統(tǒng)。生物傳感器具有多個(gè)電極，包括至少兩個(gè)在其上設(shè)置有酶的電極。測量儀包括耦 合至功率源、存儲(chǔ)器和生物傳感器的多個(gè)電極的微控制器。微控制器被配置成：測量生物傳 感器附近的環(huán)境溫度；當(dāng)含分析物的流體樣本沉積在至少兩個(gè)電極附近時(shí)，向該至少兩個(gè) 電極驅(qū)動(dòng)信號；在電化學(xué)反應(yīng)期間，測量來自該至少兩個(gè)電極的信號輸出；由信號輸出計(jì) 算未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏?；利用由以下關(guān)系限定的溫度補(bǔ)償項(xiàng)將未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏嫡{(diào)整至 最終分析物值：(a)溫度補(bǔ)償項(xiàng)隨未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏档脑龃蠖龃螅粶囟妊a(bǔ)償項(xiàng)與約5攝 氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度逆相關(guān)；以及對于約22攝氏度至約45攝 氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補(bǔ)償項(xiàng)為約零。微控制器也被配置成通告最終分 析物值。
[0013] 在第二方面，申請人提供了具有測試條和分析物測量儀的分析物測量系統(tǒng)。測試 條包括襯底和連接至相應(yīng)電極連接器的多個(gè)電極。分析物測量儀包括外殼、被配置成連接 至測試條的相應(yīng)電極連接器的測試條端口連接器以及微處理器，微處理器與測試條端口連 接器電連通以施加電信號或感測來自多個(gè)電極的電信號。微處理器被配置成：（a)感測傳 感器附近環(huán)境的溫度；(b)向多個(gè)電極施加第一信號，使得確定流體樣本的物理特性；（c) 基于測試序列期間的預(yù)定取樣時(shí)間點(diǎn)估計(jì)分析物濃度；（d)在測試序列期間由所確定的物 理特性規(guī)定的指定取樣時(shí)間點(diǎn)處向多個(gè)電極施加第二信號，使得由第二信號計(jì)算未經(jīng)補(bǔ) 償?shù)姆治鑫餄舛?；以及（e)利用溫度補(bǔ)償項(xiàng)補(bǔ)償未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛?，該溫度補(bǔ)償項(xiàng)： (i)隨未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏档脑龃蠖龃螅唬╥i)與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器 附近的環(huán)境溫度逆相關(guān)；以及（iii)對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的 環(huán)境溫度，為約零。微處理器被配置成通告最終分析物值。
[0014] 在第三方面，申請人開發(fā)了包括外殼上設(shè)置有測試條端口連接器的葡萄糖測量 儀。測試條端口連接器被配置成連接至測試條的相應(yīng)電極連接器。該測量儀具有裝置，所 述裝置用于：（a)感測外殼附近環(huán)境的溫度；(b)基于沉積在測試條的多個(gè)電極上的樣本的 感測或估計(jì)物理特性來確定指定取樣時(shí)間，所述指定取樣時(shí)間為從在將樣本沉積到測試條 上時(shí)測試序列啟動(dòng)時(shí)計(jì)的至少一個(gè)時(shí)間點(diǎn)或間隔；（c)基于指定取樣時(shí)間確定未經(jīng)補(bǔ)償?shù)?分析物濃度；（d)利用溫度補(bǔ)償項(xiàng)補(bǔ)償未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛?，該溫度補(bǔ)償項(xiàng)：（i)隨未經(jīng) 補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏档脑龃蠖龃?；（ii)與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的外 殼或環(huán)境溫度逆相關(guān)；以及（iii)對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的外 殼或環(huán)境溫度，為約零；以及用于通告最終分析物值的裝置。
[0015] 在第四方面，申請人設(shè)計(jì)了調(diào)整溫度對生物傳感器影響的方法，該生物傳感器具 有多個(gè)電極，其中至少兩個(gè)電極在其上提供有酶。該方法可通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：向至少兩個(gè) 電極施加信號；引發(fā)該至少兩個(gè)電極與流體樣本中分析物之間的電化學(xué)反應(yīng)以使分析物轉(zhuǎn) 化為副產(chǎn)物；在電化學(xué)反應(yīng)期間，測量來自該至少兩個(gè)電極的信號輸出；測量生物傳感器 附近的溫度；由信號輸出計(jì)算流體樣本中一定量分析物所表示的分析物值；利用由以下關(guān) 系限定的溫度補(bǔ)償項(xiàng)將分析物值調(diào)整至最終分析物值：(a)溫度補(bǔ)償項(xiàng)隨分析物值的增大 而增大；(b)溫度補(bǔ)償項(xiàng)與約5攝氏度至約22攝氏度范圍內(nèi)的生物傳感器溫度逆相關(guān)；（c) 對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補(bǔ)償項(xiàng)為約零；以及通 告流體樣本中一定量分析物所表示的最終值。
[0016] 在第五方面，申請人設(shè)計(jì)了確定來自流體樣本的分析物濃度的方法。該方法可通 過以下步驟實(shí)現(xiàn)：將流體樣本沉積在生物傳感器上以啟動(dòng)測試序列；引起樣本中的分析物 進(jìn)行酶促反應(yīng)；估計(jì)樣本中的分析物濃度；測量樣本的至少一個(gè)物理特性；感測生物傳感 器附近環(huán)境的溫度；基于得自估計(jì)步驟的估計(jì)分析物濃度和得自測量步驟的至少一個(gè)物理 特性來限定從測試序列啟動(dòng)時(shí)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)，以對所述生物傳感器的輸出信號進(jìn)行取樣；在 指定時(shí)間點(diǎn)對生物傳感器的輸出信號進(jìn)行取樣；由在指定時(shí)間點(diǎn)處生物傳感器的取樣輸出 信號確定未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋灰约袄糜梢韵玛P(guān)系限定的溫度補(bǔ)償項(xiàng)將未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆?析物值補(bǔ)償?shù)阶罱K分析物值：(a)溫度補(bǔ)償項(xiàng)隨未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏档脑龃蠖龃螅?b)溫 度補(bǔ)償項(xiàng)與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度逆相關(guān)；（c)對于約22 攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補(bǔ)償項(xiàng)為約零。該方法包括通告 最終分析物值。
[0017] 對于這些方面而言，也可以在這些之前公開方面的多種組合中使用以下特性：關(guān) 系由以下形式的公式表示：
[0018]
[0019]其中:
[0020] GF包括最終分析物值；
[0021] G。包括彡1的未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏担?br>[0022] T包括測量儀測量的溫度（°C);
[0023] T。包括約22°C(標(biāo)稱溫度）；
[0024] X!包括約 4. 69e_4 ;
[0025] x2包括約-2. 19e_2 ;
[0026] x3包括約 2. 80e_l;
[0027] x4包括約 2. 99e0 ;
[0028] x5包括約-3. 89el;并且
[0029] x6 包括約 1.32e2。
[0030] 另選地，關(guān)系由以下形式的公式表示：
[0031]
[0032] 公工：
[0033] GF包括最終分析物值；
[0034] G。包括未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫镏担?br>[0035] G標(biāo)稱包括標(biāo)稱分析物值；
[0036] T包括測量儀測量的溫度（°C);
[0037] T。包括約22°C(標(biāo)稱溫度）；
[0038] Xl包括約 4. 80e_5 ;
[0039] x2包括約-6. 90e_3 ;
[0040] x3包括約 2. 18e_l;
[0041] x4包括約 9. 18e_6 ;
[0042] x5包括約-5. 02e_3 ;
[0043] x6包括約L18e0 ;并且
[0044] 括約 2. 41e_2。
[0045] 在上述這些之前的方面，微控制器被配置成：(a)向多個(gè)電極施加第一信號，使得 確定流體樣本的物理特性；(b)基于測試序列期間的預(yù)定取樣時(shí)間點(diǎn)估計(jì)分析物濃度；（c) 向多個(gè)電極施加第二信號；(d)在測試序列期間由所確定的物理特性規(guī)定的指定取樣時(shí)間 處測量來自多個(gè)電極的輸出信號，使得利用多個(gè)電極的輸出信號來計(jì)算分析物濃度，所述 指定取樣時(shí)間使用以下形式的公式計(jì)算：
[0046]
[0047] 其中
[0048] "指定取樣時(shí)間"被指定為從測試序列啟動(dòng)時(shí)計(jì)的對測試條的輸出信號進(jìn)行取樣 的時(shí)間點(diǎn)；
[0049] Η表示樣本的物理特性；
[0050] xa表示約 4. 3e5 ;
[0051] xb表示約-3. 9;并且
[0052] 叉。表示約4.8。
[0053] 對于這些方面而言，微控制器利用以下形式的公式確定未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋?br>[0054]
[0055] 其中
[0056] G。表示未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋?br>[0057] 、表示在指定取樣時(shí)間處測量的信號；
[0058] 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準(zhǔn)測試中獲得的值；并且
[0059] 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準(zhǔn)測試中獲得的值。
[0060] 同樣，對于以上方面而言，微控制器基于以下項(xiàng)確定指定取樣時(shí)間：（a)流體樣本 的物理特性；以及（b)由樣本估計(jì)的分析物濃度。微控制器利用以下形式的公式估計(jì)分析 物濃度
[0061]
[0062] 其中Gest表示估計(jì)的分析物濃度；
[0063] IE為在約2. 5秒處測量的信號；
[0064] Xl包括特定批的生物傳感器的校準(zhǔn)斜率；
[0065] x2包括特定批的生物傳感器的校準(zhǔn)截距；并且
[0066] 其中微控制器利用以下形式的公式確定未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋?br>[0067]
[0068] 其中：G。表示未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋?br>[0069] 15包括在指定取樣時(shí)間處測量的信號；
[0070] x3包括特定批的生物傳感器的校準(zhǔn)斜率；并且
[0071] x4包括特定批的生物傳感器的截距。
[0072] 在以上方面，多個(gè)電極包括用以測量物理特性的至少兩個(gè)電極和用以測量分析物 濃度的至少兩個(gè)其他電極；該至少兩個(gè)電極和至少兩個(gè)其他電極設(shè)置提供于襯底上的同一 腔室中；該至少兩個(gè)電極和至少兩個(gè)其他電極分別設(shè)置提供于襯底上的兩個(gè)不同腔室中； 所有電極均設(shè)置在由襯底限定的同一平面上；將試劑設(shè)置在至少兩個(gè)其他電極附近，并且 不將試劑設(shè)置在至少兩個(gè)電極附近；由在測試序列啟動(dòng)約10秒內(nèi)的第二信號來確定最終 分析物濃度；取樣時(shí)間點(diǎn)選自包括矩陣的查找表，其中所估計(jì)分析物的不同定性類別在矩 陣的最左列中示出，并且所測量或估計(jì)物理特性的不同定性類別在矩陣的最頂行中示出， 并且取樣時(shí)間提供在矩陣的剩余單元格中；用于確定的裝置包括如下裝置：用于向多個(gè)電 極施加第一信號使得導(dǎo)出由流體樣本的物理特性限定的批斜率的裝置，以及用于向多個(gè)電 極施加第二信號使得基于導(dǎo)出的批斜率和指定取樣時(shí)間來確定分析物濃度的裝置；用于確 定的裝置包括如下裝置：用于基于從測試序列啟動(dòng)時(shí)計(jì)的預(yù)定取樣時(shí)間點(diǎn)來估計(jì)分析物濃 度的裝置，以及用于從估計(jì)的分析物濃度和感測或估計(jì)物理特性的矩陣中選擇指定取樣時(shí) 間的裝置；用于確定的裝置包括如下裝置：用于基于所感測或估計(jì)物理特性來選擇批斜率 的裝置，以及用于由批斜率來確定指定取樣時(shí)間的裝置；信號的施加包括：(a)向樣本施加 第一信號以測量樣本的物理特性；以及（b)向樣本驅(qū)動(dòng)第二信號以引起分析物與試劑的酶 促反應(yīng)，其中計(jì)算步驟包括：基于從測試序列啟動(dòng)時(shí)計(jì)的預(yù)定取樣時(shí)間點(diǎn)估計(jì)分析物濃度； 從查找表中選擇取樣時(shí)間點(diǎn)，所述查找表具有相對于不同取樣時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行索引的估計(jì)分析 物的不同定性類別和所測量或估計(jì)物理特性的不同定性類別；在選定取樣時(shí)間點(diǎn)處對來自 樣本的信號輸出進(jìn)行取樣；根據(jù)以下形式的公式由在所述選定時(shí)間點(diǎn)處取樣的測量的輸出 信號計(jì)算分析物濃度：
[0073]
[0074] 其中
[0075] G。表示未經(jīng)補(bǔ)償?shù)姆治鑫餄舛龋?br>[0076] Ιτ表示在選定取樣時(shí)間T處測量的信號（與分析物濃度成比例）；
[0077] 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準(zhǔn)測試中獲得的值；并且
[0078] 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準(zhǔn)測試中獲得的值。
[0079] 在以上方面，施加步驟包括：（a)向樣本施加第一信號以測量流體樣本的物理特 性；以