多靶點抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物及其制備與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類多靶點抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物及 其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 當前，癌癥已經成為一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病。目前臨床上治療惡性 腫瘤主要采用聯(lián)合用藥的方法，但是這種方法存在很多缺陷，比如需要確證藥物配伍合理 性、可能發(fā)生的藥物-藥物相互作用和復雜的藥代動力學性質等。多靶點藥物作用于腫瘤疾 病網絡中的多個關鍵環(huán)節(jié)或位點，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的效果，其對腫瘤的治療效果優(yōu)于單一 藥物的療效。此外，多靶點藥物擁有相對簡單的吸收、分布，代謝和排泄過程，減少藥物-藥 物相互作用的發(fā)生，具有更低的副作用和更好的安全性，并使治療方案大大簡化，極大提高 病人的依從性。多靶點藥物研究已經成為現(xiàn)今抗腫瘤藥物研發(fā)的一個熱點領域。
[0003] 多靶點藥物可以同時調節(jié)腫瘤疾病網絡系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，不易產生抗藥性，對 各靶點作用的總效應大于單個效應之和，達到最佳的治療效果。此外，單個分子擁有相對簡 單的吸收、分布、代謝和排泄過程，大大減少藥物-藥物相互作用（Peter s，JU.， Polypharmacology-Foe or Friend?，J Med Chem,2013,56(22) :8955-8971)<3FDA先后批準 了多個多祀點酪氨酸激酶抑制劑上市，包括索拉非尼（sorafenib)、達沙替尼(dasatinib) 和拉帕替尼（lapatinib)等，標志著多革E點藥物已經成為腫瘤治療和藥物研發(fā)的新方向。
[0004] 組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是當前抗腫瘤藥物研究的熱 門靶點之一。組蛋白的乙酰化/去乙?；侨旧w結構改變和基因表達的重要調節(jié)方式，在 細胞凋亡、能量代謝、轉錄和翻譯等生命過程中發(fā)揮重要作用。HDACs水解組蛋白中賴氨酸 側鏈上N-端乙?；?，使得核小體變得更加緊密，從而抑制基因的轉錄。它能調控細胞的多種 功能和過程，例如基因表達，染色體改造，細胞增殖、分化、凋亡等。
[0005] 典型的HDAC抑制劑包含一個帽子結構(Cap group,cap)，一個鋅離子結合區(qū)（Zinc binding group，ZBR)，和一個合適的連接基團（Linker，linker)。研究表明，HDAC與p53、熱 休克蛋白（此口90)、拓撲異構酶(1'〇口18〇1116瓜86，1'(^)和微管蛋白（1\113111；[11)等多個抗腫瘤革巴 點表現(xiàn)出抗腫瘤的協(xié)同效應，針對HDAC和協(xié)同靶點的多靶點藥物研究已經成為克服腫瘤耐 藥性，增強抗腫瘤療效的有效手段，目前已有數個HDAC多靶點抑制劑進入臨床或臨床前研 究。
[0006] 在前期研究中，本發(fā)明人所在的課題組發(fā)現(xiàn)新型Topi抑制劑吳茱萸堿 (Evodiamine)，我們對吳茱萸堿進行了系統(tǒng)的結構優(yōu)化和構效關系研究，使其抗腫瘤活性 顯著提高，我們合成了一批吳茱萸堿類的衍生物，已經申請的專利如下：中國專利 CN201010117531.0,發(fā)明名稱為"取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法"， 授權公布號為CN101787025B;中國專利CN201110188588.4，發(fā)明名稱為"吳茱萸堿類化合物 及其制備方法與應用"，授權公布號為CN102311434B;中國專利申請CN201410209588.1，發(fā) 明名稱為"氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法"，公開號為CN103992336A 等。進一步地，本發(fā)明人通過深入的抗腫瘤作用機制研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿衍生物是Topi和 Top2雙重抑制劑，能夠有效誘導腫瘤細胞凋亡，阻滯腫瘤細胞周期于G2/M期。其中，代表化 合物10-羥基吳茱萸堿表現(xiàn)出優(yōu)秀的體外和體內抗腫瘤活性。在前期研究的基礎上，本發(fā)明 人繼續(xù)開展新型Topl/Top2/HDAC三靶點抑制劑的設計、合成和抗腫瘤活性研究。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一類多靶點抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物，本發(fā)明的另一目 的是提供該類吳茱萸堿衍生物的制備方法，本發(fā)明的第三目的是提供該類吳茱萸堿衍生物 的應用。
[0008] 本發(fā)明的第一方面，提供一類新的吳茱萸堿衍生物，該類吳茱萸堿衍生物具備多 靶點抗腫瘤活性，多靶點為Topi、Top2，和HDAC三個靶點。
[0009] 本發(fā)明公開的化合物也即一類具有高活性的Topl/Top2/HDAC三靶點抑制劑。
[0010] 本發(fā)明所述的一類吳茱萸堿衍生物及其藥學上可接受的鹽，所述的化合物的結構 如通式A或B所示：
[0012]其中，
[0013] R為1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、羥基；
[0014] 心為苯基、雜環(huán)、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基與苯基連接的基團 (烷基與苯基不分前后）、1至6個碳原子的烷基與雜環(huán)連接的基團（烷基與雜環(huán)不分前后）， 優(yōu)選正丙基、正丁基、苯基、苯乙烯基。
[0015] X為氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧 基、1至4個碳原子的烷基氨基、1至4個碳原子的氨基烷基、2至4個碳原子的酰基、2至4個碳 原子的酰胺基、1至4個碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4個碳原子的羧基，1至4個碳原子 的烷氧基羰基、苯基或雜環(huán)。
[0016] 所述的鹵素為氟、氯、溴、或碘;優(yōu)選氟、氯。
[0017] 所述的1至4個碳原子的烷基為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁 基;優(yōu)選正丙基，正丁基。
[0018] 所述的雜環(huán)為呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶等。
[0019] 本發(fā)明還提供了該類吳茱萸堿衍生物的藥學上可接受的鹽，，所述的藥學上可接 受的鹽是其有機酸鹽或無機酸鹽。
[0020] 所述的無機酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸等；
[0021] 所述的有機酸包括(但不限于）乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲 苯磺酸、水楊酸、草酸、鞣酸、枸櫞酸、三氟醋酸、蘋果酸或苯磺酸鹽等。
[0022]所述的藥學上可接受的鹽，可以不含結晶水，或含一個或一個以上結晶水，優(yōu)選 0.5-3個結晶水。
[0023]進一步地，本發(fā)明提供了所述的具有抗腫瘤活性的Topl/Top2/HDAC三靶點抑制劑 的優(yōu)選化合物，如下：
[0024] 13-(7-(羥基氨基)-7_氧代庚基)吳茱萸堿、
[0025] 13-(6-(羥基氨基)-6_氧代己基)-10-甲氧基吳茱萸堿、
[0026] 13-(4-(羥基氨基甲?；?芐基)-10-甲氧基吳茱萸堿、
[0027] 13-(4-(羥基氨基甲?；?芐基)吳茱萸堿、
[0028] 13-(6-(羥基氨基)-6_氧代己基)吳茱萸堿、
[0029] 13-(6-(羥基氨基)-6_氧代己基)-10-甲氧基吳茱萸堿、
[0030] (E)-14-(4-(3-(羥氨基)-3_氧代丙-1-烯-1-基)芐基)-10-甲氧基苯甲基吳茱萸 堿、
[0031] 3-氟-13-(7-(羥基氨基)-7-氧代庚基)吳茱萸堿、
[0032] 3-氟-13-(4-(羥基氨基甲酰基)芐基)吳茱萸堿、
[0033] 3-氯-13-(4-(羥基氨基甲?；?芐基)吳茱萸堿、
[0034] (E)-13-(4-(3-(羥氨基)-3-氧代丙4-烯-丨-基)芐基)吳茱萸堿、
[0035] 10-羥基-13-(4-(羥基氨基甲?；?芐基)吳茱萸堿、
[0036] 10_羥基-13-(7-(羥基氨基)-7-氧代庚基)吳茱萸堿、
[0037] 7-( 2-苯甲?；?6-甲氧基-3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b ]吲哚-9 (2H)-基)-N-羥基 庚酰胺、
[0038] 6-( 2-苯甲?；?6-甲氧基-3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b ]吲哚-9 (2H)-基)-N-羥基 己酰胺、
[0039] 4-((2-苯-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)_基）甲 基)-N-羥基苯甲酰胺、
[0040] ^)-3-(4-((2-苯甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氫-1!1-吡啶并[3,4-13]剛噪-9(2!1)- 基）甲基)苯基-N-羥基丙烯酰胺、
[0041 ] 7-(2-(2-(二甲基氨基)苯甲?；?-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3，4-13]吲噪- 9-( 2H)-基)-N-羥基庚酰胺、
[0042] 6-(2-(2-(二甲基氨基)苯甲?；?-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲噪- 9-(2H)_基)-N-羥基己酰胺、
[0043] 4-((2-(2-(二甲基氨基）苯甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]B引 哚-9-(2H)_基）甲基)-N-羥基苯甲酰胺、
[0044] (E)-3-(4-((2-(2-(二甲基氨基）苯甲?；?-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3， 4-b]吲哚-9-(2H)_基氨基）甲基)苯基)-N-羥基丙烯酰胺、
[0045] 7-(2-苯甲?；?3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲噪-9-(2H)_基)-N-羥基庚酰胺、
[0046] 6-(2-苯甲?；?3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲噪-9(2H)_基)-N-羥基己酰胺、
[0047] 4-( (2-苯甲?；?3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b ]吲噪-9-( 2H)-基）甲基)-N-羥基苯 甲酰胺、
[0048] (E)-3-(4-((2-苯甲?；?3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-13]吲噪-9(2!〇-基）甲基）苯 基)-N-羥基丙烯酰胺、
[0049] 7-(2-(2-(二甲基氨基）苯甲?；?3,4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-(2H)_ 基)-N-羥基庚酰胺、
[0050] 6-(2-(2-二甲基氨基)苯甲?；?-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]B引噪-9(2H)_基)- N-羥基己酰胺、
[0051] 4-((2-(2-(二甲基氨基）苯甲?；?3,4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9(2H)_ 基）甲基)-N-羥基苯甲酰胺
[0052] (E)-3-(4-((2-(2-(二甲基氨基）苯甲?；?-3,4_ 二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 9-(2H)_基）甲基)苯基)-N_羥基丙稀酰胺、
[0053] 7-(2-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲噪-9-(2H)_基)-N-羥基庚 酰胺、
[0054] 4-((2-( 3-氟苯甲?；?-3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4-b ]剛噪-9 (2H)-基）甲基)-N-羥基苯甲酰胺、
[0055] 7-(2-(3-氯苯甲酰基)-3