專利名稱：β-咔啉堿衍生物類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物，尤其是生物堿類化合物，更具體涉及通式(I) β -咔啉堿衍生物類化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
咔啉堿化合物是一大類天然來源或化學(xué)合成的生物堿，這類化合物具有廣 譜的藥理活性，如抗腫瘤、抗菌、抗寄生蟲、抗病毒等等。2000年以前，國內(nèi)外的研究報 道主要集中在這類化合物的神經(jīng)藥理活性方面。2000年以來，β-咔啉堿化合物的抗 腫瘤活性引起了人們的興趣，國內(nèi)外文獻(xiàn)描述了大量咔啉堿化合物的合成及其抗腫 瘤活性。如 Ishida 等[Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 3319-3324.]對去氫路馬它蓬堿 的7、9位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與體外抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系研究。Xiao等[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001)437-441.]合成了 一系列3-氨基烷基酰胺基和3-烷基氨基烷基酰氨 基取代的β-咔啉堿衍生物，并證實其具有DNA嵌入活性和體外抗腫瘤活性。Song等 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1129-1132]對 β-咔啉母核的 1，4，5，6，7 等位點進(jìn)行 了結(jié)構(gòu)修飾，證實咔啉類生物堿是與細(xì)胞分裂周期密切相關(guān)的周期蛋白依賴性蛋白 激酶(cyclin-d印endent kinases, CDK)的特異性抑制劑。Boursereau 等(Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004)5841-5844.)試圖用簡單的取代基團(tuán)替代海洋來源的β -咔啉生物堿 Manzamine A的1位復(fù)雜的取代基團(tuán)并保留其顯著的抗腫瘤活性，該研究小組設(shè)計、合成了 一系列1位簡單氨基側(cè)鏈基團(tuán)取代的β-咔啉生物堿并評價了其體外抗腫瘤活性。^iao等 [Bioorg. Med. Chem. 14(2006)6998-7010.]研究發(fā)現(xiàn)β _咔啉-氨基酸酯共聚物對人腫瘤細(xì) 胞系具有顯著的細(xì)胞毒性。Formagio等[Bioorg. Med. Chem. 16(2008)9660-9667.]等合成 了一系列1位取代苯基、3位氧氮唑基取代的β-咔啉衍生物并證實其具有良好的體外腫瘤 活性。近年來，我們以最具代表性的β -咔啉堿——去氫駱駝蓬堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)， 對β-咔啉環(huán)的1、2、3、7和9等5個結(jié)構(gòu)位點進(jìn)行了修飾改造與抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系研究，如 在β -咔啉環(huán)的1位引入了脂肪烷基取代基、芳烷基取代基；在3位引入了羧酸酯基、酰胺 基、醛基、羥甲基等，在9位引入了脂肪烷基取代基、芳烷基取代基等，并篩選了發(fā)現(xiàn)了一些 具有良好體內(nèi)外抗腫瘤活性的β-咔啉堿衍生物[Bioorg. Med. Chem. 12(2004) 4613-4623 ； Eur. J. Med. Chem. 40 (2005) 249-257 ；Eur. J. Med. Chem. 40 (2005) 991-1001 ；Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 533-540.]。但研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分β -咔啉堿衍生物不是水溶性不好，就是 抗腫瘤活性不夠高，從而限制了其應(yīng)用前景。為此，本申請?zhí)峁┮活愋滦偷倪沁鴫A類衍 生物，該類新型β -咔啉堿類衍生物不僅具有良好的水溶性，同時還具有顯著的抗腫瘤活 性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種水溶性良好、且具有顯著抗腫瘤活性的新型β -咔
其中R1選自氫、Ch烷基、芳基Cp6烷基和CH2NH (CH2) mN [ (CH2) nCH3] 2，其中m為2_6中的 任意整數(shù)，η為0-4中的任意整數(shù)；R3選自氫和CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCHJ2，其中m為2-6中的任意整數(shù)，η為0_4中的 任意整數(shù)；R9選自氫、Cp6烷基和芳基Cp6烷基；R1、R9中所述芳基為苯基或取代基取代的苯基，所述取代基選自羥基、硝基、商 素、氨基、C1^4烷基、CV4烷氧基和Cy烷基氨基。并且(1)當(dāng)R3和R9為氫時，R1不為氫或Ch烷基或芳基C^6烷基；(2)當(dāng)R3為氫、R9為CV6烷基或芳基CV6烷基時，R1不為氫或C^4烷基或芳基C^6焼基。優(yōu)選地，R1選自氫、甲基、乙基、芳基CV3烷基和CH2NH (CH2) mN [ (CH2) nCH3] 2，其中m為 2-4中的任意整數(shù)，η為0-3中的任意整數(shù)；R3選自氫、CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCHj2，其中m為 2-4中的任意整數(shù)，η為0-3中的任意整數(shù)；R9選自氫、C1^6烷基或芳基C^4烷基。更優(yōu)選地，R1選自氫、甲基、4-甲氧基苯基、3，4，5_三甲氧基苯基和CH2NH(CH2) mN [ (CH2) nCH3] 2，其中 m=3 或 4，n = 0 或 1。R3 選自氫、CH2NH (CH2) mN [ (CH2) nCH3] 2，其中 m = 3或4，η = 0或1 ;R9選自正丁基、異丁基、芐基、4-氟芐基、3-氯芐基和3-苯基丙基。按照本發(fā)明，最優(yōu)選化合物選自下列化合物
1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(2-二乙基氨基)_-乙基]-甲基氨基-β-咔啉
1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉
1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉
1-(4-甲氧基)苯基-3-瞧-二.乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-β-咔啉;
3-[Ν-(3_:二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉
3-[Ν-(3_:二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉
3-[Ν-(2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-甲基_β -咔啉；
3-[Ν-(3_:二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基_β -咔啉；
3-[Ν-(3_:二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基_β -咔啉；
7
啉堿衍生物類化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含上述β -咔啉堿衍生物類化合物的藥物組合 物，該藥物組合物可被用來治療癌癥。本發(fā)明的再一目的是提供上述β -咔啉堿衍生物類化合物在制備治療癌癥藥物 方面的用途。本發(fā)明所述的β -咔啉堿衍生物類化合物，具有通式(I)的結(jié)構(gòu)
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9-甲基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--正丁基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--正丁基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--正丁基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--正丁基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--芐基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--芐基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--芐基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--芐基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--(4-m)芐基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(4-m)芐基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(4-m)芐基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--(4-m)芐基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--(3-氯)芐基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(3-氯)芐基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(3-氯)芐基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--(3-氯)芐基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--(3-苯基丙基)-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(3-苯基丙基)-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(3-苯基丙基)-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--(3-苯基丙基)-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-1-甲基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--正丁基-ι-甲基-β-咔啉
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--正丁基-ι-甲基-β-咔啉
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--正丁基-ι-甲基-β-咔啉
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--正丁基-ι-甲基-β-咔啉
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--芐基-1-甲基-β-咔啉；
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--芐基-1-甲基-β-咔啉；
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--芐基-1-甲基-β-咔啉；
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--芐基-1-甲基-β-咔啉；
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基-9--(4-氟)芐基-1-甲基咔啉
3-N-3-二甲基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(4-氟)芐基-1-甲基咔啉
3-N-3-二乙基氨基-丙基]_甲基氨基-9--(4-氟)芐基-1-甲基咔啉
3-N-4-二乙基氨基-丁基]_甲基氨基-9--(4-氟)芐基-1-甲基咔啉
3-N-2-二乙基氨基-乙基]_甲基氨基--9-(3-苯基丙基)-1-甲基-β-咔啉
8
3-[Ν-(3-二甲基氨基)_丙基]_-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-1-甲基-β -咔啉
3-[Ν-(3-二:乙基氨基)-丙基]--甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-1-甲基-β -咔啉
3-[Ν-(4-Z乙基氨基)_ 丁基]_-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-1-甲基-β -咔啉
Dtt1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3--[Ν-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基_β-咔時??；
Dtt1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3--[Ν-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基_β-咔時?。?
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[Ν-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-甲基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[Ν-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[Ν-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-甲基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-正丁基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁基咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[N-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-正丁基咔啉；
1-(3,4，5_ —三甲氧基)苯基-3-[N-(2-二二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β_咔啉；
1-(3,4，5_ —三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β_咔啉；
1-(3,4，5_ —三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β_咔啉；
1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-3-[N(4-r乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β_咔啉；
1-[N-(2-Z二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-正丁基-β -咔啉；
1-[N-(3-二二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β -咔啉；
1-[N-(3-二二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β -咔啉；
1-[N-(4-Z二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-正丁基-β -咔啉；
1-[N-(2-Z二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-異丁基-β -咔啉；
1-[N-(3-二二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β -咔啉；
1-[N-(3-二二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β -咔啉；
1-[N-(4-Z二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-異丁基-β -咔啉；
1--[N-2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-芐基_β -咔啉；
1--[N-3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-芐基_β -咔啉；
1--[N-3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-芐基_β -咔啉；
1--[N-4-二乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-9-芐基_β -咔啉；
1--[N-2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-(4-氟芐基-β-咔啉
1--[N-3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(4-氟芐基-β-咔啉
1--[N-3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(4-氟芐基-β-咔啉
1--[N-4-二乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-9-(4-氟芐基-β-咔啉
1--[N-2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-(3-氯芐基-β-咔啉
1--[N-3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-氯芐基-β-咔啉
1--[N-3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-氯芐基-β-咔啉
1--[N-4-二乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-9-(3-氯芐基-β-咔啉
1--[N-2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉
1--[N-3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉
1--[N-3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉
1--[N-4-二乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉上述最優(yōu)選化合物以及它們與藥學(xué)上可接受的酸所形成的鹽構(gòu)成本發(fā)明完整內(nèi) 容的一部分。本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物作為活性成分，單獨或結(jié) 合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。在按照本發(fā)明的藥物組合物中，可以特別提到適用于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉 或皮下)、經(jīng)皮或透皮、經(jīng)鼻、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸、直腸給藥的方式，尤其是片劑或糖衣丸、舌 下片、膠囊劑、栓劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射或可飲用制劑、滴眼劑、滴鼻劑寸。本發(fā)明的化合物具有抗癌活性，含有至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物 組合物可以用于各種癌癥的治療。作為藥物，有效劑量因患者年齡、體重、給藥途徑、疾病性質(zhì)、嚴(yán)重性以及其所接受 的任何其它治療而異。下述實施例闡述而非限制本發(fā)明。所用原料或試劑是已知產(chǎn)品，或者是按照已知操作制備的產(chǎn)品。實施例和合成步驟中所述化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)的光譜學(xué)技術(shù)(紅外光譜、質(zhì) 譜、核磁共振光譜等)測定的。


圖1為化合物1-4的合成路線圖；圖2為化合物5-30的合成路線圖；圖3為化合物31-51的合成路線圖；圖4為化合物52-65的合成路線圖；圖5為化合物66-89的合成路線圖。
具體實施例方式實施例11-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-β-咔 啉(化合物1)的制備起始原料乙基1- -甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯按照文獻(xiàn)方法合成。步驟(a) :1-(4-甲氧基)苯基_3_羥甲基-β -咔啉的制備乙基1-甲氧基)苯基- β -咔啉-3-羧酸酯(IOmmol)、THF (200ml)、 LiBH4 (30mmol)混合后，室溫攪拌反應(yīng)12h，TLC (石油醚/丙酮=1/1)跟蹤檢測，反應(yīng)完畢， 將反應(yīng)混合液緩慢倒入200ml冰水中，攪拌反應(yīng)10分鐘，滴加濃鹽酸至pH 2_3，室溫攪拌 2h，混合物加冰水冷卻，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9-10，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鈉干燥，活性碳脫色，過濾，濃縮至干，丙酮重結(jié)晶，得白色或灰白色固體。重復(fù) 上述操作可累積足夠樣品用于下一步反應(yīng)。步驟(b) :1-(4-甲氧基)苯基- β -咔啉-3-甲醛的制備將步驟(a)得到的3-羥甲基取代的-β -咔啉(IOmmol)、乙腈(250ml)、活性 MnO2 (50mmol)混合，加熱回流5小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，立即過濾除去MnO2,減壓濃 縮至干，得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，得白色或灰白色 固體。重復(fù)上述操作可累積足夠樣品用于下一步反應(yīng)。步驟(c)目標(biāo)化合物1的制備將步驟(b)制備的3-甲醛基取代衍生物Ommol)、N，N_ 二乙基乙二胺(2. 4mmol)、 無水甲醇(12mL)和無水二氯甲烷(6mL)混合，混合液室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng) 完畢，減壓蒸除溶劑，得粗產(chǎn)品席夫氏堿。該粗產(chǎn)品席夫氏堿不需純化即可直接用于下一步 還原反應(yīng)。將上述制備的席夫氏堿粗產(chǎn)品溶于無水甲醇(20mL)并冷卻混合液至0°C，隨后加 入NaBH3CN(IOmmol)。反應(yīng)混合液室溫攪拌反應(yīng)M小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，減壓蒸 除溶劑。隨后，將殘留物溶于二氯甲烷(IOOmL)，碳酸鈉水溶液(pH10，50mL)洗滌，然后分出 有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(流動相=CH2Cl2/ CH30H/NH40H,95 5 1)，減壓濃縮至干，得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物1，收率66 % ； IR(KBr, cm-1) ν :2932,2674,1621，1515，1456，1378，1258，1182，1023,756 ；1H NMR(500MHz, D2(HDioxane) δ 8. 24 (s, 1H)，7. 95 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 46-7. 50 (m, 1H)，7. 37 (d, J = 8Ηζ，1Η)，7. 16-7. 20 (m，1H)，7. 05 (d, J = 9Hz，2H)，4. 71 (s，2H)，3. 78 (s, 3H)，3. 70-3. 73 (m，2H)，3. 60-3. 63(m，2H)，3. 29-3. 34(m，4H)，1. 31 (t，J = 7Hz，6H)， 13CNMR(100MHz, D2(HDioxane) δ 161. 9，143. 4，139. 1，132. 7，131. 8，131. 5，131. 0，130. 8， 122. 5，122. 0，120. 9，119. 3，117. 0，115. 1,112. 4,55. 6,48. 2,48. 1,46. 8,41. 8,8. 2 ； ESI-MS m/z :403. 3 (M+l)+. ESI-MS m/z :403. 3 (M+l)+.將上述得到的黃色油狀物溶于4N氯化氫/乙醇溶液(40mL)，室溫攪拌反應(yīng)30分 鐘，隨后減壓蒸除溶劑，得黃色固體，100°c真空干燥2天，以便去除殘留溶劑，得黃色固體， 為目標(biāo)化合物1的鹽酸鹽。實施例21-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔 啉(化合物2)的制備
11
制備方法同實施例1，但步驟(C)以N，N_ 二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 2，收率 42% ；IR(KBr, cnT1) ν :2947,2744,1621，1510，1464，1378，1259，1181， 1024,756 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 20 (s, 1H)，7. 93 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 63 (d, J = 9Hz, 2H)，7. 44-7. 48 (m, 1H)，7. 35 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 15-7. 18 (m, 1H)，7. 03 (d, J = 8. 5Hz,2H)， 4. 64 (s，2H)，3. 77 (s, 3H)，3. 32-3. 35 (m, 2H)，3. 26-3. 30 (m, 2H)，2. 90 (s,6H)，2. 22-2. 28 (m, 2H) ； 13C NMR(100MHz, D2(HDioxane) δ 161. 9，143. 4，139. 0，132. 7，131. 8，131. 5，131. 0，
130.8，122. 5，122. 0，120. 9，119. 3, 117. 1,115. 1, 112. 4,55. 6,54. 2,47. 7,44. 8,42. 9， 21. 3 ；ESI-MS m/z :389. 3 (Μ+1)+·化合物2鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例31-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔 啉(化合物幻的制備制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N- 二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物， 即為目標(biāo)化合物 3，收率 50 % ；IR(KBr, cm-1)ν :2941,2740,1628，1510，1449，1380，1257， 1181,1025,756 ；1H 匪R(500MHz，D2O) δ 8. 34 (s，1H)，8. 11 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 78 (d，J =9Hz,2H)，7. 62 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 33 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 8. 5Hz，2H)，4. 75(s，2H)，3. 92(s，3H)，3. 43(t，J = 7. 5Hz，2H)，3. 29-3. 36 (m，6H)， 2. 28-2. 34(m，2H)，1. 35(t，J = 7. 5Hz，6H) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 162. 3,143. 8,139. 6, 133. 2，132. 2，132. 1，131. 6，131. 2，122. 9，122. 4，121. 6，119. 8，117. 4，115. 5，112. 9,56. 1， 48. 8,48. 2,48. 0,45. 3,21. 2,8. 6 ； ESI-MS m/z :417. 4 (M+l) +·化合物3鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例41-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-β-咔 啉(化合物4)的制備制備方法同實施例1，但步驟(C)以Ν，Ν_ 二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 4，收率 52% ；IR(KBr, cnT1) ν :2965,1621，1509，1461，1379，1257，1181，1028, 750 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 27 (s, 1H)，8· 01 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 70 (d, J = 8. 5Hz，2H)， 7. 53 (t, J = 7Hz, 1H)，7· 43 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 24 (t, J = 7Hz, 1Η)，7· 11 (d, J = 9Ηζ，2Η)， 4. 69(s，2H)，3· 86(s，3H)，3· 37 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 23-3. 30(m，6H)，1. 88-1. 96 (m,4H)， 1. 33 (t, J = 7·5Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(100MHz，D2(HDioxane) δ 161. 9,143. 3,138. 9,132. 7,
131.8，131. 3(2C)，130. 8，122. 4，121. 9，120. 9，119. 2,117. 0,115. 0,112. 4,55. 6,50. 9， 47. 5,47. 4 (2C) ,22. 9,20. 8,8. 2 ；ESI-MS m/z :431. 4 (M+l)+·化合物4鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例5 3-[N_(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉(化合物5)的制 備起始原料乙基β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但 步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物5，收率71% ； IR(KBr, cm_1)v :2941,2748,1634,1466,1380,1342,752 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 87 (s, 1H) ,8. 50 (s, 1H) ,8. 07 (d, J = 8Hz，1H)，7. 69 (t，J = 7Hz, 1H) ,7. 52 (d, J = 8Ηζ，1Η)， 7. 33 (t, J = 7Hz, 1H)，4· 77(s，2H)，3· 40 (t, J = 8Hz，2h)，3· 34 (t, J = 8Hz，2H)，2· 98 (s, 6H) ,2. 28-2. 34(m，2H) ；13C NMR (1 OOMHz, D2O) δ 143. 7，134. 0，133. 6，132. 5，130. 4，127. 2，122. 9，122. 2，119. 1，119. 0，112. 7,54. 4,47. 8,44. 9,43. 1,43. 0,21. 4 ；ESI-MS m/z 283. 2(M+1)+.化合物5鹽酸鹽制備方法同實施例1。實施例6 3-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉(化合物6)的制 備起始原料乙基β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟 (c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物6，收率75% ;IR(KBr， cm-1)ν :2932,2712,1634，1509，1463，1348，1253，1214，1151，1026，762 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 82 (s，1Η)，8· 46 (s, 1H)，8· 00 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 65 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 47 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 29 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，4· 76(s，2H)，3· 41 (t, J = 8Ηζ，2Η)，3· 28-3. 34 (m, 6Η)，2. 26-2. 32(m，2H)，1. 33(t，J = 7Ηζ，6Η) ；13C NMR(125MHz，D2O) : δ 143. 8，134. 1， 133. 7，132. 7，130. 5，127. 2，123. 0，122. 3,119. 3,119. 1,112. 9,48. 8,48. 0,47. 9,45. 3, 21. 1,8. 6 ；ESI-MS m/z :311. 4(Μ+1)+·化合物6鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例7 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉(化合 物7)的制備起始原料乙基9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物7， 收率 70 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2937,2768,1632，1466，1384，1338，1265，1136，1025,762 ；1H NMR (500MHz, D2O) δ 8. 84 (s, 1H), 8. 47 (s, 1H), 7. 92 (d, J = 8Hz，1H)，7· 53-7. 57 (m，1H)，
7.30 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 17 (t，J = 7. 5Hz, 1H), 4. 80(s，2H)，3. 70-3. 73 (m，2H)，3. 67 (s, 3H)，3. 59-3. 62(m，2H)，3. 29-3. 34(m，4H)，1. 31 (t，J = 7.5Hz，6H) ；13C NMR (1 OOMHz, D2(HDioxane) δ 144. 3，135. 0，132. 7，132. 3，130. 4，125. 6，122. 7，121. 9,118. 7,118. 5， 110. 4,48. 2,48. 1,46. 9,41. 9,29. 7,8. 2 ； ESI-MS m/z :311. 3 (M+l)+.化合物7鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例8 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉(化合 物8)的制備起始原料乙基9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物8，收 率 68 % ；IR (KBr, cm-1) ν :2989, 2735,1637,1520,1467,1382,1339, 763 ；1H NMR(400MHz, D2O) δ 8.79 (s，1H)，8.41 (s，1H)，7.86 (d，J = 8Hz，1H)，7. 47-7. 52 (m，1H)，7. 23 (d，J =
8.4Hz, 1H) ,7. 12 (t, J = 7. 2Hz，1H)，4. 71 (s，2H)，3. 62 (s，3H)，3. 31 (t，J = 7. 6Hz，2H)， 3. 23-3. 27(m，2H)，2. 87(s，6H)，2. 18-2. 26 (m, 2H) ； 13CNMR (1 OOMHz，D2O) δ 144. 2，134. 9， 132. 7，132. 3，130. 3，125. 5，122. 8，121. 9,118. 8，118. 4,110. 3,54. 2,47. 6,44. 8,42. 9， 29. 7,21. 3 ；ESI-MS m/z :297. 3 (Μ+1)+·化合物8鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例9 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉(化合 物9)的制備起始原料乙基9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物9，收率 76% ；IR(KBr, cnT1) ν :2984，2736，1635，1518，1470，1385，1338，761 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 87 (s，1Η)，8. 48 (s, 1H)，7. 99 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 59-7. 62 (m, 1H)，7. 37 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 21-7. 24 (m, 1H)，4. 75(s，2H)，3. 72(s，3H)，3. 34 (t, J = 8Hz，2H)，3. 20-3. 28 (m, 6H)，
2.18-2. 24(m，2H)，1. 25(t，J = 7Hz，6H) ； 13CNMR (1 OOMHz, D2O) : δ 144. 4，135. 1，132. 8， 132. 3，130. 4，125. 7，122. 8，122. 0，118. 8，118. 6，110. 5,48. 4,47. 7,47. 6,44. 9,29. 7， 20. 8,8. 2 ；ESI-MSm/z :325. 3 (M+l)+·化合物9鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例10 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉(化合 物10)的制備起始原料乙基9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例 1，但步驟(c)以Ν，Ν-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物10，收率49%; IR(KBr, cm_1)v :2957,2717,1636,1519,1473,1384,1338,1051,756 ；1H 匪RQOOMHz，D2O) δ 8. 90 (s，1Η)，8. 50 (s，1Η)，8. 05 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 63-7. 66 (m, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 27(t, J = 7. 5Ηζ，1Η)，4· 72(s，2H)，3. 77(s，3H)，3. 28(t, J = 7Hz,2H) ,3. 14-3. 21 (m, 6H)，1. 80-1. 83(m，4H)，1. 24(t，J = 7.5Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，D2O) δ 144. 5,135. 2, 132. 9，132. 3，130. 7，125. 7，122. 9，122. 0,118. 8,118. 7,110. 5,50. 9,47. 6,47. 4,47. 3， 29. 7,22. 9,20. 7,8. 2 ；ESI-MS m/z :339. 4 (M+l) +化合物10鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例11 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物11)的制備起始原料乙基9-正丁基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物11，收 率 41% ；IR(KBr, cm-1) ν :2957，2587，1636，1581，1466，1381，1345，1271，1138，1053，756 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 16 (s，1H)，8· 72 (s, 1H)，8· 32 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 85 (t, J = 7. 5Ηζ, 1Η)，7· 73 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 48 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，4· 89(s，2H)，4· 48 (t, J = 7Ηζ，2Η)，
3.76-3. 79 (m, 2Η)，3. 65-3. 68 (m, 2Η)，3. 37-3. 42 (m, 4Η)，1. 83-1. 89 (m, 2H)，1· 39 (t，J = 7· 5Hz，6H)，1· 25-1. 32(m，2H)，0· 88(t，J = 7·5Ηζ，3Η) ；13C 匪R(100MHz，D2O) δ 144. 0, 134. 6，133. 1,132. 4，130. 4，125. 7，123. 0，122. 0,119. 0，118. 8,110. 8,48. 3,48. 1,46. 9， 43. 8,42. 0,30. 5，19. 6，13. 0,8. 3 ； ESI-MS m/z :353. 4 (M+l)+·化合物11鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例12 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物12)的制備起始原料乙基9-正丁基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施 例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物12，收率 50% ；IR(KBr, cm-1) ν :2955, 2704,1633,1508,1462,1382,1339,1063, 754 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 97 (s，1Η)，8. 54 (s, 1H)，8. 04 (br s, 1H), 7. 61 (br s, 1H)，7. 46 (br s，1H)，7. 24 (br s，1H)，4. 78 (s，2H) ,4. 21 (br s, 2H)，3. 36 (t，J = 10Hz，2H)，3. 27-3. 31 (m, 2H)，2. 91 (s，6H)， 2. 22-2. 30(m,2H), 1. 63 (br s,2H), 1. 13 (br s,2H) ,0. 75 (br s，3H) ；13C 匪R(1 OOMHz，D2O)
14δ 144. 1，134. 8，133. 2，132. 4，130. 5，125. 8，123. 1，122. 1，119. 1，118. 9，111. 0，54. 3， 47. 7,44. 8,43. 8,43. 0,30. 5,21. 3，19. 6，13. 0 ； ESI-MS m/z :339. 3 (Μ+1)+·化合物12鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例13 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物13)的制備起始原料乙基9-正丁基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物13，收 率 45 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2941,2657,2019,1632，1510，1455，1379，1339，1263，1061,750 ； 1H NMR (400MHz, D2O) δ 8. 98 (s，1H)，8. 56 (s，1H)，8. 02 (d，J = 4. 8Hz，1H)，7· 57—7. 58 (m， 1H)，7. 43-7. 44 (m, 1H)，7. 20-7. 22 (m, 1H)，4. 79 (s,2H)，4. 19-4. 20 (m, 2H)，3. 37 (t，J = 8Hz, 2H), 3. 20-3. 28 (m, 6H), 2. 19-2. 27 (m, 2H) ,1.61 (br s,2H), 1. 25 (t, J = 7·2Ηζ，6Η)， 1. 08-1. 13(m，2H)，0· 72 (t, J = 7. 6Ηζ，3Η) ；13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 144. 2，134. 7，133. 3， 132. 5，130. 2，125. 5，123. 1,122. 1,119. 2，118. 8,110. 0,48. 5,47. 6,47. 5,45. 0,43. 9， 30. 5,20. 9，19. 6，13. 0,8. 3 ； ESI-MS m/z :367. 4 (M+l)+·化合物13鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例14 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物14)的制備起始原料乙基9-正丁基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物14， 收率 64% ；IR(KBr, cm-1) ν :2957, 2767,1634,1515,1465,1382,1340, 757 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 10 (s，1Η)，8· 66 (s, 1H)，8· 20 (d, J = 9Hz, 1Η)，7· 74 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 59 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 37 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，4· 83(s，2H)，4· 35 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3· 39 (t, J = 6. 5Ηζ，2Η)，3. 23-3. 29 (m, 6Η)，1. 92 (br s，4H)，1. 73-1-77 (m，2Η)，1-32 (t，J = 7_5Hz，6H)， 1-21-1-25 (m,2H) ,0. 84 (t, J = 7Hz，3H) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 5,135. 2,133. 6, 132. 8，131. 1,126. 1,123. 5，122. 4，119. 3(2C), 111. 4,51. 3,47. 9,47. 8,47. 7,44. 1,30. 8， 23. 2,21. 1，19. 9，13. 3,8. 6 ； ESI-MS m/z :381. 4 (M+l)+.化合物14鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例15 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合 物15)的制備起始原料乙基9-芐基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施 例1，，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物15，收 率 56 % ；IR(KBr, cnT1) ν :2969，2560，2014，1631，1505，1453，1383，1337，1269，1030，756 ； 1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 04 (s, 1H), 8. 65 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 10Hz，1H)，7. 67—7. 71 (m， 1H)，7· 55 (d, J = 11Hz, 1H)，7· 39 (t, J = IOHz, 1Η)，7· 25-7. 26 (m, 3Η), 7. 12-7. 14(m，2H)， 5. 60 (s，2Η)，4. 80 (s, 2Η)，3. 68-3. 72 (m, 2H)，3. 57-3. 61 (m, 2H)，3. 29-3. 34 (m, 4H)，1. 31 (t， J = 9Hz，6H) ； 13C NMR(125MHz, D2O) δ 144. 4,135. 5,135. 4,133. 9,132. 7,131. 9,129. 1, 128. 3，126. 8，126. 4，123. 4，122. 5,119. 5,119. 0，111. 2,48. 5,48. 3,47. 1,47. 0,41. 8,8. 2 ； ESI-MS m/z :387. 4 (M+l)+.化合物15鹽酸鹽制備方法同實施例1。
實施例16 3- [N- (3- 二甲基氨基)_丙基]_甲基氨基_9_芐基-β -咔啉(化合 物16)的制備起始原料乙基9-芐基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施 例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物16，收率 54 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2970,2645,1999，1632，1508，1451，1381，1335，1270，1052,902,752 ； 1H NMR (500MHz, D2O) δ 9· 01 (s，1H)，8· 59 (s，1H)，8· 15 (d，J = IOHz，1H)，7· 57—7. 61 (m， 1H) ,7. 41 (d, J = 10. 5Hz, 1H), 7. 28 (t, J = 9Hz，1H)，7. 19-7. 20 (m，3H)，7. 07-7. 09 (m， 2H), 5. 47 (s, 2H), 4. 76 (s, 2H), 3. 35 (t, J = 10Hz,2H) ,3. 28 (t, J = 10Hz，2H)，2. 91 (s， 6H), 2. 21-2. 29(m，2H) ；13C NMR(125MHz, D2O) δ 144. 3，135. 4，135. 2，133. 8，132. 7，131. 5， 129. 1，128. 3，126. 9，126. 2，123. 4，122. 5，119. 4，119. 2，111. 1,54. 3,47. 9,47. 1,44. 8， 42. 9,21. 3 ；ESI-MS m/z :373. 3 (M+l)+·化合物16鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例173-[N-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合物17)的制備起始原料乙基9-芐基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施 例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物17，收率 54% ；IR(KBncnT1)V :2951,2619,1630，1531，1505，1453，1388，1336，1268，1158，1051,754 ； 1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 07 (s, 1H), 8. 66 (s, 1H), 8. 30 (d, J = 10Hz，1H)，7. 72-7. 76 (m， 1H)，7. 61 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，7. 43 (t, J = 9Hz, 1H)，7. 27-7. 29 (m, 3H)，7. 15-7. 17 (m, 2H)， 5. 65(s，2H)，4. 76(s，2H)，3· 34 (t，J = 10Ηζ，2Η)，3· 21-3. 28(m，6H)，2. 17-2. 25 (m, 2H)， 1. 27 (t, J = 9Hz，6H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 4，135. 6，135. 5，133. 9，132. 7，131. 8， 129. 1,128. 3，126. 8，126. 5，123. 4，122. 5,119. 6,119. 1,111. 3,48. 4,48. 1,47. 6,47. 1， 44. 8,20. 8,8. 2 ；ESI-MS m/z :401. 4 (Μ+1)+·化合物17鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例183-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合物
18)的制備起始原料乙基9-芐基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施 例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物18，收率 60 % ；IR(KBr, cm-1)ν :2950,2646,2017,1629，1515，1463，1386，1335，1272，1042,771 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 08 (s, 1H)，8· 66 (s, 1H)，8· 18 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 59 (t, J = 7. 5Ηζ, 1Η) ,7. 40 (d, J = 8· 5Hz，1Η)，7· 31 (t，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 20-7. 24 (m，3Η)，7· 11-7. 13 (m， 2Η)，5. 48(s，2H)，4. 80(s，2H)，3. 38 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3. 21-3. 27 (m, 6Η)，1. 88-1. 93(m，4H)， 1. 31 (t, J = 7Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 5，135. 6，135. 4，134. 2，133. 0，132. 0， 129. 3，128. 8，127. 3，126. 4，123. 7，122. 8,119. 7,119. 5, 111. 4,51. 3,48. 0,47. 8,47. 7， 47. 5,23. 3,21. 1,8. 6 ； ESI-MS m/z :415. 4 (M+l)+·化合物18鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例19 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物19)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(C)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 19，收率 58 % ；IR(KBr, cnT1) ν :2916，2709，1632，1509，1464，1384，1337，1219，1162， 1050,759 ；1H 匪lU400MHz，D2O) δ 9. 04(s，1Η)，8. 64(s，1Η)，8. 20(br s, 1H), 7. 63 (br s, 1H), 7. 46 (br s, 1H), 7. 33 (br s, 1H), 7. 07 (br s，2H)，6. 89-6. 91 (m 2H), 5. 49 (br s，2H)，
4.81 (s，2H)，3. 69-3. 73 (m, 2H)，3. 58-3. 62 (m, 2H)，3. 28-3. 34 (m, 4H)，1. 31 (t，J = 7. 2Hz, 6H) ； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 163. 3，160. 9，144. 2，135. 2，132. 6，131. 9，131. 3，128. 8， 128. 7，126. 4，123. 4，122. 5，119. 5,119. 1,115. 8,115. 6, 111. 1,48. 4,48. 3,47. 0,46. 5， 41. 8,8. 2 ；ESI-MS m/z :405. 3 (M+l)+.化合物19鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例20 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物20)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 20，收率 57 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2952,2685,1635，1513，1383，1269，1167，1049,757 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 17 (s，1H)，8· 77 (s, 1Η)，8· 44 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 86 (t, J = 7. 5Ηζ, 1Η)，7. 74 (d, J = 8. 5Hz, 1Η) ,7. 56 (t, J = 7Hz, 1Η)，7. 24-7. 26 (m, 2Η)，7. 06-7. 10 (m, 2Η)，
5.76 (s，2Η)，4. 85 (s, 2H)，3. 40-3. 43 (m, 2H)，3. 33-3. 36 (m, 2H)，2. 98 (s,6H)，2. 28-2. 35 (m, 2H) ； 13C NMR(100MHz, D2O) δ 163. 3，160. 8，144. 1,135. 1,133. 9，132. 6，131. 6，131. 2， 128. 9，128. 8，126. 2，123. 4，122. 5,119. 4,119. 3，115. 7,115. 5, 111. 0,54. 3,47. 9,46. 5， 44. 8,43. 0,21. 3 ； ESI-MS m/z :391. 3 (Μ+1)+·化合物20鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例21 3-[Ν_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物21)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物21， 收率55%;IR(KBncnT1)V :2928,2760,1631，1510，1457，1384，1337，1267，1221，1163，1052， 758 ；1HNMR(500MHz, D2O) δ 9. 17 (s，1H)，8· 78 (s, 1H)，8· 47 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 89 (t, J = 7Ηζ，1Η) ,7. 78(d, J = 9Ηζ，1Η) ,7. 58(t, J = 7Ηζ，1Η)，7. 25-7. 28 (m, 2H)，7. 08-7. 11 (m, 2H)， 5. 80(s，2H)，4. 84(s，2H)，3· 41 (t, J = 7. 5Hz，2H)，3. 29-3. 34(m，6H)，2· 25-2. 31 (m, 2H)， 1. 35 (t, J = 7Hz，6H) ； 13C NMR(100MHz, D2O) δ 163. 3，160. 9，144. 2，135. 2，133. 9，132. 7， 131. 7，131. 2，128. 9，128. 8，126. 2，123. 4，122. 5，119. 5，119. 3，115. 8，115. 6，111. 1,48. 4， 47. 9,47. 6,46. 5,44. 9, 20. 8,8. 3 ； ESI-MS m/z :419. 4 (M+l) +·化合物21鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例22 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物22)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物22， 收率Sg^5IR(KBncnT1)V :2950,2579,2489,1631，1515，1461，1386，1342，1267，1227，1165， 1040,771,755 ；1H 匪R(500MHz，D2O) δ 9. 10 (s, 1H), 8. 69 (s, 1H), 8. 17 (d, J = 8Ηζ，1Η)，7. 57 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 28 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 06-7. 09 (m, 2H)，
6.85(t, J = 8. 5Ηζ，2Η)，5· 43(s，2H)，4· 83(s，2H)，3· 38(t, J = 7Hz，2H)，3· 21-3. 27 (m, 6H)， 1.87-1.95(m，4H)，1.31(t，J = 7. 5Hz，6H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 163. 3，161. 3，144. 4， 135. 4，134. 2，132. 9，132. 2, 131. 5,129. 2，126. 4，123. 7，122. 8, 119. 7, 119. 5, 116. 0, 115. 8，111. 3,51. 3,48. 0,47. 8,47. 7,46. 8,23. 2,21. 1,8. 6 ； ESI-MS m/z :433. 4 (M+l)+·化合物22鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例23 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物23)的制備起始原料乙基9-(3-氯)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 23，收率 50 % ；IR(KBr, cnT1) ν :2944，2663，1628，1467，1382，1335，1271，1130，1026， 759 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 10 (s，1H)，8· 69 (s, 1H)，8· 16 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 42 (t, J =
7.5Hz, 1Η)，7· 19-7. 23 (m，2Η)，7. 04 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 8Hz, 1Η)，6· 95 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，6· 93 (s，1Η)，5. 39(s，2H)，4· 87(s，2H)，3· 78-3. 81 (m，2Η)，3. 66-3. 69 (m, 2Η)， 3. 35-3. 39(m,4H), 1. 36 (t, J = 7. 5Ηζ,6Η) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 2,137. 7,135. 6, 134. 3，134. 0，132. 7，132. 5，130. 7，128. 4，126. 8，126. 7，125. 7，123. 8，122. 7，119. 8， 119. 4，111. 0,48. 8,48. 6,47. 4,46. 9,42. 3,8. 6 ； ESI-MS m/z :421. 4 (M+l)+·化合物23鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例M 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物的制備起始原料乙基9-(3-氯)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物Μ， 收率 58% ；IR(KBr, cm-1) ν :2958, 2728,1633,1467,1380,1338, 755 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 13 (s，1Η)，8· 67 (s，1Η)，8· 07 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 18 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 03 (t, J =
7.5Hz, 1Η)，6· 97 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，6· 94 (d, J = 8Hz, 1Η)，6· 89 (t, J = 8Hz, 1Η)，6· 83 (s, 1Η)，6· 72 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，5· 25(s，2H)，4· 80(s，2H)，3· 43 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 34 (t, J =8Ηζ，2Η)，2· 96(s，6H)，2· 30-2. 36(m，2H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 143. 5,137. 1,134. 9, 133. 6，133. 5，132. 0(2C)，130. 2，127. 8，126. 2，126. 1，125. 4，123. 3，122. 1,119. 3,119. 1， 110. 2,54. 1,47. 7,46. 4,44. 7,42. 8,21. 1 ； ESI-MS m/z :407. 3 (M+l)+·化合物M鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例25 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物25)的制備起始原料乙基9-(3-氯)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物25， 收率 46% ；IR(KBr, cm-1) ν :2949, 2725,1629,1465,1382,1338, 755 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. ll(s，lH)，8. 73(s，lH)，8. 26(d，J = 8Hz，1H)，7. 58 (t，J = 8. 5Hz，1H)，7. 38 (d，J =
8.5Hz, 1H)，7. 34(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 14(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 09(d, J = 8Hz, 1H)，7. 05 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 01 (s，1H)，5. 51 (s，2H) ；4. 84 (s, 2H)，3· 43 (t，J = 7Ηζ,2Η)，3. 27-3. 34 (m, 6Η)，2· 26-2. 33(m，2H)，1· 33(t，J = 7·5Ηζ，6Η) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 143. 9,137. 2,135. 1,133. 8，133. 7，132. 3, 131. 9，130. 2，127. 9，126. 2，125. 1，123. 3，122. 3, 119. 3, 119. 0，110. 7,48. 3,47. 8,47. 5,46. 3,44. 7,20. 6,8. 1 ； ESI-MS m/z :435. 4 (M+1)+·化合物25鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例沈3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉 (化合物26)的制備起始原料乙基9-(3-氯)芐基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 26，收率 56 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2927，2763，2692，2556，1626，1513，1464，1391，1344，1268， 1049,1004,751 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 9. 11 (s，1Η)，8. 71 (s，1Η)，8. 22 (d，J = 8Ηζ，1Η)， 7. 52 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 29 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 10 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 03-7. 05 (m, 2H)，，6. 98 (s，1H)，5. 47 (s, 2H)，4. 81 (s，2H)，3. 37 (t，J = 7Hz, 2H)，3· 21-3. 27(m，6H)，1· 86-1. 94(m，4H)，1· 31 (t，J = 7Hz，6H) ；13C NMR(125MHz, D2O) δ 144. 3，137. 7，135. 5，134. 3，134. 2，132. 8，132. 6，130. 8，128. 4，126. 7，126. 6，125. 7， 123. 8，122. 8,119. 8,119. 5, 111. 1,51. 3,48. 1,47. 8,47. 7,46. 9,23. 2,21. 1,8. 6 ；ESI-MS m/z :449. 4 (M+1)+.化合物沈鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例27 3- [N- (2_ 二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基_9_ (3_苯基丙基)-β -咔 啉(化合物27)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備 方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 27，收率 58 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2938,2617,1633，1504，1462，1383，1341,753 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 74 (s，1H)，8· 48 (s, 1Η)，8· 00 (d, J = IOHz, 1Η)，7· 52 (t, J = IOHz, 1Η)，7· 19-7. 23 (m，2H) ,6.90-6. 92 (m，3H) ,6.69-6. 71 (m，2H)，4.78 (s，2Η)，4. 11 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3· 71-3. 74(m，2H)，3· 60-3. 64 (m，2Η)，3· 29-3. 35(m，4H)，2· 35 (t，J = 9Ηζ，2Η)，
1.90-1. 97(m，2H)，1. 32 (t, J = 9. 5Hz，6H) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 143. 9，140. 3，134. 6， 133. 1，132. 3，130. 7，128. 2，127. 8，125. 9，125. 7，123. 1，122. 1，119. 1，118. 8，110. 8,48. 2， 48. 1,46. 9,43. 2,41. 9,32. 0,28. 6,8. 2 ； ESI-MS m/z :415. 3 (M+1)+·化合物27鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例觀3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔 啉(化合物觀)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 28，收率 57 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2952,2714,1635，1509，1474，1379，1338，1269，1059,752 ； 1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 78 (s, 1H), 8. 50 (s, 1H), 8. 10 (d, J = 10Hz，1Η)，7· 61—7. 65 (t， J = IOHz, 1H)，7. 35 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，7. 29-7. 33 (t, J = 8Hz, 1H)，6. 96-6. 98 (m, 3H)， 6. 76-6. 79(m，2H)，4· 74(s，2H)，4· 22-4. 25(t，J = 8. 5Hz,2H) ,3. 32-3. 36 (t, J = IOHz, 2H)，3. 26-3. 30 (m, 2H)，2. 92 (s,6H)，2. 43-2. 46 (t, J = 9Hz,2H)，2. 22-2. 30 (m, 2H)，
2.02-2. 09(m，2H) ；13C NMR(125MHz, D2O) δ 144. 0，140. 4，134. 8，133. 2，132. 3，130. 6， 128. 2，127. 9，125. 9，125. 8，123. 2，122. 1,119. 2,118. 9, 111. 0,54. 2,47. 7,44. 7,43. 3，42. 9,32. 0,28. 5,21. 3 ； ESI-MS m/z :401. 3 (M+1)+·化合物28鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例四3- [N- (3- 二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-β -咔 啉(化合物四)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 29，收率 56%;IR(KBncnT1)V :2940,2626,1633，1508，1459，1378，1342,755 ；H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 75 (s，1Η)，8· 46 (s, 1H)，8· 08 (d, J = 10Hz, 1H)，7· 61 (t, J = 9. 5Hz, 1Η)， 7. 27-7. 33 (m, 2Η)，6. 96-6. 98 (m, 3Η)，6. 76-6. 78 (m, 2H)，4. 72 (s, 2H) ,4. 19 (t, J = 8. 5Hz, 2H)，3· 34 (t, J = 10Ηζ，2Η)，3· 32-3. 28(m，6H)，2· 43 (t, J = 8. 5Hz，2H)，2· 19-2. 27 (m, 2H)，
1.98-2. 05(m,2H), 1. 27 (t, J = 9Hz，6H) ；13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 0,140. 7,135. 0, 133. 1，132. 4，131. 2，128. 4，128. 1，126. 3，126. 1，123. 3，122. 2，119. 4，118. 9，111. 1,48. 6， 48. 2,47. 8,45. 0,43. 4,32. 2,28. 8,21. 0,8. 4 ；HRMS (EI) calcd forC28H36N4 :428. 2934. Found :428. 2928.化合物四鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例30 3- [N- (4- 二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基_9_ (3_苯基丙基)-β -咔 啉(化合物30)的制備起始原料乙基9- (3-苯基丙基)-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物30， 收率67%;IR(KBncnT1)V :2939,2648,1637，1534，1507，1453，1428，1384，1366，1267，1150， 1063，1040,775,753 ；1H NMR (500MHz, D2O) δ 8. 91 (s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 22 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 75 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 50 (d, J = 9Hz, 1H)，7. 41 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 01-7. 03 (m, 3H) , 6. 84-6. 86 (m, 2H) , 4. 81 (s, 2H), 4. 38 (t, J = 6. 5Hz，2H)，3. 37 (t，J = 7Hz，2H)， 3. 23-3. 29(m，6H)，2. 55 (t，J = 7Ηζ，2Η)，2· 16-2. 21 (m，2H)，1· 87-1. 95 (m，4H)，1· 33 (t，J = 7Hz，6H) ； 13C NMR(75MHz, D2O) δ 143. 8，140. 4，134. 5，133. 3，132. 5，130. 7，128. 3，127. 9， 126. 0，125. 4，123. 4，122. 2，119. 3，119. 1，100. 7,51. 2,49. 3,47. 7,47. 6,43. 5,32. 3,29. 2， 23. 3,21. 2,8. 7 ； ESI-MS m/z :443. 4 (M+1)+.化合物30鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例31 1-甲基-3-[N_(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-β-咔啉(化合 物31)的制備起始原料乙基1-甲基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例 1，但步驟(c)以Ν，Ν-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物31，收率68%; IR(KBr, cm_1)v :2937,2745,1630,1473,1384,1343,1241,1050,761 ；1H 匪R(500MHz，D2O) δ 8. 22 (s，1Η)，7. 90 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 55-7. 58 (m, 1H)，7. 36 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 22 (t, J =7. 5Hz, 1H)，4. 62 (s, 2H)，3. 29-3. 32 (m, 2H)，3. 24-3. 28 (m, 2H)，2. 89 (s,6H)，2. 75 (s, 3H)，
2.20-2. 25(m，2H) ； 13CNMR (IOOMHz，D2(HDioxane) δ 142. 8，139. 6，133. 1,131. 9，131. 4， 129. 8，122. 5，121. 9，119. 1，117. 3，112. 3,54. 2,47. 4,44. 7,42. 9,21. 3，15. 7 ；ESI-MS m/z 297. 4(M+1)+.化合物31鹽酸鹽的制備方法同實施例1。
20
實施例32 3-[N-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉 (化合物32)的制備起始原料乙基1，9- 二甲基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物32，收率 70% ；IR(KBr, cm_1)v :2942,2685,1628,1466,1387,1341,1136,1027,770 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 31 (s，1H)，7. 81 (d，J = 8Hz, 1H)，7. 46-7. 49 (m, 1H)，7. 21 (d，J = 8. 5Hz, 1H)， 7. 11 (t，J = 7. 5Hz, 1H) ,4. 76(s,2H) ,3. 71-3. 74(m,5H) ,3. 61-3. 64(m,2H) ,3. 30-3. 34(m, 4H), 2. 97 (s, 3H), 1. 31 (t, J = 7. 5Hz, 6H) ； 13C 匪R(1 OOMHz，D2(HDioxane) δ 144. 0,140. 0, 133. 2，131. 9，131. 7，129. 9，122. 0，121. 8,118. 2,117. 1, 110. 2,48. 2,47. 6,46. 8,41. 9， 31. 9，17. 9,8. 2 ； ESI-MS m/z :325. 4 (M+l)+.化合物32鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例33 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-1，9-甲基-β-咔啉(化 合物33)的制備起始原料乙基1，9- 二甲基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實 施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物33，收率 78% ；IR(KBr, cm-1) ν :2954, 2733,1628,1470,1384,1344,1252,1057, 773 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 29 (s, 1H)，7. 82 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 46-7. 49 (m, 1H)，7. 21 (d，J = 8. 5Hz, 1H)， 7. 12(t, J = 7. 5Hz，1H)，4· 71 (s，2H)，3· 73(s，3H)，3· 35(t，J = 8Hz,2H) ,3. 27-3. 30 (m, 2H) , 2. 97 (s, 3H) , 2. 91 (s, 6H) , 2. 23-2. 30 (m, 2H) ； 13C NMR(100MHz, D2(HDioxane) δ 144. 0139. 9，133. 2，131. 9，131. 7，129. 9，122. 1，121. 8，118. 2，117. 1，110. 2,54. 2,47. 2， 44. 8,42. 9,31. 9,21. 3，18. 0 ； ESI-MS m/z :311. 4 (M+l)+.化合物33鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例34 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-1，9-甲基-β-咔啉(化 合物34)的制備起始原料乙基1，9_ 二甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 34，收率 75 % ；IR(KBr, cnT1) ν :2951，2741，1630，1469，1386，1344，1254，1136，1045， 768 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 36 (s, 1H) ,7. 94 (d, J = 8Hz，1H)，7. 56—7. 60 (m，1H)， 7. 34 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7· 22 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，4· 72(s，2H)，3· 85(s，3H)，3· 35 (t, J = 8Hz,2H) ,3. 21-3. 28(m,6H) ,3. 03(s,3H) ,2. 20-2. 25 (m, 2H), 1. 27 (t, J = 7. 5Hz, 6H) ；13C NMR(100MHz, D2(HDioxane) δ 144. 2，140. 1，133. 4，132. 1，131. 8，129. 9，122. 2， 121. 9,118. 4,117. 2,110. 4,48. 4,47. 6,47. 3,44. 9,32. 0,20. 8，18. 0,8. 2 ；ESI-MS m/z 339. 4 (M+l)+.化合物34鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例353-[N-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基_1，9_甲基-β-咔啉(化合 物35)的制備起始原料乙基1，9_ 二甲基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同 實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物35， 收率 75% ；IR(KBr, cm-1) ν :2952, 2139,1629,1469,1386,1027, 766 ；1H NMR(300MHz, D2O)δ 8. 29 (s，1Η)，7. 92 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 55 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 7Hz, 1H)， 7. 18 (t, J = 7. 2Hz，lH)，4.61(s，2H)，3. 84 (s，3H)，3. 21 (t，J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 11-3. 16 (m, 6H)，2. 99 (s, 3H) , 1. 75-1. 77 (m, 4H) , 1. 18 (t, J = 8Hz, 7. 2H) ； 13C NMR(100MHz, D2(HDioxane) δ 144. 0，139. 9，133. 2，131. 9，131. 7，130. 2，122. 1,121. 8,118. 2,117. 1， 110. 2,50. 9,47. 4 (2C) ,47. 1,31. 9,22. 8,20. 7，18. 0,8. 3 ；ESI-MS m/z :353. 4 (M+l)+·化合物35鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例36 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-正丁基-1-甲基-β-咔 啉(化合物36)的制備起始原料乙基9-正丁基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 36，收率 55 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2969,2619,1629，1462，1385，1339，1253，1137，1058，1026， 755 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 62 (s, 1H)，8· 34 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 88 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)， 7. 80 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7. 52 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，4· 84(s，2H)，4· 64 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)， 3. 74-3. 77 (m, 2Η)，3. 65-3. 68 (m, 2Η)，3. 37-3. 42 (m, 4Η)，3. 27 (s,3H)，1. 82-1. 88 (m, 2H)， 1. 43-1. 46 (m, 2H)，1. 40 (t, J = 7. 5Ηζ，6Η)，0· 95 (t, J = 7. 5Hz，3H) ；13C 匪R(IOOMHz，D2O) δ 144. 4，139. 8，133. 2，133. 0，132. 1, 130. 2，122. 6，122. 2, 119. 0,117. 3, 111. 1,48. 3, 47. 8,47. 0,44. 9,41. 9,32. 4，19. 4，18. 1，13. 0,8. 3 ； ESI-MS m/z :367. 4 (M+l)+.化合物36鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例37 3- [N- (3- 二甲基氨基)_丙基]_甲基氨基_9_正丁基-1-甲基-β -咔 啉(化合物37)的制備起始原料乙基9-正丁基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備 方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化 合物 37，收率 42 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2957,2727,1625，1536，1466，1382，1340，1252，1133， 1058,764 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 57 (s, 1H) ,8. 24 (d, J = 8. 5Hz，1H)，7· 81 (t，J = 7. 5Hz, 1Η) ,7. 70 (d, J = 8· 5Hz，1Η)，7· 45 (t，J = 7. 5Hz，1Η)，4. 84 (s，2Η)，4. 53 (t，J = 7. 5Ηζ,2Η)，3. 42-3. 45 (m, 2Η)，3. 35-3. 38 (m, 2Η)，3. 22 (s, 3H)，2. 99 (s,6H)，2. 30-2. 37 (m, 2H), 1.75-1. 81 (m,2H), 1.37-1. 41 (m,2H),0. 93 (t, J = 7. 5Hz,3H) ； 13C 匪R (1 OOMHz，D2O) δ 144. 1，139. 5，132. 9，132. 8，132. 1，130. 0，122. 5，122. 1，118. 7，117. 4，110. 9,54. 3， 47. 2,44. 9(2C) ,43. 0,32. 4,21. 3，19. 3，18. 0，13. 1 ；ESI-MS m/z :353. 4(M+l)+·化合物37鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例38 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-1-甲基-β-咔 啉(化合物38)的制備起始原料乙基9-正丁基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 38，收率 54% ；IR(KBr, cm-1) ν :2960, 2676,1624,1570,1468,1383,1340,1254,1207,1136, 1033,755 ；1HNMR(500MHz, D2O) δ 8. 63 (s, 1H)，8· 36 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 89 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 81 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 53 (t, J = 7Hz, 1Η)，4· 83(s，2H)，4· 66 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)， 3. 43 (t, J = 7. 5Ηζ,2Η)，3. 30-3. 36 (m, 6Η)，3. 27 (s, 3Η)，2. 27-2. 33 (m, 2Η)，1. 83-1. 89 (m, 2H)，1. 39-1. 47(m，2H)，1. 36(t，J = 7Hz,6H) ,0. 96 (t, J = 7. 5Hz，3H) ； 13C NMR(1 OOMHz,D2O) δ 144. 2，139. 6，132. 9，132. 8，132. 1, 130. 1,122. 5，122. 1,118. 8,117. 4, 111. 0, 48. 5,47. 7,47. 3,45. 0,44. 9,32. 4,20. 9，19. 4，18. 0，13. 1,8. 3 ； ESI-MS m/z :381. 4 (M+l)+·化合物38鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例39 3-[N-(4-二乙基氨基)_丁基]-甲基氨基-9-正丁基-1-甲基-β-咔 啉(化合物39)的制備起始原料乙基9-正丁基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 39，收率 60 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2968,2777,1669，1628，1546，1452，1381，1341，1143，1038， 774 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 47 (s, 1H)，8· 03 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 64 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)， 7. 47 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 27 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，4· 79(s，2H)，4· 29 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，
3.39 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3· 23-3. 29(m，6H)，3· 10(s，3H)，1. 88-1. 97(m，4H)，1. 57-1. 63 (m, 2H)，1. 26-1. 34(m，8H)，0. 86(t，J = 7Hz，3H) ；13C NMR(125MHz, D2O) δ 144. 5,139. 9, 133. 2，133. 1,132. 4，130. 7，122. 9，122. 4,119. 1, 117. 6,111. 2,51. 4,47. 9(2C)，47· 5， 45. 2,32. 7,23. 3,21. 2，19. 7，18. 4，13. 4,8. 7 ； ESI-MS m/z :395. 4 (M+l)+·化合物39鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例40 3-[N_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔 啉(化合物40)的制備起始原料乙基9-芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 40，收率 48% ；IR(KBr, cm-1) ν :2739，1627，1462，1388，1344，1261，1203，1135，1025，765 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 66 (s, 1H)，8· 15 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 37 (t, J = 8Hz, 1H)，7· 19 (t, J =7. 5Hz, 1Η)，7. 13 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，6. 98-7. 00(m，3H)，6. 70-6. 72 (m，2Η)，5. 52(s，2H)，
4.89 (s，2Η)，3. 81-3. 84 (m, 2H)，3. 68-3. 71 (m, 2H)，3. 33-3. 38 (m, 4H)，2. 84 (s, 3H)，1. 34 (t, J = 7. 5Hz，6H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 144. 3，139. 8，136. 1，133. 3，133. 1，132. 1，130. 6， 128. 8，127. 6，125. 1，122. 8，122. 3,118. 9，117. 5,110. 5,48. 1,47. 7,47. 4,46. 8,41. 8， 17. 6,8. 1 ；ESI-MS m/z :401. 4 (M+l)+·化合物40鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例41 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔 啉(化合物41)的制備起始原料乙基9-芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 41，收率 44 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2952,2693,1623，1538，1465，1340，1260，1209,760 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 57 (s, 1H) ,8. 20 (d, J = 8Hz，1H)，7. 52-7. 55 (m，1H)，7. 29-7. 34 (m， 2H)，7. 12-7. 13 (m, 3H)，6. 79-6. 80 (m, 2H)，5. 66 (s, 2H)，4. 75 (s,2H)，3. 34-3. 37 (m, 2H)， 3. 26-3. 29 (m, 2H), 2. 90(s，6H)，2. 87(s，3H)，2· 22-2. 29 (m, 2H) ； 13C NMR (100MHz, D20+1, 4-Dioxane) δ 144. 7，140. 3，136. 6，133. 8，133. 5，132. 5，131. 1，129. 2，128. 1，125. 5， 123. 1，122. 7，119. 4,117. 7, 111. 0,54. 4,48. 0,47. 5,44. 9,43. 0,21. 5，17. 9 ； ESI-MS m/z 387. 4 (M+l)+.化合物41鹽酸鹽的制備方法同實施例1。
實施例42 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔 啉(化合物42)的制備起始原料乙基9-芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方 法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 42，收率 52 % ；IR(KBr, cm_1)v :2949,2764,1627,1463,1384,1346,1135,1045,749 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 70 (s, 1H)，8· 37 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 73 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7· 54 (d, J = 8. 5Hz, 1Η) ,7. 48 (t, J = 7. 5Hz, 1Η), 7. 28-7. 29 (m, 3Η), 6. 95-6. 96 (m, 2Η), 5. 85 (s, 2Η)，4. 85 (s，2Η) ,3. 45 (t, J = 7. 5Ηζ,2Η)，3. 29-3. 36 (m, 6Η)，3. 01 (s，3Η)，2. 28-2. 35 (m, 2Η)，1. 35 (t, J = 7. 5Hz，6H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 145. 2，140. 6，137. 0，134. 2，133. 9， 132. 8，131. 4，129. 5，128. 3，125. 7，123. 4，123. 0,119. 7,117. 9, 111. 3,48. 8,48. 3,48. 0， 47. 8,45. 3,21. 2，18. 2,8. 6 ； ESI-MS m/z :415. 4 (M+l)+.化合物42鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例43 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔 啉(化合物43)的制備起始原料乙基9-芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法 同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物43， 收率 40% ；IR(KBr, cm-1) ν :2953, 2733,1627,1463,1395,1345,1039, 764 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 67 (s，1Η)，8· 30 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 61 (t, J = 7Hz, 1Η)，7· 37-7. 41 (m, 2Η)， 7. 19-7. 20(m，3H)，6. 87-6. 89 (m，2Η)，5. 73(s，2H)，4· 82(s，2H)，3· 40 (t, J = 7Ηζ，2Η)， 3. 23-3. 29 (m, 6Η), 2. 96(s，3H)，1. 87-1. 98 (m, 2Η)，1. 32 (t, J = 7Hz，6H) ； 13C NMR(1 OOMHz, D2(HDioxane) δ 144. 6，140. 0，136. 5，133. 6，133. 4，132. 4，131. 2，129. 1,127. 9，125. 4， 123. 0，122. 6, 119. 2，117. 6,110. 8,50. 9,47. 9,47. 4(2C)，47· 2,22. 9,20. 8,17. 8,8. 3 ； ESI-MS m/z :429. 4 (M+l)+.化合物43鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例44 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-1-甲 基-β -咔啉(化合物44)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合 成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 44，收率 52 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2763,2615,1621，1505，1468，1387，1255， 1217，1052,758 ；1H NMR(400MHz, D2O) δ 8. 62 (s, 1H)，8· 17 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 53 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，7. 27-7. 32 (m, 2Η)，6. 74-6. 82 (m, 4Η)，5. 62 (s, 2H)，4. 84 (s,2H)，3. 73-3. 77 (m, 2H)，3· 61-3. 65(m，2H)，3· 27-3. 35 (m，4H)，2· 88 (s，3H)，1. 31 (t，J = 7. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 163. 1, 160. 7，144. 5，140. 2，133. 6，133. 5，132. 5，132. 3，131. 0， 127. 3，127. 2，123. 0，122. 7,119. 3,117. 7,115. 8,115. 6,110. 8,48. 3,47. 8,47. 4,46. 9， 41. 9，17. 8,8. 3 ； ESI-MS m/z :419. 4 (Μ+1)+·化合物44鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例45 3-[Ν_(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基_9_(4_氟)芐基甲 基-β -咔啉(化合物45)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(C)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 45，收率 45% ；IR(KBr, cnT1) ν :2956,2652,1626,1507，1466，1384，1338，1220，1157， 1056,752 ；1HNMR(500MHz, D2O) δ 8. 62 (s, 1H) ,8. 30 (d, J = 10Hz，1H)，7. 67-7. 71 (m，1H)， 7. 49 (d, J = 10. 5Hz, 1H), 7. 42 (t, J = 9Hz，1H)，6. 87-6. 96 (m，4H)，5. 78 (s，2H)，4. 78 (s， 2H) ,3. 37 (t, J = 9. 5Hz,2H)，3. 27-3. 31 (m, 2H)，2. 96 (s, 3H)，2. 92 (s, 6H)，2. 23-2. 31 (m, 2H) ； 13CNMR (125MHz, D2O) δ 163. 2，160. 8，144. 8，140. 3，133. 9，133. 7，132. 5，131. 1， 127. 3，127. 2，123. 1，122. 7,119. 5,117. 6,115. 9, 115. 7,111. 0,54. 3,47. 5,44. 8,42. 9， 21. 3，17. 9 ；ESI-MS m/z :405. 4(M+1)+·化合物45鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例46 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-1-甲 基-β -咔啉(化合物46)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合 成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 46，收率 56 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2943,1624，1546,1509，1471，1383，1222， 1160,1056,758 ；1H NMR(400MHz, D2O) δ 8. 60 (s, 1H), 8. 22 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 58 (t, J =7. 2Hz, 1H)，7· 31-7. 38(m，2H)，6· 80-6. 87(m，4H)，5· 66(s，2H)，4· 78(s，2H)，3· 38 (t，J =8Hz,2H) ,3. 21-3. 30(m,6H) ,2. 90(s,3H) ,2. 21-2. 29 (m, 2H), 1. 27 (t, J = 6.8Hz，6H)； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 163. 1,160. 7，144. 6，140. 2，133. 7，133. 5，132. 4，131. 2，127. 3， 127. 2，123. 0，122. 7，119. 4,117. 7,115. 9，115. 7,110. 9,48. 5,47. 7,47. 5,47. 4,45. 0， 20. 9,17. 9,8. 3 ； ESI-MS m/z :433. 4 (M+1) +.化合物46鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例47 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-1-甲 基-β -咔啉(化合物47)的制備起始原料乙基9-(4-氟)芐基-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 47，收率 50% ；IR(KBr, cm-1) ν :2951,2772,1626,1505，1465，1385，1344，1220，1153， 1045,761 ；1HNMR(500MHz, D2O) δ 8. 65 (s, 1H)，8· 12 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 36 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 12-7. 16 (m, 2Η)，6. 69-6. 72 (m, 2Η)，6. 63 (t，J = 8. 5Hz,2H)，5. 49 (s, 2H)，4. 82 (s, 2H)，3· 40 (t, J = 7Ηζ，2Η)，3· 19-3. 24 (m, 6H), 2. 86(s，3H)，1. 87-1. 95(m，4H)，1. 27 (t, J = 7Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，D2(HDioxane) δ 162. 9,160. 5,144. 2,139. 8,133. 4,132. 3 (2C), 131. 6，127. 4，127. 3，123. 1，122. 6,119. 2，117. 8,115. 8,115. 6,110. 6,51. 1,47. 6,47. 5， 47. 4,47. 2,23. 1,21. 0，17. 9,8. 5 ； ESI-MS m/z :447. 4 (M+1)+·化合物47鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例48 3-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲 基-β -咔啉(化合物48)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-1-甲基- β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 48，收率 64% ；IR(KBr, cnT1) ν :2931,2669,1621，1494，1435，1384，1337，1247，1139， 1053，1024，777，753 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 52 (s, 1H)，8· 27 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 83 (t,
25J = 7. 5Hz, 1H)，7· 59 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 49 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 21-7. 27 (m，3H)，7. 11 (d, J = 8. 5Hz，2H)，4· 79 (s，2Η)，4· 54 (t，J = 7Hz，2H)，3· 70-3. 74 (m，2Η)，3. 64-3. 68 (m, 2H)， 3. 37-3. 42 (m, 4H), 3. 02 (s, 3H), 2. 73 (t, J = 6. 5Hz, 2H), 2. 15-2. 21 (m, 2H), 1. 40 (t, J = 7. 5Hz，6H) ； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 143. 7，140. 5，139. 3，132. 8，132. 7，132. 0，130. 3， 128. 4，128. 2，126. 2，122. 6，122. 2,118. 9，117. 3,110. 4,48. 3,47. 6,46. 9,44. 0,42. 0， 31. 8,31. 2，17. 7,8. 3 ； ESI-MS m/z :429. 4 (M+l)+.化合物48鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例49 3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲 基-β -咔啉(化合物49)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-1-甲基- β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 49，收率 55% ；IR(KBr, cm-1) ν :2936,2711,2407,1632，1508，1454,1381，1336，1056， 1026,751 ；1HNMR(500MHz, D2O) δ 8· 68 (s，1H)，8· 31 (d，J = 8Hz，1Η)，7· 85 (t，J = 7Hz, 1Η) ,7. 55 (t, J = 7. 5Hz, 1Η) ,7. 49 (d, J = 8· 5Hz，1Η)，7· 35-7. 41 (m，3Η)，7· 20-7. 22 (m， 2Η)，5· 01 (s，2H)，4· 44(t，J = 7. 5Hz，2Η)，3. 64 (t，J = 7. 5Hz，2Η)，3. 54-3. 59 (m，2Η)，
3.20(s，6H)，3. 10(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，2. 52-2. 58 (m，2Η)，2. 11-2. 17(m，2H) ； 13C NMR(75MHz, D2O) δ 143. 9，140. 6，139. 3，132. 8，132. 1，130. 4，128. 6，128. 4，126. 3，122. 9， 122. 3,119. 0,117. 7,110. 5,54. 6,47. 4,45. 3,44. 3,43. 3,32. 1,31. 6,21. 7，18. 0 ；ESI-MS m/z :415. 4 (M+l)+.化合物49鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例50 3-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲 基-β -咔啉(化合物50)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-1-甲基- β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 50，收率 55% ；IR(KBr, cm-1) ν :2943,2730,1623，1536，1498，1470，1385，1340，1304， 1057,758 ； 1HWR (500MHz，D2O) δ 8. 39 (s, 1H) ,8. 12 (d, J = 8Hz，1H)，7· 66-7. 69 (m，1H)， 7. 40 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 35 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 12-7. 19 (m, 3H)，7. 02 (t, J = 7Hz,2H)，
4.69(s，2H)，4· 33 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 32 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 21-3. 27(m，6H)，2· 86 (s, 3Η),2. 61(t, J = 7Ηζ,2Η) ,2. 18-2. 24(m,2H), 1. 98-2. 04 (m, 2Η), 1. 26(t, J = 7Ηζ，6Η)； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 143. 9，140. 6，139. 4，132. 9，132. 8，132. 0，130. 4，128. 5，128. 2， 126. 2，122. 7，122. 2，119. 0，117. 4，110. 6,48. 5,47. 7,47. 3,45. 0,44. 1,31. 8,31. 2,20. 8， 17. 8,8. 3 ；ESI-MS m/z :443. 4 (Μ+1)+·化合物50鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例51 3-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲 基-β-咔啉(化合物51)的制備起始原料乙基9-(3-苯基丙基)-1-甲基-β -咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn)方法合 成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 51，收率 62 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2945,2733,1626，1464，1387，1345,1033， 761 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 46 (s, 1H)，8· 17 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 73 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 39-7. 45 (m,2H) ,7. 19-7. 24(m，3H)，7. 05-7. 07 (d, J = 7Ηζ，2Η)，4· 75(s，2H)，4· 37 (t, J = 7Hz，2H)，3. 36 (t, J = 7Hz，2H)，3. 22-3. 29(m,6H) ,2. 92(s,3H) ,2. 66 (t, J = 6. 5Hz, 2H)，2. 02-2. 08(m，2H)，1. 89-1. 93(m，4H)，1. 33(t，J = 7. 5Hz,6H) ；13C NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 144. 4，141. 5，139. 9，133. 8，133. 6，132. 4，132. 2，129. 0 (2C)，126. 7，123. 3，
122.5，119. 8，118. 2,112. 1,50. 5,46. 7 (3C)，44. 9,32. 8,23. 6,21. 1，18. 4,9. 3 ； ESI-MS m/ ζ :457. 5(M+1)+.化合物51鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例52 1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨 基-β -咔啉(化合物52)的制備起始原料乙基1- (3,4, 5-三甲氧基)苯基-β -咔啉_3_羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 52，收率 62% ；IR(KBr, cnT1) ν :2942,2676,1628,1580，1504，1461，1380，1244，1123， 756 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 59 (s, 1H)，8· 32 (d, J = 8. IHz，1H)，7· 65-7. 75 (m, 2H)，7· 42(s，2H)，7· 35-7. 40 (m, 1H)，4· 64(s，2H)，3· 94(s，6H)，3· 78(s，3H)，3· 17-3. 22 (m, 4Η)，2· 74(s，6H)，2· 14-2. 24 (m，2Η) ； 13CNMR (75MHz, DMS0_d6+D20) : δ 153. 8，144. 3，144. 1， 140. 1, 139. 9，135. 4，132. 9，132. 8，132. 7，131. 5，127. 2，123. 3，122. 0，120. 6, 118. 0， 113. 9，108. 1,61. 0,57. 1,54. 3,48. 3,44. 6,42. 8,21. 4. ESI-MS m/z :449. 4(Μ+1)+·化合物52鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例53 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[Ν_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨 基-β -咔啉(化合物53)的制備起始原料乙基1- (3,4, 5-三甲氧基)苯基-β -咔啉_3_羧酸酯按文獻(xiàn)方法合成。 制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 53，收率 52% ；IR(KBr, cnT1) ν :2937,2725,1629,1580，1502，1462，1382，1243，1123， 756 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8-63(s，1H)，8_33(d，J = 8-1Ηζ,1H)，7-69-7-76(m， 2H)，7-44(s，2H)，7-36-7-42(m,1H)，4-67(s,2H)，3-95(s,6H)，3-78(s,3H)，3-16-3-22(m, 4H) , 3-05-3. 12 (m, 4H) , 2. 16-2. 22 (m, 2H) , 1. 20 (t, J = 7. 2Hz,6H) ；13C NMR(75MHz, DMS0-d6+D20) δ 153. 8，144. 5，144. 2，140. 2，139. 7，135. 0，132. 9，132. 7，131. 7，126. 6，
123.4，122. 1，120. 6, 118. 3, 114. 0, 108. 3,61. 0, 57. 1,48. 6,48. 0,47. 0,44. 8,20. 9， 9. 2. HRMS (El)calcd for C28H36N4O3 :476. 2787. Found :476. 2790.化合物53鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例M 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨 基-9-甲基-β -咔啉(化合物的制備起始原料乙基1- (3，4，5-三甲氧基)苯基_9_甲基-β -咔啉_3_羧酸酯按文獻(xiàn) 方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物， 即為目標(biāo)化合物 54，收率 40% ；IR(KBr, cnT1) ν :2939,2658,2373,1622，1581，1525，1501， 1457，1384，1286，1159，1124,759 ；1H NMR(400MHz, D2O) δ 8. 66 (s,1H),8. 13(d, J = 8Hz, 1H)，7. 61(t，J = 6. 8Hz, 1H)，7. 41(d，J = 8. 4Hz, 1H)，7. 26(t, J = 6. 8Hz, 1H)，7. 09(s，2H)， 4. 90 (s，2H)，3. 90 (s, 6H)，3. 89 (s, 3H)，3. 76-3. 80 (m, 2H)，3. 64-3. 67 (m, 2H)，3. 37 (s,3H)， 3. 30-3. 35(m,4H),l. 31 (t, J = 7·2Ηζ，6Η) ；13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 152. 9,145. 5,139. 5,139. 2，134. 3，133. 3，132. 2，130. 7，125. 6，122. 8，122. 0，119. 1，118. 2，110. 9，108. 5,61. 3，
56.7,48. 3,48. 2,46. 9,41. 9,32. 6,8. 3. ESI-MS m/z :477. 4 (M+1)+·化合物M鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例55 1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9-甲基-β -咔啉(化合物55)的制備起始原料乙基1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-9-甲基-β -咔啉_3_羧酸酯按文 獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油 狀物，即為目標(biāo)化合物 55，收率 55% ；IR(KBr, cm-1)ν :2943,2720,1626，1583，1503，1411， 1384，1281，1181，1122,761 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 73 (s, 1H)，8· 40 (d, J = 7. 5Hz, 1H)， 7. 86 (t, J = 7Hz, 1H)，7· 68 (d, J = 9Hz, 1H)，7· 52 (t, J = 7Hz, 1Η)，7· 18(s，2H)，4· 87 (s, 2Η)，3. 99 (s，3Η)，3. 98 (s,6H)，3. 58 (m, 3H) ,3. 44 (t, J = 7. 5Hz,2H)，3. 34-3. 37 (m, 2H)，
2.98(s，6H)，2· 31-2. 37 (m, 2H) ； 13CNMR (125MHz, D2O) δ 152. 9，145. 7，139. 7，139. 5，134. 3， 133. 7，132. 3，131. 5，126. 4，123. 0，122. 2，119. 4,118. 0, 111. 1,108. 5,61. 3,56. 7,54. 4， 48. 2,44. 8,43. 0,32. 5,21. 4. ESI-MS m/z :463. 4 (M+1)+·化合物55鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例56 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[Ν_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9-甲基-β -咔啉(化合物56)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基_9_甲基-β -咔啉_3_羧酸酯按文獻(xiàn)方 法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以Ν，Ν-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 56，收率 44% ；IR(KBr, cm-1) ν :2939，2725，1627，1582，1504，1409，1384，1241， 1125,761 ；1HNMR(400MHz, D2O) δ 8. 68 (s, 1H)，8. 19 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 66 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7· 47 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 32 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，7· ll(s，2H)，4· 85(s，2H)，3· 92(s，6H)，
3.90 (s, 3Η), 3. 39-3. 42 (m, 5Η), 3. 22-3. 31 (m, 6Η), 2. 23-2. 31 (m, 2Η), 1. 28 (t, J = 7. 2Ηζ, 6Η) ； 13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 152. 9，145. 6，139. 5，139. 1,134. 5，133. 4，132. 3，130. 9， 125. 4，122. 9，122. 1,119. 1,118. 3,111. 0，108. 5,61. 3,56. 7,48. 5,47. 7,47. 6,45. 0,32. 6， 20. 9,8. 3. HRMS (El)calcd for C29H38N4O3 :490. 2944. Found :490. 2935.化合物56鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例57 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨 基-9-甲基-β -咔啉(化合物57)的制備起始原料乙基1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-9-甲基-β -咔啉_3_羧酸酯按文 獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油 狀物，即為目標(biāo)化合物 57，收率 36% ；IR(KBr, cm-1)ν :2943,2735,1628，1584，1503，1463， 1412,1334,1244,1123,762 ；1H 匪R(500MHz，D2O) δ 8. 74 (s, 1H), 8. 29 (d, J = 8Ηζ，1Η)， 7. 76 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 41 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 18 (s, 2H)，
4.89(s，2H)，3· 99(s，6H)，3· 98(s，3H)，3· 50(s，3H)，3· 43 (t, J = 7Hz，2H)，3· 24-3. 30 (m, 6H), 1. 92-1. 97 (m, 4Η), 1. 34 (t, J = 7Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(75MHz，D2O) δ 152. 9，145. 5，139. 7， 139. 0，134. 5，133. 2，132. 2，131. 3，125. 4，122. 9，122. 1，119. 1，118. 4，111. 0，108. 7,61. 5，
57.0,51. 3,47. 8 (3C) ,33. 0,23. 3,21. 2,8. 7. ESI-MS m/z :505. 5 (M+1)+·化合物57鹽酸鹽的制備方法同實施例1。
28
實施例58 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨 基-9-正丁基-β -咔啉(化合物58)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-9-正丁基-β-咔啉-3-羧酸酯按文 獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油 狀物，即為目標(biāo)化合物 58，收率 38% ；IR(KBr, cm-1) ν :2958,2619,1628，1582，1506，1468， 1402，1383，1364，1286，1124,761 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 79 (s,1H)，8. 47(d, J = 8Hz, 1H)，7. 89 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 76 (d, J = 5Hz, 1H)，7. 56 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 18 (s, 2H)， 4. 90 (s，2H)，4. 02-4. 05 (m, 2H)，3. 98 (br s,9H)，3. 78-3. 81 (m, 2H)，3. 67-3. 71 (m, 2H)， 3. 36-3. 40 (m, 4H)，1. 43-1. 48 (m, 2H), 1. 38 (t, J = 7. 5Hz,6H)，0. 98-1. 01 (m, 2H)，0. 67 (t, J = 7. 5Hz，3H) ；13C NMR(100MHz, D2O) δ 152. 9，144. 9，139. 4，139. 0，134. 8，132. 8，132. 4， 130. 8，125. 9，123. 2，122. 2,119. 5,118. 5, 111. 2,108. 0,61. 2,56. 7,48. 3,48. 2,46. 9， 44. 8,41. 9,30. 9，19. 3，12. 7,8. 3. ESI-MS m/z :519. 5 (M+l)+·化合物58鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例59 1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-3-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9-正丁基-β -咔啉(化合物59)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-9-正丁基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn) 方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物， 即為目標(biāo)化合物 59，收率 61 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2964,2722,1624，1583，1504，1462，1412， 1383，1367，1275，1180，1126,758 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 78 (s, 1H)，8. 48(d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 90 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 76 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 57 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 19 (s, 2H), 4. 86(s，2H)，4. 04 (t, J = 8. 5Hz，2H)，3. 99(s，6H)，3. 98(s，3H)，3. 44 (t, J = 7. 5Hz, 2H)，3. 34-3. 37 (m, 2H)，2. 99 (s,6H)，2. 31-2. 37 (m, 2H)，1. 43-1. 49 (m, 2H)，0. 99-1. 03 (m, 2H)，0· 68 (t, J = 7. 5Hz，3H) ；13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 152. 9，144. 9，139. 4，139. 0，134. 8， 132. 8，132. 4，131. 2，126. 0，123. 2，122. 3，119. 5,118. 4, 111. 2，108. 0,61. 2,56. 7,54. 3， 47. 9,44. 9,43. 0,30. 9,28. 3,21. 4，19. 3，12. 7. ESI-MS m/z :505. 4 (M+l)+.化合物59鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例60 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9-正丁基-β -咔啉(化合物60)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-9-正丁基-β-咔啉-3-羧酸酯按文 獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油 狀物，即為目標(biāo)化合物 60，收率 57% ；IR(KBr, cm-1) ν :2958,2619,1628，1582，1506，1468， 1402，1383，1364，1286，1258，1124,761 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 76(s,1H)，8. 49(d, J = 8Hz, 1H)，7. 91 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 79 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 58 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 19 (s, 2H)，4· 85(s，2H)，4· 06(t，J = 8Ηζ,2Η) ,3. 99(s,3H) ,3. 98(s,6H) ,3. 43 (t, J = 7. 5Hz, 2H)，3· 28-3. 35(m，6H)，2. 27-2. 34(m，2H)，1. 45-1. 51 (m, 2H)，1. 35 (t，J = 7. 5Hz，6H)， 0. 99-1. 06(m，2H)，0· 69(t，J = 7. 5Hz，3H) ； 13C 匪R(1 OOMHz，D2O) δ 152. 9,144. 9,139. 3, 139. 1，134. 7，132. 8，132. 3，131. 2，126. 2，123. 2，122. 3, 119. 6, 118. 3,111. 3, 108. 0， 61. 2,56. 6,48. 5,47. 9,47. 7,44. 9,44. 7,30. 8,20. 9，19. 3，12. 6,8. 3. HRMS (El)calcd for C32H44N4O3 :532. 3413. Found :532. 3409.
化合物60鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例61 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨 基-9-正丁基-β -咔啉(化合物61)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-9-正丁基-β-咔啉-3-羧酸酯按文獻(xiàn) 方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物， 即為目標(biāo)化合物 61，收率 40% ；IR(KBr, cm-1) ν :2951,2730,1627，1586，1502，1461，1413， 1374，1243，1126,755 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 82 (s, 1H)，8· 27 (d, J = 8Hz, 1H)，7· 62 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 46(d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7. 31(t,J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 10(s，2H)，4. 92(s，2H)， 3. 91(s，6H)，3· 86(s，3H)，3· 76(t, J = 8Ηζ，2Η)，3· 46(t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 24-3. 28(m，6H)， 1.93-1.99(m，4H)，1.31(t，J = 7·5Ηζ，6Η)，1· 18-1. 22 (m，2Η)，0· 82-0. 86 (m，2Η)，0· 53 (t， J = 7. 5Hz，3H) ； 13C NMR(75MHz, D2O) δ 153. 0，144. 8，139. 6，138. 8，134. 9，132. 7，132. 4， 131. 6，125. 7，123. 4，122. 3，119. 6，118. 7，111. 2，108. 1,61. 3,57. 0,51. 3,47. 9,47. 8 (2C)， 45. 0,31. 2,23. 4,21. 3，19. 7，13. 1,8. 8. ESI-MS m/z :547. 5 (M+l)+·化合物61鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例62 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨 基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉(化合物62)的制備起始原料乙基1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧 酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。 得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物62，收率42% ；IR(KBr, cm-1) ν :2938,2617,1623,1581, 1500，1460，1380，1363，1286，1242，1125，1058，785，756 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8.83 (s, 1H) ,8. 31 (d, J = 7Hz, 1H), 7. 50 (t, J = 8Hz，1H)，7· 35 (t，J = 8Hz，1Η)，7· 07 (d，J = 8. 5Ηζ，1Η)，7. 01(s，2H)，6. 96(t，J = 7. 5Hz，2H)，6. 91 (t，J = 7. 5Hz，1H)，6. 63-6. 64 (d， J = 7. 5Hz，2H)，5. 05(s，2H)，3. 94(t，J = 6. 5Hz，2H)，3. 89 (s，6H)，3. 88 (s，3H)，3. 80 (t， J = 7Hz，2H)，3. 61-3. 63(m，2H)，3. 43-3. 47(m，4H)，1. 84(t，J = 7Hz，2H)，1. 44 (t，J = 7Hz，6H)，1. 30-1. 33(m，2H) ；13C NMR(125MHz, D2O) δ 152. 5,143. 7,139. 9,139. 2,139. 0, 134. 0，132. 2, 131. 9, 131. 3，127. 9，127. 3，126. 2，125. 6，123. 0, 121. 7, 119. 4，117. 8, 109. 9，107. 5,60. 7,56. 3,48. 2,48. 0,46. 7,44. 0,41. 7,31. 9,29. 9,8. 0. ESI-MS m/z 581. 5 (M+l)+.化合物62鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例63 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉(化合物63)的制備起始原料乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯 按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色 油狀物，即為目標(biāo)化合物 63，收率 36% ；IR(KBr, cm-1) ν :2937,2729,1625，1585，1501，1461， 1412,1382,1241,1125,755 ；1H 匪R(500MHz，D2O) δ 8. 62 (s，1H)，8. 31 (d，J = 8Ηζ，1Η)， 7. 66-7. 69 (m, 1H)，7. 66-7. 69 (m, 2H)，7. 02-7. 07 (m, 3H)，6. 92 (s, 2H) ,6. 72 (t, J = 6. 5Hz, 2H)，4· 75(s，2H)，3· 85(s，3H)，3. 81 (s，6H)，3· 32-3. 35(m，2H)，3· 23-3. 27(m，2H)，2· 88 (s, 6H)，2.20-2.27(m，2H)，2.01(t，J = 7.5Hz，2H)，1.40-1.46(m，2H) ； 13C 匪R(125MHz，D2O) δ 152. 3，143. 7，139. 9，139. 4，139. 3，138. 7，133. 7，132. 2，131. 2，127. 8，127. 2，127. 0，125. 5，122. 6，121. 5，119. 3,117. 2,110. 1，107. 3,60. 7,56. 1,56. 1,53. 8,48. 1,44. 2,43. 9， 42. 5,31. 7,29. 7,20. 8. ESI-MS m/z :567. 5 (M+1)+·化合物63鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例64 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨 基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉(化合物64)的制備起始原料乙基1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧 酸酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。 得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物64，收率58% ；IR(KBr, cm"1)ν :2942,2681,1623,1584, 1501，1460，1413，1366，1332，1294，1181，1156，1125，999，757，724 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 66 (s, 1H) ,8. 11 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7· 27 (t，J = 5·5Ηζ，1Η)，7· 13 (t，J = 7Ηζ，1Η)， 6. 82 (br s，3H)，6· 75(t, J = 7Ηζ，2Η)，6· 69(t, J = 7Hz, 1Η)，6· 44(d, J = 7Ηζ，2Η)，4· 82 (s, 2Η)，3· 70(s，6H)，3· 67(s，3H)，3· 37-3. 40(m，4H)，3. 24 (t，J = 8Ηζ，2Η)，3· 16-3. 21 (m, 4Η), 2. 21-2. 27 (m, 2Η), 1. 62 (br s，2Η)，1· 22 (m，J = 7Ηζ,6Η), 1. 05-1. 09 (m, 2Η) ；13C NMR(1 OOMHz, D2O) δ 152. 8，143. 9，140. 2，139. 4，134. 3，132. 3，132. 2，131. 6，128. 1， 127. 6，126. 1,125. 8，123. 4，122. 0,119. 6,118. 4,110. 1，107. 7,60. 9,58. 6,48. 5,48. 0， 47. 6,45. 1,44. 2,32. 2,30. 4,20. 9,8. 3. HRMS(El)calcd for C37H46N4O3 :594. 3564. Found 594. 3554.化合物64鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例65 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-3-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨 基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉(化合物65)的制備起始原料乙基1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸 酯按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例1，但步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得 黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 65，收率 45% ；IR(KBr, cnT1) ν :2944,2729,1626，1586，1500， 1460，1413，1373，1240，1125，1002,754 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8.70(s,1H)，8· 29(d, J =8Hz, 1H)，7· 54 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 35 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 16 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)， 6. 92-6. 96(m，5H)，6. 60(d，J = 7Hz，2Η)，4. 83 (s，2Η)，3. 86 (s，3Η)，3. 84 (s，6Η)，3. 65 (t，J =7. 5Hz，2H)，3. 40 (t, J = 7. 5Hz，2H)，3. 21-3. 28 (m, 6H)，1. 83-1. 95 (m, 6H)，1. 28-1. 34 (m, 8H) ； 13C NMR(1 OOMHz, D20+1，4—Dioxane) δ 152. 7，144. 0，140. 3，139. 4，139. 1,134. 2， 132. 7，132. 5, 131. 6, 128. 2，127. 6，126. 9，125. 9，123. 2, 121. 9, 119. 7, 117. 9, 110. 4， 107. 6,61. 0,56. 5,50. 9,48. 2,47. 4,47. 3,44. 3,32. 2,30. 3,22. 9,20. 8,8. 2. ESI-MS m/z 609. 6 (M+1)+.化合物65鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例66 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物66)的制備起始原料1-甲基-β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。步驟(a) 9-正丁基甲基-β -咔啉的制備1-甲基- β -咔啉(IOmmol)、DMF(IOOml)混合，室溫攪拌至澄清，隨后依次加入 NaH(20mmol)和碘代正丁烷(30mmol)，室溫攪拌，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入 水中，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，飽和鹽水洗。乙酸乙酯相用濃鹽酸酸化，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水?dāng)?shù)次，殘留物丙酮重結(jié)晶，過濾，得黃色固體；將黃色固體溶于水，碳酸 氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析，丙酮 /石油醚O 1)洗脫，洗脫液減壓濃縮至干，得白色固體。步驟(b) 9-正丁基-β -咔啉-1-甲醛的制備將步驟(a)制備的9-正丁基-1-甲基-β-咔啉(IOmmol)、1，4_ 二氧六環(huán)(250ml) 混合，加熱攪拌至澄清，隨后分次加入升華的二氧化硒OOmmol)，加熱回流，TLC跟蹤檢測。 反應(yīng)完畢，立即過濾除去二氧化硒，濾液減壓濃縮至干，殘留物硅膠柱層析(氯仿/甲醇= 30 1)，洗脫液減壓濃縮至干，得白色固體。步驟(c)目標(biāo)化合物66的制備將步驟(b)制備的1-甲醛基取代衍生物Ommol)、N，N-二乙基乙二胺(2. 4mmol)、 無水甲醇(12mL)和無水二氯甲烷(6mL)混合，混合液室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng) 完畢，減壓蒸除溶劑，得粗產(chǎn)品席夫氏堿。該粗產(chǎn)品席夫氏堿不需純化即可直接用于下一步 還原反應(yīng)。將上述制備的席夫氏堿粗產(chǎn)品溶于無水甲醇(20mL)并冷卻混合液至0°C，隨后 加入NaBH3CN(IOmm0I)。反應(yīng)混合液室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶 劑。隨后，將殘留物溶于二氯甲烷(IOOmL)，碳酸鈉水溶液(pH10，50mL)洗滌，然后分出有 機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析(流動相=CH2Cl2/ CH30H/NH40H,95 5 1)，減壓濃縮至干，得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物66，收率40% ； IR (KBr, cm-1) ν :2947, 2792，2581，1623，1494，1443，1389，1292，1198，1134，1026,758 ； 1HNMR (300MHz, DMS0-d6+D20) δ 8. 41 (d, J = 5. 1Hz，1H)，8. 30-8. 33 (m，2H)，7. 77 (d，J = 8. IHz, 1H)，7· 64-7. 69 (m, 1H)，7· 33 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，4· 99(s，2H)，4· 56 (t, J = 7. 2Hz, 2H)，3. 64-3. 66 (m, 4H)，3. 18-3. 25 (m, 4H)，1. 70-1. 80 (m, 2H)，1. 25-1. 37 (m, 8H)，0. 89 (t，J =7. 2Hz，3H) ；13C NMR (75MHz, D2O, ) δ 144. 3，135. 1，132. 6，132. 4，130. 8，129. 7，122. 5， 121. 9，118. 6，116. 9，110. 9,49. 2,48. 3,46. 7,45. 4,43. 5,32. 2，19. 8，13. 5,8. 6 ；ESI-MS m/ ζ :353. 4(M+1)+.化合物66鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例67 1-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物67)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(C) 以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物67，收率48% ；IR(KBr, cm-1) ν :3013,2956,2869,2611,1625，1524，1462，1382，1338，1243，1170，1058,774,752 ；1H NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 49 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8· 42 (d, J = 5. 4Hz, 1Η)，8· 36 (d, J =8. IHz, 1Η)，7. 81 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 70 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 36 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)， 4. 95(s，2H)，4· 60 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)，3· 32 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 22 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)， 2. 76(s，6H)，2. 18-2. 27 (m, 2Η)，1. 69-1. 79 (m, 2Η)，1. 31-1. 40(m，2H)，0. 89 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 144. 7，136. 3，133. 4，132. 7，131. 1,126. 1,122. 7，122. 0， 118. 7，117. 7，110. 9,54. 5,45. 9(2C)，45· 4，4313，31. 8,21. 8,19. 8,13. 5 ；ESI-MS m/z 339. 4(M+1)+.化合物67鹽酸鹽的制備方法同實施例1。
實施例68 1-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物68)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(C) 以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物68，收率46% ；IR(KBr, cm-1) ν :2958,2685,1624，1496，1461，1383，1337，1201，1135，1044,758 ；1H NMR(300MHz, DMS0-d6+D20) δ 8. 48 (d, J = 5. IHz，1H)，8· 41 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8· 35 (d, J = 8. IHz，1Η)， 7. 80 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7· 70 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7· 35 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，4· 94(s，2H)， 4. 59 (t, J = 6. 9Ηζ,2Η)，3. 31 (t, J = 6. 9Ηζ,2Η)，3. 20 (t, J = 7. 5Ηζ,2Η)，3. 08-3. 15 (m, 4Η)，2· 16-2. 26(m，2H)，1. 69-1. 79 (m, 2Η)，1. 30-1. 37 (m, 2H)，1. 23 (t，J = 7. 2Hz，6H)，
0.88 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 13C NMR(75MHz，DMS0_d6+D20) δ 144. 2,133. 9,133. 9,133. 2, 131. 9，131. 5，123. 6，122. 0，120. 0,117. 6, 111. 8,48. 6,47. 1,46. 4, 45. 6 (2C), 32. 6,21. 0， 20. 3，14. 6,9. 3 ； ESI-MS m/z :367. 4 (M+l)+·化合物68鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例69 1-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉(化 合物69)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(C) 以N，N- 二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物69，收率50%;IR(KBr，cnT1) ν :2958,2693,1625，1545，1496，1462，1337，1296，1201，1136，1040,759 ；1H NMR(300MHz, DMS0-d6+D20) δ 8. 63 (d，J = 5. 4Hz，1H) ,8. 57 (d, J = 5. 4Hz，1H) ,8. 38 (d, J = 8. IHz，1H)， 7. 91 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 53 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，5. 09 (s, 2H)， 4. 62 (t, J = 7. 5Hz,2H) ,3. 47 (t, J = 7. 5Hz，2H)，3. 23-3. 31 (m，6H)，1. 91-1. 97 (m，4H)，
1.81-1. 87(m，2H)，1. 38-1. 42(m，2H)，1. 34(t，J = 7. 5Hz,6H) ,0. 94 (t, J = 7·5Ηζ，3Η)； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 144. 9，136. 4，133. 6，132. 8，131. 3，126. 4，122. 9，122. 2,118. 9， 117. 8，111. 1,51. 2,48. 4,47. 7,45. 9,45. 5,31. 8,23. 3,21. 1，19. 9，13. 5,8. 7 ； ESI-MS m/z 381. 4 (M+l)+化合物69鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例70 1-[N_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉(化 合物70)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a)以 2-甲基-1-溴丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 70，收率 55%;CH2C12/CH30H，95 5 ；2963, 2672,1623，1497，1464，1384，1335，1135， 1042,777 ；1H 匪R (300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 44 (d, J = 5. 4Hz，1H)，8. 32-8. 36 (m，2H)， 7. 82 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 63-7. 69 (m, 1H)，7. 33 (t，J = 7. 8Hz, 1H)，4. 96 (s, 2H)，4. 40 (d, J =7. 5Ηζ，2Η)，3· 66-3. 68 (m, 4H), 3. 18-3. 25 (m, 4H), 2. 11-2. 20 (m, 1H)，1. 28 (t, J = 7. 2Hz, 6H)，0· 85 (d, J = 6. 6Hz，6H) ；13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 145. 0，135. 8，133. 1，132. 4，130. 0， 129. 4，122. 6，122. 0,118. 6,117. 3, 111. 6,52. 0,48. 5,48. 3,46. 6,43. 3,30. 1,19. 4,8. 6 ； ESI-MS m/z :353. 4 (M+l)+.化合物70鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例71 1-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉(化合物71)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以2-甲基-1-溴丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 71，收率 36% ；IR(KBr, cm-1) ν :3049，2957，2673，2485，1623，1459，1338，1289， 1207,1139,1045,749 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 49 (d, J = 5. 4Hz，1H)，8· 41 (d， J = 5. 4Hz, 1Η)，8· 36 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 85 (d, J = 8. 7Hz, 1Η)，7. 69 (t, J = 7. 5Ηζ, 1Η) ,7. 35 (t, J = 7. 2Ηζ，1Η)，4. 91(s，2H)，4. 43(d，J = 7. 2Ηζ,2Η) ,3. 32 (t, J = 7. 2Ηζ, 2Η)，3· 23 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，2· 77(s，6H)，2· 20-2. 28 (m，2Η)，2· 11-2. 18 (m, 1Η)，0· 86 (d, J =6. 6Ηζ，6Η) ； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 145. 3，136. 3，133. 8，132. 5，131. 6，126. 7，122. 9， 122. 1,118. 9，117. 8，111. 8,54. 5,52. 1,46. 3,45. 9,43. 3,30. 0,21. 8，19. 6 ；ESI-MS m/z 339. 4(M+1)+.化合物71鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例72 1-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉(化 合物72)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以2-甲基-1-溴丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 72,收率 39% ；IR(KBr, cnT1) ν :2926,2685,1624，1495，1463，1385，1335，1289， 1137,1044,758 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 48 (d, J = 5. 4Hz，1H)，8· 41 (d，J = 5. 4Hz, 1Η)，8· 35 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 84 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7· 65-7. 71 (m, 1Η)，7· 34 (t, J =7. 2Hz, 1Η)，4· 90(s，2H)，4· 42 (d, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 31 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 20 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 07-3. 15(m，4H)，2· 19-2. 27 (m，2Η)，2· 10-2. 17 (m, 1Η)，1. 24 (t，J = 7. 2Hz, 6Η)，0. 85(d，J = 6. 3Ηζ，6Η) ；13C 匪R(75MHz，DMS0_d6+D20) : δ 144. 5，134. 1，133. 9，133. 5， 132. 1，131. 4，123. 4，121. 8，120. 0，117. 3，112. 4,52. 1,48. 6,47. 1,46. 7,45. 6,30. 7,21. 0， 20. 5,9. 3 ；ESI-MS m/z :367. 4 (M+l)+·化合物72鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例73 1-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉(化 合物73)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以2-甲基-1-溴丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 73，收率 40% ；IR(KBr, cm-1) ν :2928，2677，1623，1550，1461，1335，1211，1138， 1041,767 ；1HNMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H) ,8. 39 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8· 34 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 83 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 67 (t, J = 8. IHz, 1Η)，7· 34 (t, J =7. 2Ηζ，1Η)，4. 87(s，2H)，4. 41(d，J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 22 (t, J = 6Hz，2Η)，3. 05-3. 12 (m, 6Η)，2. 07-2. 20(m，lH)，1.81(brs，4H)，1.21(t，J = 7. 2Ηζ，6Η)，0. 85-0. 87 (d, J = 6. 3Ηζ, 6Η) ； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 145. 3，136. 1,134. 0，132. 4，132. 1,127. 4，122. 9，122. 2， 119. 2,117. 7, 111. 9,52. 2,51. 2,48. 3,47. 8,46. 5,30. 1,23. 4,21. 2，19. 5,8. 7 ；ESI-MS m/ ζ :381. 4(Μ+1) +化合物73鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例74 1-[Ν_(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合
34物74)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 74，收率 45 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2977,2660,1624，1495，1460，1389，1336，1297，1134，1025， 753 ；1H NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 45 (d, J = 5. IHz，1H)，8· 37 (d, J = 5. 7Hz，2H)， 7. 71 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 35 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 22-7. 29 (m, 3H)，6. 96-6. 99 (m, 2H)，5. 93 (s,2H)，4. 79 (s, 2H)，3. 45-3. 49 (m, 4H)，3. 12-3. 19 (m, 4H)， 1. 23 (t, J = 7. 2Hz,6H) ； 13CNMR(75MHz，DMS0_d6+D20) δ 143. 6,138. 1,135. 6,134. 2,133. 3, 132. 4，131. 1,129. 7，128. 3，126. 3，123. 2，121. 9，120. 6,117. 0, 111. 7,48. 7,47. 8,47. 5， 46. 9,42. 1,9. 4 ； ESI-MS m/z :387. 4 (Μ+1)+·化合物74鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例75 1-[N- (3_ 二甲基氨基)_丙基]_甲基氨基_9_芐基-β -咔啉(化合 物75)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合 物 75，收率 65 % ；IR(KBr, cm_1)v :2976,2661,1624,1494,1458,1336,1297,1199,1134, 1027,749 ；1H 匪R (300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 45 (d, J = 5. 4Hz，1H)，8. 36-8. 39 (m，2H)， 7. 74 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 61-7. 67 (m, 1H), 7. 36 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7· 20-7. 31 (m，3H)， 6. 94-6. 97(m，2H)，5. 92(s，2H)，4. 69(s，2H)，3. 05-3. 15(m，4H)，2. 79(s，6H)，2. 02-2. 12 (m, 2H) ； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 144. 8，136. 3，135. 5，134. 0，132. 7，132. 5，129. 6，128. 5， 127. 1，125. 6，123. 1，122. 5，119. 1，117. 9，110. 4,54. 3,48. 4,45. 6 (2C), 43. 3,21. 5 ；ESI-MS m/z :373. 4(M+1)+.化合物75鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例76 1-[N_(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合 物76)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a)以 溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物76， 收率 42% ；IR(KBr, cm-1) ν :2977，2661，1624，1495，1459，1336，1297，1199，1134，1026，751 ； 1H NMR (300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 44 (d, J = 5. IHz，1H)，8. 35 (m, 2H) ,7. 72 (d, J = 8. 4Hz， 1H) ,7. 63 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 22-7. 30 (m，3H)，6. 93-6. 95 (m， 2H)，5· 91 (s，2H)，4· 68(s，2H)，3· 04-3. 13(m，8H)，2· 00-2. 10(m，2H)，1. 20 (t, J = 7. 5Hz, 6H)，1. 15(t，3H，J = 7. 2Hz) ；13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 144. 0，136. 2，134. 6，134. 1，133. 9， 131. 8，129. 6，129. 1，128. 4，125. 65，122. 7，122. 0，119. 5，117. 1，110. 3,48. 6,48. 2,47. 9， 46. 6,45. 4,21. 0,8. 7 ； ESI-MS m/z :401. 4 (M+l)+·化合物76鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例77 1-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉(化合 物77)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟 (a)以溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 77，收率 61 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2941,2677,1624，1459，1338，1199，1038,746 ；1H NMR (300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 55 (m, 2H) ,8. 45(d, J = 7. 8Hz，1H)，7· 79 (d，J = 8. 4Hz，1H)， 7. 70 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 40 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 23-7. 29 (m, 3H)，7. 00 (d, J = 6. 3Hz, 2H)，6.01(s，2H)，4.73(s，2H)，3.00-3. 10(m,8H), 1. 72 (br s，4H)，1· 21 (t，J = 7·2Ηζ，6Η)； 13C NMR(75MHz, DMS0_d6+D20) δ 143. 9，138. 0，135. 3，134. 3，132. 9，132. 8，131. 5，129. 7， 128. 3，126. 2，123. 4，122. 0，120. 4，117. 1，111. 6,50. 6,48. 7,47. 3,46. 9,46. 7,23. 4,21. 1， 9. 3 ；ESI-MS m/z :415. 4 (M+l)+·化合物77鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例78 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物78)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a)以 4-氟溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo)化合物 78，收率 60 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2976,2662,1624，1494，1457，1337，1297，1246，1199，1134， 1029,749 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 45 (d, J = 5. 1Hz，1H)，8. 37 (t，J = 8. IHz， 2H),7. 71 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 63 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 36 (t，J = 7·5Ηζ，1Η)，7· 11 (t， J = 8. 7Hz，2H)，6. 99-7. 04(m，2H)，5. 91 (s，2H)，4. 79(s，2H)，3. 49 (m, 4H) 3. 13-3. 20 (m, 4H)，1. 24 (t, J = 7. 2Hz, 1H) ； 13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 163. 5，160. 2，144. 1，134. 8，133. 3，
133.1，132. 1，131. 0，127. 5，127. 4，122. 8，122. 2，119. 2，116. 9，116. 1，115. 8，110. 4,49. 4， 48. 2,47. 9,46. 8,43. 1,8. 6 ； ESI-MS m/z :405. 4 (M+l)+·化合物78鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例79 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物79)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以4-氟溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 79，收率 35% ；IR(KBr, cm-1) ν :2950,2692,1625，1547，1505，1466，1384，1332，1290， 1222,1158,1130,1047,1019,751 ；1H 匪R(300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 48 (d, J = 5. 1Hz, 1H)，8. 38-8. 42(m，2H)，7. 75(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 63-7. 69 (m, 1H)，7. 37(t, J = 7. 2Hz, 1H)，
7.08-7. 14(m，2H)，6· 99-7. 04(m，2H)，5· 93(s，2H)，4· 70(s，2H)，3· 11-3. 18(m，4H)，2· 74 (s， 6H) ,2. 06-2. 16(m,2H) ；13C NMR(75MHz，DMS0_d6+D20) δ 163. 7, 160. 4,144. 1, 134. 5,
134.3，134. 0，133. 7，132. 0，131. 9，128. 6，128. 5，123. 6，122. 3，120. 4，117. 6，116. 7， 116. 4，111. 7,54. 2,48. 2,46. 3,45. 4,42. 8,21. 5 ； ESI-MS m/z :391. 4 (M+l)+·化合物79鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例80 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物80)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以4-氟溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目 標(biāo)化合物 80，收率 40 % ；IR(KBr, cm-1)ν :2944,2683,1625，1506，1465，1385，1336，1290， 1224,1159,1134,1045,754 ；1H NMR(300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 44 (d, J = 5. IHz, 1H),
8.31-8. 37 (m, 2H)，7. 71 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 35 (t, J = 7. 5Hz,
361H)，7. 09-7. 13 (m, 2H)，6. 96-7. 00 (m, 2H)，5. 89 (s, 2H)，4. 68 (s,2H)，3. 05-3. 14 (m, 8H)， 2. 03-2. 09(m,2H),l. 21(t, J = 7·2Ηζ，6Η) ；13C NMR(75MHz, D2O, ) δ 163. 5,160. 3,144. 3, 135. 6，134. 0，133. 3，132. 3，131. 7，128. 0，127. 6，127. 5，122. 9，122. 3，119. 4，117. 6， 116. 3，116. 0，110. 4,48. 7,47. 9,47. 6,46. 1,45. 7,21. 1,8. 7 ； ESI-MS m/z :419. 4 (M+l)+·化合物80鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例81 1-[N_(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔 啉(化合物81)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟 (a)以4-氟溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 81，收率 38% ；IR(KBr, cm-1) ν :2946,2683,1625，1504，1462，1337，1221,752 ； 1H NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8· 51 (s，2H)，8· 33 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 63-7. 74 (m，2H)， 7. 36 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7· 00-7. 10 (m，4H)，5· 92 (s，2H)，4· 71 (s，2H)，3· 00-3· 10(m，8H)，
1.72 (br s，4H)，1· 81 (t，J = 6·9Ηζ，6Η) ;13CWR(75MHz，DMS0_d6+D20) δ 163. 6,160. 4, 143. 6，135. 6，134. 1，132. 8，131. 4，128. 4，128. 3，123. 3，122. 1，120. 5，117. 0，116. 7， 116. 4，111. 4,50. 8,48. 0,47. 4,47. 0 (2C), 23. 4,21. 1,9. 3 ；ESI-MS m/z :433. 4 (M+l)+.化合物81鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例82 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物82)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步 驟(a)以3-氯溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀 物，即為目標(biāo)化合物 82，收率 47 % ；IR(KBr, cm-1)ν :2971,2649,1623，1465，1434，1336， 1195,772 ；1H 匪R (300MHz，DMS0_d6+D20) δ 8. 43-8. 49(m,2H) ,8. 28 (d, J = 7·8Ηζ，1Η)， 7. 55-7. 63 (m, 2H)，7. 29-7. 34 (m, 1H)，7. 17-7. 25 (m, 2H)，6. 89-6. 93 (m, 2H)，5. 88 (s,2H)， 4. 77 (s, 2H), 3. 47-3. 54 (m, 4H), 3. 13-3. 20 (m，4H)，1. 21 (d，J = 7. 2Hz，6H) ；13C 匪R(75MHz， DMS0-d6+D20) δ 143. 4，140. 1,135. 3，134. 3，133. 9，132. 9 (2C)，131. 6 (2C)，128. 4，125. 9， 124. 9，123. 2, 122. 3, 120. 4, 117. 0,111. 3,48. 1,47. 6,47. 5,42. 3,9. 3 ；ESI-MS m/z 421. 1(M+1) +化合物82鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例83 1-[N_(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基_9-(3_氯)芐基-β-咔 啉(化合物83)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟 (a)以3-氯溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即 為目標(biāo)化合物 83，收率 41 % ；IR(KBr, cm-1)ν :2969,2648,1622，1463，1336，1196，1038， 771 ；1H NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8· 37-8. 39 (m，2H)，7· 69 (d, J = 8. 4Hz, 1Η) ,7. 64 (t, J = 8· 1Hz，1Η)，7· 36 (t，J = 6· 9Hz，1Η)，7· 28-7. 29 (m，2Η)， 6. 98 (s，1Η)，6· 83-6. 87 (m, 1Η)，5· 92(s，2H)，4· 68(s，2H)，3· 07-3. 14(m，4H)，2· 73(s，6H)，
2.01-2. 11 (m，2H) ； 13C NMR(75MHz，DMS0_d6+D20) : δ 144. 2，140. 1，134. 4，134. 3，134. 2， 133. 9，132. 2，131. 6，131. 1，128. 4，126. 3，125. 0，123. 8，122. 5，120. 1，118. 0, 111. 7,54. 1， 48. 4，45. 9,45. 4，42. 8,21. 5 ； ESI-MS m/z :407. 4 (M+l) +·
化合物83鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例84 1-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物84)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以3-氯溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物，即為目標(biāo) 化合物 84，收率 55% ；IR(KBr, cm-1) ν :2971, 2927, 2881, 2752, 2534, 2447,1623，1562，1468， 1432,1341,1288,1195,1137,1092,1040,772 ；1H NMR(300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 66(d, J = 5. 7Hz, 1H)，8· 59 (d, J = 5. 7Hz, 1H)，8· 48 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 79 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 71(t，J = 7. 8Hz, 1Η) ,7. 41 (t, J = 7. 5Hz, 1Η) ,7. 28-7. 29(m,2H) ,7. 14(s, 1Η), 6. 93 (t, J = 3. 9Hz, 1Η)，6· 06(s，2H)，4· 77(s，2H)，3· 16-3. 27 (m，4Η)，3. 05-3. 13(m，4H)，
2.13-2. 23(m，2H)，1. 22 (t, J = 7. 2Hz，6H) ；13C NMR(75MHz, DMS0_d6+D20) δ 144. 0，140. 4， 134. 8，134. 4，134. 3，133. 5，132. 3，131. 8，131. 6，128. 3，126. 3，125. 0，123. 6，122. 3， 120. 4，117. 5，111. 7,48. 5,48. 3,47. 1,46. 4,45. 5,20. 9,9. 3 ； ESI-MS m/z :435. 4 (M+l)+·化合物84鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例85 1-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔 啉(化合物85)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以3-氯溴化芐為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為目 標(biāo)化合物 85，收率 50 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2939,2671,1624，1464，1337，1197，1041,770 ；1H NMR (300MHz, DMS0-d6+D20) δ 8. 55 (br s，2H)，8· 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 74 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 69(t，J = 6. 9Hz, 1Η) ,7. 39 (t, J = 7. 2Hz，1Η)，7. 28-7. 30 (m，2Η)，7. 09 (s，1Η)， 6. 90-6. 91 (m, 1Η)，6. 00 (s, 2Η)，4. 72 (s, 2H)，3. 01-3. 09 (m, 8H)，1. 73 (br s，4H)，1. 20 (t, J =6. 9Hz，6H) ； 13C NMR (75MHz, DMS0_d6+D20) δ 143. 5，140. 6，135. 7，134. 3，134. 2，133. 1， 132. 7，131. 7，131. 4，128. 3，126. 2，124. 9，123. 3，122. 1，120. 5，117. 0，111. 5,50. 7,48. 2， 47. 4,46. 9 (2C) ,23. 4,21. 1,9. 3 ； ESI-MS m/z :449. 4 (M+l)+·化合物85鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例86 1-[N-(2-二乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔 啉(化合物86)的制備起始原料1-甲基-β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以1-溴-3-苯基丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基乙二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 86，收率 56% ；IR(KBr, cnT1) ν :2932,2615,1622，1571，1490，1451，1386，1336， 1208，1135，1042,773 ；1H 匪R(500MHz，D20) δ 8. 18(d, J = 7·5Ηζ，1Η)，8· ll(d,J = 7. 5Hz, 1H)，7· 89(d, J = IOHz, 1H)，7. 52(t, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 13-7. 19(m，5H)，6. 94(d, J = 8. 5Hz, 2H)，4. 13(s，2H)，4. 03(t，J = 9. 5Hz,2H) ,3. 37 (t, J = 8. 5Hz，2H)，3. 24-3. 27 (m，4H)，
3.10 (t, J = 8. 5Hz，2H)，2. 48 (t, J = 8Hz，2H)，1. 74-1. 79 (m, 2H)，1. 30 (t, J = 9Hz，6H)； 13CNMR (125MHz, D2O, ) δ 143. 8，140. 7，134. 5，134. 1,132. 1,131. 9，129. 0，128. 7，128. 5， 126. 4，122. 6，121. 9,119. 1,116. 3,110. 7,50. 1,47. 8,46. 6,44. 3,43. 2,31. 7,30. 6,8. 1 ； ESI-MS m/z :415. 4 (M+l)+·化合物86鹽酸鹽制備方法同實施例1。
實施例87 1-[N-(3-二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔 啉(化合物87)的制備起始原料1-甲基-β-咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備工藝同實施例66，但步 驟(a)以1-溴-3-苯基丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二甲基丙二胺為原料。得黃色 油狀物，即為目標(biāo)化合物 87，收率 53 % ；IR(KBr, cm-1) ν :2924,2684,1625,1458,1383, 1338,1052,752 ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H) ,8. 34-8. 40 (m, 2H)，7. 65-7. 74 (m, 2H)，7. 32-7. 38 (m, 1H)，7. 16-7. 27 (m, 5H)，4. 86 (s,2H)，4. 62 (t，J = 7. 5Hz, 1H)，3. 19-3. 25 (m, 4H)，2. 69-2. 77 (m, 8H)，2. 16-2. 26 (m, 2H)，2. 02-2. 10 (m, 2H)； 13C NMR(100MHz, D2O, ) δ 144. 5，140. 5，136. 2，133. 5，132. 5，131. 7，128. 7，128. 3，126. 8， 126. 4，123. 0，122. 2，119. 4，117. 7，111. 0,54. 2,46. 0,45. 2,44. 4,42. 9,31. 8,29. 8,21. 5 ； ESI-MSm/z :401. 4(M+1)+.化合物87鹽酸鹽制備方法同實施例1。實施例88 1-[N-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔 啉(化合物88)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備工藝同實施例66，但步驟(a) 以1-溴-3-苯基丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丙二胺為原料。得黃色油狀物， 即為目標(biāo)化合物 88，收率 55% ；IR(KBr, cm-1) ν :2933,2669,1624，1493，1457，1385，1337， 1042,753 ；1H NMR(500MHz, D2O) δ 8. 45-8. 49(m，2H)，8· 29 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 84 (t, J = 7Hz, 1Η) ,7. 65 (d, J = 8. 5Hz，1Η)，7. 49 (t，J = 8Hz，1Η)，7. 25-7. 32 (m，3Η)，7. 11 (d, J =
6.5Ηζ，2Η)，4. 65(s，2H)，4. 49(t，J = 7. 5Hz，2Η)，3. 27-3. 33 (m，6Η)，3. 13 (t，J = 7. 5Hz, 2Η)，2· 71(t，J = 7Ηζ，2Η)，2· 13-2. 24(m，4H)，l. 35(t，J = 7Ηζ，4Η) ；13C WR(125MHz，D20，) δ 144. 4，140. 6，135. 8，133. 5，132. 3，131. 9，128. 7，128. 4，127. 2，126. 4，122. 9，122. 1， 119. 5，117. 5,110. 9,48. 4,47. 7,46. 2,45. 3,44. 4,31. 8,29. 8,21. 0,8. 3 ；ESI-MS m/z 429. 4(M+1)+.化合物88鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例89 1-[N-(4-二乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔 啉(化合物89)的制備起始原料1-甲基- β -咔啉按文獻(xiàn)方法合成。制備方法同實施例66，但步驟(a) 以1-溴-3-苯基丙烷為原料，步驟(c)以N，N-二乙基丁二胺為原料。得黃色油狀物，即為 目標(biāo)化合物 89，收率 59% ；IR(KBr, cnT1) ν :2938,2667,1625，1455，1337，1292,1143，1041， 762 ；1H NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ 8. 45-8. 46 (d, J=L 8Ηζ，2Η)，8· 30-8. 32 (d, J =
7.8Hz, 1Η)，7· 63-7. 70 (m，2Η)，7. 31-7. 36 (m, 1Η)，7· 11-7. 22(m，5H)，4· 77(s，2H)，4· 56 (t, J = 6. 9Ηζ，2Η)，3. 05-3. 12(m，8H)，2. 65 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，1. 97-2. 06 (m, 2Η)，1. 77 (br s, 4Η)，1. 19 (t, J = 7. 2Ηζ，6Η) ；13C NMR(75MHz, DMS0_d6+D20) δ 143. 5，141. 4，134. 5，133. 6， 133. 0，132. 0，131. 4，129. 1，129. 0，126. 7，123. 2，121. 9，120. 3,117. 0, 111. 4,51. 0,47. 7， 47. 2(2C) ,45. 2,32. 7,31. 9,23. 5,21. 2,9. 3 ； ESI-MS m/z :443. 5 (M+l)+·化合物89鹽酸鹽的制備方法同實施例1。實施例90體外抗癌篩選試驗本發(fā)明所述β -咔啉堿衍生物類化合物作為制備治療癌癥藥物的用途的藥理研究，所有測試的化合物在試驗前均制備成鹽酸鹽形式。所有化合物的鹽酸鹽具有良好的水 溶性，以臨床上常用的抗腫瘤藥物-順鉬作為陽性對照藥物。分別選用769-P(腎癌)、KB( 口腔上皮癌細(xì)胞)、BGC-823 (胃癌細(xì)胞)、786-0 (腎 癌)、0S-RC-2 (腎癌)^HepG2 (肝癌細(xì)胞)、A375 (黑色素瘤)、HT_29 (結(jié)腸癌)、22RV1 (前列 腺癌)、MCF-7 (乳腺癌)等細(xì)胞系，采用MTT法進(jìn)行測試。具體方法如下分別將生長狀態(tài) 良好、處于對數(shù)生長期的細(xì)胞株以5X IO4個/ml的濃度接種于96孔板，每孔接種160 μ 1， 隨后將96孔板置于37°C、含5% C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)M小時，棄舊液，換新鮮培養(yǎng)液，加入 滅菌處理的β -咔啉堿衍生物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后，棄去培養(yǎng)液，每孔加20ul含5mg/mlMTT 的RPMI-1640培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)4小時，小心除去上清后，每孔加入200 μ 1的DMS0，振蕩約 IOmin溶解沉淀，隨后用酶標(biāo)儀檢測OD值，波長490nm。用下式求出每一樣品濃度下的細(xì)胞 存活率存活率％ =樣品組平均OD值/對照組平均OD值X 100%以細(xì)胞存活率對藥物濃度對數(shù)作圖，按作圖法求出每個樣品的IC5tl值。試驗結(jié)果 見表1。表1 β -咔啉堿衍生物對10種人腫瘤細(xì)胞系的IC50值(μ Μ)
權(quán)利要求
1.通式(I)的β-咔啉堿衍生物類化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其中R1選自氫、CV4烷基、芳基Cp6烷基和CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCHJ2，其中m為2_6中的任意 整數(shù)，η為0-4中的任意整數(shù)；R3選自氫和CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCHJ2，其中m為2-6中的任意整數(shù)，η為0-4中的任意 整數(shù)；R9選自氫、CV6烷基和芳基Cp6烷基；R1 > R9中所述芳基為苯基或取代基取代的苯基，所述取代基選自羥基、硝基、鹵素、氨 基、 Ci-4 焼基、Ch 烷氧基和CH烷基氨基。并且(1)當(dāng)R3和R9為氫時，R1不為氫或CV4烷基或芳基CV6烷基；(2)當(dāng)R3為氫、R9為Cp6烷基或芳基Cp6烷基時，R1不為氫或CV4烷基或芳基Cp6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R1選 自氫、甲基、乙基、芳基C"烷基和CH2NH(CH2)mN[(CH2)nCHJ2，其中m為2_4中的任意整數(shù)，η 為0-3中的任意整數(shù)。
3 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R1選 自氫、甲基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基和CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCH3]2，其中m = 3或 4, η = 0 或 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R3選 自氫和CH2NH(CH2)mN[ (CH2)nCHJ2，其中m為2-4中的任意整數(shù)，η為0-3中的任意整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R3選 自氫、CH2NH (CH2) mN [ (CH2) nCH3] 2，其中 m=3 或 4，n = 0 或 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R9選 自氫、 烷基和芳基 Ci-4焼基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，其特征在于R9選 自正丁基、異丁基、芐基、4-氟芐基、3-氯芐基和3-苯基丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，它們選自下列任 意一種化合物及其它們與藥理學(xué)上可接受的酸所形成的鹽1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-β-咔啉；1-(4-甲氧基)苯基-3-[N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-β -咔啉；1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-β-咔啉；1-(4-甲氧基)苯基-3-[N-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-β-咔啉；3- [N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-β -咔啉；3- [N- (3- 二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-β -咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-甲基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-(4-Μ)芐基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-(4-m)芐基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-(4-Μ)芐基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-(4-Μ)芐基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-1-甲基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-1，9-二甲基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-正丁基-ι-甲基-β -咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-正丁基-ι-甲基-β -咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-正丁基-ι-甲基-β -咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-正丁基-ι-甲基-β -咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔啉；3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔啉；3-N-3-二乙基氨基-丙基-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔啉；3-N-4-二乙基氨基-丁基-甲基氨基-9-芐基-1-甲基-β-咔啉；3-N-2-二乙基氨基-乙基-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-1-甲基3-N-3-二甲基氨基-丙基-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-1-甲基-β-3-[N-(3- 二 3-[N-(4-二 3-[N-(2- 二 3-[N-(3-二 3-[N-(3- 二 3-[N-(4-二 -(3,4,5--(3,4,5--(3，4，5-_啉； 啉； 啉； 啉；基-基-基-基-基)_ 基)_ 基)_βββ-(3,4,5--(3,4,5--(3,4,5--(3,4,5--咔啉； -(3,4,5--咔啉； -(3,4,5--咔啉； -(3,4,5--咔啉； -(3，4，5-_ β -咔啉； -(3，4，5-_ β -咔啉； -(3，4，5-_ β -咔啉； -(3，4，5-_■乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (4-氟)芐基-1-甲基-β -咔啉； ■乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9- (4-氟)芐基-1-甲基-β -咔啉； .乙基氨基)_乙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲基-β-咔啉 .甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-1-甲基-β -咔啉 .乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲基-β-咔啉 .乙基氨基)_ 丁基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-1-甲基-β-咔啉三甲氧基)苯基-3- [N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-β -咔啉； 三甲氧基)苯基-3- [N- (3- 二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-β -咔啉； 三甲氧基)苯基-3- [N- (2- 二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-甲基-β -咔三甲氧基)苯基-3-[N- (3-二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-甲基-β -咔三甲氧基)苯基-3-[N- (3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-甲基-β -咔三甲氧基)苯基-3-[N- (4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-甲基-β -咔三甲氧基)苯基-3-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-正丁三甲氧基)苯基-3-[Ν-(3-二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁三甲氧基)苯基-3-[Ν-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁三甲氧基)苯基-3-[Ν-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-正丁三甲氧基)苯基-3- [N- (2- 二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙三甲氧基)苯基-3- [N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙三甲氧基)苯基-3- [N- (3- 二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙三甲氧基)苯基-3- [N- (4- 二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙-β-咔啉；1-[Ν-(2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉1-[Ν-(3_:二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉1-[Ν-(3_:二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉1-[Ν-(4-二乙基氨基)_丁基]_甲基氨基-9-正丁基-β-咔啉1-[Ν-(2-二乙基氨基)_乙基]_甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉1-[Ν-(3_:二甲基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉1-[Ν-(3-二乙基氨基)_丙基]-甲基氨基-9-異丁基-β-咔啉1- [N- (4- 二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-異丁基-β -咔啉； 1-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉； 1-[N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-芐基-β -咔啉； 1-[Ν-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔啉； 1- [N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (4-氟)芐基-β -咔啉； 1-[Ν-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-(4-氟)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(3-二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(4-二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9-(3-氯)芐基-β-咔啉； 1-[Ν-(2-二乙基氨基)-乙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉； 1-[N- (3- 二甲基氨基)-丙基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉； 1-[Ν-(3-二乙基氨基)-丙基]-甲基氨基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉； 1-[N- (4- 二乙基氨基)-丁基]-甲基氨基-9- (3-苯基丙基)-β -咔啉。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項的化合物或其與藥學(xué)上可接受 的酸形成的鹽作為活性成分，單獨或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形 劑或載體。
10.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽在制備治療抗 腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種β-咔啉堿衍生物類化合物及其應(yīng)用，該化合物通過對β-咔啉母核的1、3和9三個位點進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，其重點是在1、3兩個位點引入胺基，合成了新型β-咔啉堿衍生物類化合物，在保持其顯著抗腫瘤活性的同時，增加了化合物的水溶性。該化合物制備方法簡便，得率高，可用于制備治療各種腫瘤疾病的藥物。
文檔編號C07D471/04GK102146080SQ20101010853
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者孫潔, 曹日暉, 武嘉林, 王子厚, 范文璽, 郭亮, 陳志勇, 馬芹 申請人:新疆華世丹藥業(yè)股份有限公司