專(zhuān)利名稱(chēng)：高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，屬于格拉司瓊藥物中間 體的精制提純技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸格拉司瓊是主要應(yīng)用于抗癌輔助藥物，1-甲基吲唑_3-羧酸為合成該藥物 的中間體，l-甲基吲唑-3-羧酸的純度直接影響到最終格拉司瓊的純度以及相關(guān)雜質(zhì)的 含量，在歐洲藥典中所有規(guī)定的雜質(zhì)中，有2個(gè)雜質(zhì)是由于1-甲基吲唑-3-羧酸不純所造 成的，這2個(gè)雜質(zhì)是l-氫吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸，能否有效除去1-甲基吲 唑-3-羧酸中的這兩個(gè)雜質(zhì)非常重要。 US4946966和CN03100765公開(kāi)了 1_甲基卩引唑-3-羧酸的制備方法，主要通過(guò)1-氫 吲唑_3-羧酸N甲基化而成，由于1-氫吲唑-3-羧酸有2個(gè)N原子存在，均有機(jī)會(huì)被甲基 化，盡管CN03100765中描述的精制1_甲基吲唑_3_羧酸的方法是10 12倍50%乙醇， 但需要2次以上才能達(dá)到99. 5%以上，2-甲基吲唑_3-羧酸的含量仍在0. 25% 0. 5%左 右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是提供一種簡(jiǎn)便、有效、安全的生產(chǎn)高純度1-甲基吲唑-3-羧
酸方法，從而為制備出高純度的格拉司瓊藥物提供高純度中間體。 發(fā)明概述 利用原料1-氫吲唑-3-羧酸N甲基化而得到的1-甲基吲唑_3-羧酸與2-甲基口引 唑-3-羧酸的混合物，本發(fā)明通過(guò)甲酯化的方法將混合物中的1-甲基吲唑-3-羧酸粗品提 取出來(lái)，方法簡(jiǎn)單易于操作，得到的l-甲基吲唑-3-羧酸產(chǎn)品。而且同時(shí)把不易甲酯化反應(yīng) 的2-甲基噴唑-3-羧酸副產(chǎn)物也提取出來(lái)，經(jīng)過(guò)精制而得到高純度的2-甲基噴唑-3-羧酸。
發(fā)明詳述 高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟 (1)由l-氫吲唑-3-羧酸在堿性條件下，和硫酸二甲酯反應(yīng)生成1-甲基吲 唑-3-羧酸和2-甲基噴唑-3-羧酸的混合物；所得混合物中1-甲基噴唑-3-羧酸占約 80%，2-甲基吲唑-3-羧酸占約20%。 (2)將步驟(1)制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中物料
的質(zhì)量比為混合物甲醇硫酸=i : 5 io : o. 25 o. 5，反應(yīng)溫度為甲醇的回流溫
度，反應(yīng)時(shí)間為5 10小時(shí)。 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)得到的反應(yīng)液經(jīng)蒸餾回收部分甲醇，蒸出甲醇50 % 70 % (以甲醇加入量為基準(zhǔn)計(jì))，降溫至20-30°C ，加水析出固體完全，將析出的固體烘干，將所 得固體1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品溶于有機(jī)溶劑進(jìn)行提純處理，過(guò)濾除去未反應(yīng)物再進(jìn)行分離，濾液經(jīng)過(guò)蒸餾回收溶劑后，再加石油醚或甲醇(精制溶劑)重結(jié)晶，得到較純的 1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯結(jié)晶。 (3)將步驟(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯通過(guò)常規(guī)方法堿水解，水解產(chǎn)物 用無(wú)機(jī)酸酸化得到1-甲基吲唑-3-羧酸粗品，純度99. 95%以上，然后再通過(guò)醇精制得到 99. 98-99. 99%的高純度的1-甲基吲唑-3-羧酸。 優(yōu)選的，步驟(2)中酯化反應(yīng)中的物料質(zhì)量比為混合物甲醇硫酸=
1:8: 0. 5，反應(yīng)時(shí)間為io小時(shí)。這樣i-甲基吲唑-3-羧酸反應(yīng)比較完全而2-甲基吲
唑-3-羧酸只有少量甲酯化。 優(yōu)選的，步驟(2)反應(yīng)完畢后，蒸出甲醇的量為甲醇加入量的50-55%，更優(yōu)選的 蒸出甲醇的量為甲醇加入量的50% 。 優(yōu)選的，步驟(2)所述加水的量以析出固體完全為基礎(chǔ)，一般來(lái)說(shuō)加水的量是甲 醇體積的l-3倍，優(yōu)選水和甲醇的體積比為1 : l，在這一比例下產(chǎn)物可以全部析出，由于甲 醇不蒸干，從而減少了碳化或生成副產(chǎn)物的可能。 優(yōu)選的，步驟(2)所述固體溶于有機(jī)溶劑進(jìn)行提純處理，所選有機(jī)溶劑選自二氯 甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯，其中優(yōu)選二氯甲烷。由于未反應(yīng)的2_甲基吲唑-3-羧酸和少 量的1-甲基吲唑_3-羧酸不溶解而直接被濾掉，濾液經(jīng)過(guò)蒸除有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)，再 加入精制溶劑(如石油醚)重結(jié)晶就得到高收率的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯，重結(jié)晶后的 濾液通過(guò)濃縮可以將1-甲基吲唑_3-羧酸甲酯再次回收，2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯則由于 在石油醚中具有良好的溶解性能留在濾液中。所說(shuō)1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯的精制溶劑 可以選用石油醚或甲醇，其中優(yōu)選石油醚。 步驟(2)濾除的未反應(yīng)物主要成分是2_甲基吲唑-3-羧酸和少量的1-甲基吲 唑_3-羧酸，通過(guò)加入醇溶劑進(jìn)行分離純化，得副產(chǎn)物2-甲基吲唑-3-羧酸。所述醇溶劑 為乙醇、甲醇、乙醇水混合物或甲醇水混合物，優(yōu)選無(wú)水乙醇，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，可以得到 含量在99. 5%以上純度的2-甲基吲唑-3-羧酸。收率95%以上。 步驟(3)所述的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯堿水解可選價(jià)格低廉的氫氧化鈉為反 應(yīng)原料，水解反應(yīng)溫度以45°C 8(TC為宜，優(yōu)選50°C。水解反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)，優(yōu)選8 小時(shí)。 步驟(3)所述的無(wú)機(jī)酸為工業(yè)鹽酸、試劑級(jí)鹽酸或工業(yè)級(jí)硫酸。本發(fā)明在試驗(yàn)中
發(fā)現(xiàn)，由于工業(yè)鹽酸含鐵離子較多，會(huì)使產(chǎn)物顏色較深，同時(shí)會(huì)降低產(chǎn)率，所以?xún)?yōu)選試劑級(jí)
鹽酸或工業(yè)級(jí)硫酸?？紤]硫酸價(jià)格較為便宜，所以?xún)?yōu)選工業(yè)級(jí)硫酸為酸化劑。 步驟(3)所述的粗品經(jīng)醇精制，可選的醇為乙醇、甲醇、甲醇水溶液或乙醇水溶
液，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)50%乙醇或更高濃度的乙醇收率不高，而選用甲醇溶解，濃縮后結(jié)晶，不
僅收率高，得到的產(chǎn)物晶型，顏色，純度都優(yōu)于乙醇。因此優(yōu)選甲醇進(jìn)行醇精制。 步驟(1)中各反應(yīng)物的用量按現(xiàn)有技術(shù)，在以上說(shuō)明中沒(méi)有特別限定的均按本領(lǐng)
域常規(guī)選擇即可。
除以上所述及的技術(shù)特征的優(yōu)選外，本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)及優(yōu)良效果還在于
本發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，原料l-氫吲唑-3-羧酸N甲基化得到的1-甲基口引 唑-3-羧酸與2-甲基噴唑-3-羧酸的混合物中，1-甲基噴唑-3-羧酸和甲醇在硫酸催化下 甲酯化時(shí)很容易反應(yīng)，反應(yīng)很快，而2-甲基吲唑-3-羧酸在同樣條件下卻很難反應(yīng)，幾乎不反應(yīng)。因此。因此通過(guò)甲酯化的方法就可以很容易把l-甲基吲唑-3-羧酸分離出來(lái)并加 以提純，方法簡(jiǎn)單易于操作，得到的產(chǎn)品純度高，收率高。此外，通過(guò)所述的甲酯化反應(yīng)同時(shí) 把不反應(yīng)的副產(chǎn)物也分離提取出來(lái)，再經(jīng)過(guò)精制可得到高純度的2-甲基吲唑-3-羧酸。
因此，本發(fā)明的方法，既能制得99. 98-99. 99%的高純度的1_甲基吲唑_3-羧酸， 精制收率95%以上。同時(shí)還副產(chǎn)純度99. 5%以上的2-甲基吲唑-3-羧酸，收率95%以上。


圖1是發(fā)明實(shí)施例1精制產(chǎn)品的液相色譜(HPLC)，其中6. 698峰為1_甲基吲 唑_3-羧酸，峰高701273，峰面積146306，純度99. 9951 % 。 圖2是發(fā)明實(shí)施例1步驟(2)副產(chǎn)物的液相色譜(HPLC)，其中8. 0126(2)峰為 2_甲基噴唑-3-羧酸，峰高1715435，峰面積12391275，純度99. 93%。
圖3是實(shí)施例1中l(wèi)-H吲唑-3-羧酸，1-甲基吲唑-3-羧酸，2_甲基吲唑_3_羧 酸混合HPLC圖譜(目的是為了確定相對(duì)出峰時(shí)間)其中峰1為l-H吲唑-3-羧酸，，峰2 為1-甲基吲唑-3-羧酸，峰3為2-甲基吲唑-3-羧酸。 圖4是實(shí)施例1步驟(3)制得1-甲基噴唑-3-羧酸HNMR圖譜，HNMR : S 4. 1 (s， 3H) ; S 7. 3-7. 45 (， t， t， 2H) ， S 7. 7—8. 1 (， d， d， 2H) S 13 (s， 1H)。 圖5是實(shí)施例1步驟(3)制得1-甲基吲唑-3-羧酸MS圖譜，MS :177 (M+l)。
圖6是實(shí)施例1步驟(2)制得2-甲基噴唑-3-羧酸HNMR圖譜，HNMR : S 4. 5 (s， 3H) ; S 7. 2-7. 5 (， t， t， 2H) ， S 7. 8—8. 1 (， d， d， 2H) S 13 (s， 1H)。 圖7是實(shí)施例1步驟(2)制得2-甲基吲唑-3-羧酸，MS圖譜MS :177 (M+l)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。所用原料及試劑均為市購(gòu)
A 口 實(shí)施例1.高純1-甲基吲唑-3-羧酸的制備 反應(yīng)路線如下<formula>formula see original document page 6</formula>
(1) 1-氫吲唑-3-羧酸60公斤溶解到500L丙酮中，分別加入300L 50%氫氧化鈉， 和硫酸二甲酯100公斤，反應(yīng)生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物； 反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸除丙酮約300L，降至30°C以下，加入300公斤水，然后以10%硫酸酸化至 ra= 1，攪拌2小時(shí)，所得混合物中1-甲基吲唑_3-羧酸占約80%，2-甲基吲唑-3-羧酸 占約20%。離心得白色固體，85t:烘干，稱(chēng)重得65公斤.收率98%。 (2)將步驟(1)制得的粗品64公斤在硫酸30公斤的催化下，加入甲醇410公斤 進(jìn)行酯化反應(yīng)，回流反應(yīng)8小時(shí)。減壓蒸除甲醇約200公斤，降至30°C以下，加入200公斤 水，攪拌2小時(shí)，離心，烘干，得1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品70公斤，加入500L二氯甲 烷，回流1小時(shí)，降至室溫，過(guò)濾，濾除未反應(yīng)物(備用待處理)，所得濾液常壓蒸至飽和，加 入100L石油醚，降至室溫，結(jié)晶2小時(shí)，離心，烘干結(jié)晶，得較純的1-甲基吲唑-3-羧酸甲 酯58公斤，收率98%。離心后的濾液通過(guò)濃縮將1-甲基吲唑_3-羧酸甲酯再次回收。
步驟(2)濾除所得到未反應(yīng)物主要成分是2-甲基吲唑-3-羧酸和少量的1-甲基 吲唑-3-羧酸，烘干得IO公斤粗品，加入無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，分離純化，得白色鱗片狀固 體副產(chǎn)物2-甲基吲唑-3-羧酸8公斤，Mp 224-225°C， HPLC99. 93%。 HPLC譜如圖2示。
(3)將步驟(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯58公斤，5(TC反應(yīng)5小時(shí)，降至 25t:，10X硫酸酸化至pH = 1，攪拌2小時(shí)；離心，水洗至pH = 7，烘干，得粗品46公斤，加 入到300L反應(yīng)釜中，加入300公斤甲醇，回流1小時(shí)，加入活性炭2公斤，過(guò)濾，減壓濃縮至 糊狀，，于25t:以下結(jié)晶12小時(shí)，離心烘干，得白色針狀固體高純度的l-甲基吲唑-3-羧酸 44kg。 MP :216-217。C， HPLC 99.995%。 HPLC譜如圖1示。
實(shí)施例2 如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(2)的有機(jī)溶劑使用乙酸乙酯，得43公斤較純 的1-甲基吲唑-3-羧酸。純度98.92%。
實(shí)施例3 如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(2)的有機(jī)溶劑使用乙酸乙酯，得42. 5公斤較 純的1-甲基吲唑-3-羧酸。純度99. 23%。
權(quán)利要求
高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，包括以下步驟(1)由1-氫吲唑-3-羧酸在堿性條件下，和硫酸二甲酯反應(yīng)生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物；(2)將步驟(1)制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中物料的質(zhì)量比為混合物∶甲醇∶硫酸＝1∶5～10∶0.25～0.5，反應(yīng)溫度為甲醇的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)得到的反應(yīng)液蒸餾回收部分甲醇，蒸出甲醇50％～70％(以甲醇加入量為基準(zhǔn)計(jì))，降溫至20-30℃，加水析出固體完全，將析出的固體烘干，將所得固體1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品溶于有機(jī)溶劑，過(guò)濾除去未反應(yīng)物，濾液經(jīng)過(guò)蒸餾回收溶劑后，再加重結(jié)晶溶劑石油醚或甲醇，得到較純的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯結(jié)晶；(3)將步驟(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯通過(guò)常規(guī)方法堿水解，水解產(chǎn)物用無(wú)機(jī)酸酸化得到1-甲基吲唑-3-羧酸粗品，純度99.95％以上，然后再通過(guò)醇精制得到99.98-99.99％的高純度的1-甲基吲唑-3-羧酸。
2. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)中酯化反應(yīng)中的物料質(zhì)量比為混合物甲醇硫酸=1 : 8 : o. 5，反應(yīng)時(shí)間為io小時(shí)。
3. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2) 反應(yīng)完畢后蒸出甲醇的量為甲醇加入量的50-55% ;優(yōu)選的蒸出甲醇的量為甲醇加入量的 50%。
4. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2) 所述加水析出固體，加水的量是甲醇體積的l-3倍，優(yōu)選水和甲醇的體積比為1 : 1。
5. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2) 所述用于溶解l-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品固體的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或乙 酸乙酯，其中優(yōu)選二氯甲烷。
6. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2) 所述1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品重結(jié)晶溶劑是石油醚。
7. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2) 濾除的未反應(yīng)物，通過(guò)加入醇溶劑進(jìn)行分離純化，得副產(chǎn)物2-甲基吲唑-3-羧酸；所述醇溶 劑為乙醇、甲醇、乙醇水混合物或甲醇水混合物；其中優(yōu)選無(wú)水乙醇。
8. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(3) 所述的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯堿水解選氫氧化鈉為反應(yīng)原料，水解反應(yīng)溫度為45°C 8(TC，水解反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。
9. 按照權(quán)利要求1所述高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(3) 所述的無(wú)機(jī)酸為工業(yè)級(jí)硫酸。
10. 按照權(quán)利要求l所述高純度l-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(3) 所述的粗品醇精制，所用醇為乙醇、甲醇、甲醇水溶液或乙醇水溶液；優(yōu)選甲醇進(jìn)行醇精制。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種格拉司瓊藥物中間體高純度1-甲基吲唑-3-羧酸的生產(chǎn)方法。步驟包括1-氫吲唑-3-羧酸在堿性條件下和硫酸二甲酯反應(yīng)生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，然后酯化生成甲酯，將生成的甲酯溶于二氯甲烷中，未反應(yīng)的2-甲基吲唑-3-羧酸不溶解通過(guò)過(guò)濾除去，然后分別通過(guò)精制手段即可得到高純度的1-甲基吲唑-3-羧酸，HPLC純度可達(dá)99.98％～99.99％，同時(shí)可得副產(chǎn)2-甲基吲唑-3-羧酸。本發(fā)明得到的1-甲基吲唑-3-羧酸純度高，避免了反復(fù)精制而造成收率低，而且2甲基產(chǎn)物難除去的難題，同時(shí)可以有效回收2-甲基吲唑-3-羧酸，使副產(chǎn)物得到利用。
文檔編號(hào)C07D231/56GK101774971SQ20101010794
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者丁偉達(dá), 李義, 李志勇 申請(qǐng)人:山東眾誠(chéng)藥業(yè)股份有限公司