專利名稱：一種單甲氧基聚乙二醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及一種化學(xué)合成工藝，具體的說(shuō)是一種合成單甲氧基聚乙二醇 (mPEG)的方法。
背暈技術(shù)
單甲氧基聚乙二醇(mPEG)作為一端修飾的聚氧乙烯化合物的起始材料， 被用于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是對(duì)一些具有生理活性的蛋白質(zhì)例如多肽和酶進(jìn)行化學(xué)修 飾。該化合物還被用于藥物釋放系統(tǒng)，對(duì)脂質(zhì)體、高分子膠囊等進(jìn)行化學(xué)修飾。 目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)幾家公司能夠生產(chǎn)出合格的(高純度窄分子量分布)醫(yī)藥級(jí)mPEG 產(chǎn)品，國(guó)外最新生產(chǎn)技術(shù)是采用分子篩作作為為除水劑處理環(huán)氧乙垸，然后使用 甲醇鈉作為催化劑合成單甲氧基聚乙二醇。分子篩除水原理屬于物理吸附，雖然
可以反復(fù)使用，但是除水能力差，只能使環(huán)氧乙烷中的水分下降到100ppm。水 分的存在對(duì)聚合反應(yīng)造成很多不利影響，水分會(huì)與催化劑甲醇鈉發(fā)生反應(yīng)，生成 甲醇和氫氧化鈉，使得催化劑失活，減慢反應(yīng)速率甚至使反應(yīng)不能進(jìn)行，而且反 應(yīng)產(chǎn)物分子量只能達(dá)到五千。水分還會(huì)與環(huán)氧乙垸發(fā)生反應(yīng)，生成聚乙二醇，該 反應(yīng)比甲醇與環(huán)氧乙垸的反應(yīng)即主反應(yīng)更容易進(jìn)行，使得反應(yīng)選擇性大大下降， 聚乙二醇與單甲氧基聚乙二醇分離困難，后處理成本增多。
本發(fā)明的目的是提供一種新的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，本發(fā)明制得的 產(chǎn)品選擇性高，純度高，后處理簡(jiǎn)單，分子量分布窄，且可以合成較高分子量的產(chǎn)品。
本發(fā)明所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于包括以下步驟 A)將環(huán)氧乙烷經(jīng)過(guò)鈣氫處理后轉(zhuǎn)移至干燥的環(huán)氧乙烷罐。處理方式有兩種 1,將環(huán)氧乙烷通過(guò)填充有鈣氫的干燥器后加入蒸發(fā)釜(干燥器可以反復(fù)使用直 至鈣氫消耗完按照鈣氫與水分質(zhì)量比為2: l進(jìn)行計(jì)算)，加熱蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷 凝器冷凝后收入接受罐；2，將環(huán)氧乙烷和鈣氫比加入一個(gè)帶攪拌器的蒸發(fā)釜， 藥品用量按照鈣氫與環(huán)氧乙垸中所含水分質(zhì)量比為2: 1 (本發(fā)明所用環(huán)氧乙烷 含水量為200ppm，鈣氫與環(huán)氧乙垸質(zhì)量比為1: 2500)，劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速 為每分鐘500轉(zhuǎn))半小時(shí)后，保持?jǐn)嚢璨⒓訜嵴舭l(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入 接受罐。攪拌使得反應(yīng)充分，但也會(huì)造成環(huán)氧乙垸的損失，所以方法l環(huán)氧乙垸 收率高，方法2所得環(huán)氧乙垸含水量少。
B) 將高壓釜用無(wú)水甲苯或者無(wú)水二乙二醇二甲醚(水含量必須低于5ppm) 洗滌，每次洗滌藥品用量為高壓釜體積的十分之一，洗滌時(shí)溫度為90°C,攪拌 機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn)，洗滌時(shí)間每次半小時(shí)，洗滌兩次；其后抽真空干燥時(shí)溫 度為11(TC，壓力低于5mmHg，時(shí)間兩小時(shí)。
C) 將甲醇鉀加入無(wú)水甲醇(水含量必須低于5ppm)配制成溶液，質(zhì)量分 數(shù)為10%~30%。
D) 將步驟C)所得溶液加入高壓釜中，高壓釜升溫至90'C。將步驟A)所 得環(huán)氧乙垸通過(guò)加料管道緩慢持續(xù)加入高壓釜中，加料速度不高于10g/min。該 過(guò)程保持溫度為12(TC土2'C壓力低于5Kg/cm2并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘 500轉(zhuǎn))。
E) 環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在120'C士2'C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分 鐘500轉(zhuǎn))數(shù)小時(shí)直至反應(yīng)體系壓力接近常壓(時(shí)間大約為半小時(shí))，然后降溫 至8(TC，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。
F) 反應(yīng)產(chǎn)物用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至7.0。
G) 干燥，得到單甲氧基聚乙二醇產(chǎn)品。 本發(fā)明的技術(shù)方案可由下述方程式來(lái)表示
催化劑 、
O
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用鈣氫作為除水劑處理環(huán)氧乙垸，鈣氫除水能力 強(qiáng)，反應(yīng)選擇性高，反應(yīng)產(chǎn)物純度高，使用甲醇鉀作為催化劑催化甲醇與環(huán)氧乙 烷的聚合反應(yīng)，甲醇鉀催化能力強(qiáng)，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物分子量分布窄，并且可以 合成較大分子量的產(chǎn)物。其中鈣氫(氫化鈣)除水的機(jī)理是化學(xué)反應(yīng)，除水能力 強(qiáng)，可以使環(huán)氧乙垸中水分下降至5ppm，如此低的水分含量對(duì)反應(yīng)影響很小。 甲醇鈉的堿性比甲醇鉀弱，使用甲醇鈉作為催化劑的反應(yīng)的速率大約為使用甲醇 鉀作為催化劑的反應(yīng)的速率的一半。另外使用甲醇鉀催化可以制得兩萬(wàn)分子量的 產(chǎn)物，使用甲醇鈉催化制得產(chǎn)物分子量只能達(dá)到一萬(wàn)。而且使用甲醇鉀催化制得 產(chǎn)物的分子量分布比甲醇鈉要窄，同樣條件下合成分子量為五千的單甲氧基聚乙
二醇，使用甲醇鉀作為催化制產(chǎn)品PDI為1.04，使用甲醇鈉作為催化制產(chǎn)品PDI
為1.07。


圖l是本發(fā)明的工藝流程圖2是實(shí)施例1的洗脫曲線；
圖3是實(shí)施例2的洗脫曲線；
圖4是實(shí)施例3的洗脫曲線；
圖5是實(shí)施例4的洗被曲線；
圖6是實(shí)施例5的洗脫曲線。
具體實(shí)施例方式
以下用具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1:
如圖1所示，將1.20kg環(huán)氧乙垸(水分含量為200ppm)通過(guò)裝有50g鈣氫 的干燥器(總共可以處理125kg環(huán)氧乙垸)加入10升蒸發(fā)釜中，蒸發(fā)釜后連一 個(gè)冷凝器和一個(gè)接受罐。加熱蒸發(fā)過(guò)程中，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。 再將環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)移至干燥的環(huán)氧乙烷罐，收得1.10kg環(huán)氧乙垸，水分含量10ppm， 收率91.67%。
加0.5升無(wú)水甲苯(水分含量4.8ppm)到一個(gè)5升高壓釜中。該釜有一個(gè) 固體加料管道， 一個(gè)帶分布器的環(huán)氧乙烷加料管道， 一個(gè)攪拌器， 一個(gè)溫度計(jì)和 一個(gè)裝有防爆膜(8Kg/cm2)和壓力表的防爆管道。無(wú)水甲苯加熱到卯'C。攪拌 30分鐘(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))，保證兩個(gè)加料管道被徹底清洗。用氮?dú)?將甲苯壓出高壓釜。再用0.5升無(wú)水甲苯在相同條件下清洗高壓釜。用氮?dú)鈱⒓?苯壓出高壓釜。抽真空然后氮?dú)庵脫Q直到看不到甲苯蒸汽。整個(gè)反應(yīng)體系在IIO 'C的溫度下和不高于5ramHg的壓力下干燥2小時(shí)。降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá) 到常壓。
預(yù)先將一個(gè)100ml錐形瓶， 一個(gè)10ml注射器在130。C恒溫干燥箱中干燥3 小時(shí)，冷卻至常溫。在錐形瓶中加入18g無(wú)水甲醇(水分含量5ppm)。再加2g 甲醇鉀到錐形瓶中。緩慢搖晃錐形瓶，使之溶解，制得10%的甲醇鉀甲醇溶液。 用10ml注射器抽取大約7111110%的甲醇鉀甲醇溶液，稱量其重量為10. 09g。將溶 液通過(guò)固體加料管道壓入高壓釜中，再次稱量注射器重量為3. 32g。高壓釜中加
入10%的甲醇鉀甲醇溶液質(zhì)量為6. 77g。
反應(yīng)體系加熱至90°C。將993g除過(guò)水的環(huán)氧乙烷通過(guò)加料管道持續(xù)加入高 壓釜中。該過(guò)程保持溫度為120'C土2'C壓力低于5Kg/cm2并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn) 速為每分鐘500轉(zhuǎn))。環(huán)氧乙垸加料速度為10g/min。環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在 12(TC土2'C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))直至反應(yīng)體系壓力接近 常壓(時(shí)間約半小時(shí))，然后降溫至80'C，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用檸檬酸 調(diào)節(jié)pH值至7.0。干燥得953g單甲基聚氧乙烯醚，收率為95.3%。
反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行檢測(cè)。GPC系統(tǒng)為SHODEX GPC SYSTEM-11 ，檢測(cè)器為SHODEX RI-71, GPC柱用三根SHODEX KF804L( # 8ramX 300腿) 柱串聯(lián)而成。使用四氫呋喃作為洗脫溶劑，流速l ml/min，柱溫25'C。在以上 條件下向填料柱中加入O. lm10. 1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的樣品溶液。所得洗脫曲線如圖2。
對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析
使用0rigin7. O導(dǎo)入該洗脫曲線所對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)，0. 015分鐘一個(gè)數(shù)據(jù)共300組 數(shù)據(jù)，分為兩列，第一列為時(shí)間，用X表示，第二列為高度，用Y表示，對(duì)該圖 積分得1.81631E-4。新添一列記為F，數(shù)值為每組數(shù)據(jù)的Y值除以1.81631E-4，表 示該組數(shù)據(jù)在全圖中所占比例。新添一列記為M，數(shù)值為每組數(shù)據(jù)所對(duì)應(yīng)分子量， 使用公式10A(-19.97569+5.68173*x-0.42563*xA2+0.0132*xA3-(1.49032E-4)*XA4) 進(jìn)行計(jì)算。再新添兩列E[Y]、 F[Y]，數(shù)值分別為？*1^， F/M。使用X列與E[Y]列 作圖，積分得產(chǎn)物重均分子量Mw為4997。使用X列與F[Y]列作圖，積分得產(chǎn)物 數(shù)均分子量Mn的倒數(shù)為2. 085E-4，產(chǎn)物數(shù)均分子量Mn為4796。該產(chǎn)品分子量分 布系數(shù)PDPMw/Mr^1. 042。
實(shí)施例二
將L30kg環(huán)氧乙烷(水分含量為200ppm)通過(guò)裝有50g鈣氫的干燥器(總 共可以處理125kg環(huán)氧乙烷)加入10升蒸發(fā)釜中，蒸發(fā)釜后連一個(gè)冷凝器和一 個(gè)接受罐。加熱蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。再將環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)移至 干燥的環(huán)氧乙垸罐，收得1.20kg環(huán)氧乙垸。水分含量9ppm,收率92.31%。
加0.5升無(wú)水甲苯(水分含量4.8ppm)到一個(gè)5升高壓釜中。該釜有一個(gè) 固體加料管道， 一個(gè)帶分布器的環(huán)氧乙垸加料管道， 一個(gè)攪拌器， 一個(gè)溫度計(jì)和 一個(gè)裝有防爆膜(8Kg/cm2)和壓力表的防爆管道。無(wú)水甲苯加熱到90'C。攪拌 30分鐘(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))，保證兩個(gè)加料管道被徹底清洗。用氮?dú)?br> 將甲苯壓出高壓釜。再用0.5升無(wú)水甲苯在相同條件下清洗高壓釜。用氮?dú)鈱⒓?苯壓出高壓釜。抽真空然后氮?dú)庵脫Q直到看不到甲苯蒸汽。整個(gè)反應(yīng)體系在IIO 'C的溫度下和不高于5mmHg的壓力下干燥2小時(shí)。降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá) 到常壓。
預(yù)先將一個(gè)100ml錐形瓶， 一個(gè)10ml注射器在130'C恒溫干燥箱中干燥3 小時(shí)，冷卻至常溫。在錐形瓶中加入14g無(wú)水甲醇(水分含量5ppm)。再加6g 甲醇鉀到錐形瓶中。緩慢搖晃錐形瓶，使之溶解，制得30%的甲醇鉀甲醇溶液。
用10ml注射器抽取大約8ml3(m的甲醇鉀甲醇溶液，稱量其重量為10. 99g。 將溶液通過(guò)固體加料管道壓入高壓釜中，再次稱量注射器重量為3. 34g。高壓釜 中加入30%的甲醇鉀甲醇溶液質(zhì)量為7. 65g。
反應(yīng)體系加熱至90°C。將992g除過(guò)水的環(huán)氧乙垸通過(guò)加料管道持續(xù)加入高 壓釜中。該過(guò)程保持溫度為120'C士2'C壓力低于5Kg/ci^并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn) 速為每分鐘500轉(zhuǎn))。環(huán)氧乙烷加料速度為15g/min。環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在 120'C土2'C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))直至反應(yīng)體系壓力接近 常壓(時(shí)間約半小時(shí))，然后降溫至8(TC，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用梓檬酸 調(diào)節(jié)pH值至7.0。干燥得956g單甲基聚氧乙烯醚，收率為95.6%。
反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行檢測(cè)。GPC系統(tǒng)為SHODEX GPC SYSTEM-11，檢測(cè)器為SHODEX RI-71, GPC柱用三根SHODEX KF804L( # 8mmX300畫(huà)) 柱串聯(lián)而成。使用四氫呋喃作為洗脫溶劑，流速l ml/min，柱溫25'C。在以上 條件下向填料柱中加入O. lm10.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的樣品溶液。所得洗脫曲線如圖3， 使用Origin7.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析得，反應(yīng)產(chǎn)物Mw為4990， Mn為4803， PDI=Mw/Mn=1.039。
實(shí)施例三
將1.25kg環(huán)氧乙烷和0.5g鈣氫加入IO升帶攪拌器的蒸發(fā)釜中，蒸發(fā)釜后連 一個(gè)冷凝器和一個(gè)接受罐。劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))半小時(shí)后， 保持?jǐn)嚢璨⒓訜嵴舭l(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。再將環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)移至 干燥的環(huán)氧乙垸罐，收得1.10kg環(huán)氧乙烷，水分含量7ppm，收率88%。
加0,5升無(wú)水二乙二醇二甲醚(水分含量5ppm)到一個(gè)5升高壓釜中。該 釜有一個(gè)固體加料管道， 一個(gè)帶分布器的環(huán)氧乙烷加料管道， 一個(gè)攪拌器， 一個(gè)
溫度計(jì)和一個(gè)裝有防爆膜(8Kg/cm2)和壓力表的防爆管道。無(wú)水二乙二醇二甲 醚加熱到90'C。攪拌30分鐘(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))，保證兩個(gè)加料管 道被徹底清洗。用氮?dú)鈱⒍叶级酌褖撼龈邏焊?。再?.5升無(wú)水二乙二醇 二甲醚在相同條件下清洗高壓釜。用氮?dú)鈱⒍叶级酌褖撼龈邏焊３檎婵?然后氮?dú)庵脫Q直到看不到二乙二醇二甲醚蒸汽。整個(gè)反應(yīng)體系在IIO'C的溫度下 和不高于5mmHg的壓力下干燥2小時(shí)。降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá)到常壓。
預(yù)先將一個(gè)100ml錐形瓶， 一個(gè)10ml注射器在130。C恒溫干燥箱中干燥3 小時(shí)，冷卻至常溫。在錐形瓶中加入16g無(wú)水甲醇(水分含量5ppm)。再加4g 甲醇鉀到錐形瓶中。緩慢搖晃錐形瓶，使之溶解，制得20%的甲醇鉀甲醇溶液。 用10ml注射器抽取大約8ml2(W的甲醇鉀甲醇溶液，稱量其重量為10. 43g。將溶 液通過(guò)固體加料管道壓入高壓釜中，再次稱量注射器重量為3. 30g。高壓釜中加 入20%的甲醇鉀甲醇溶液質(zhì)量為7. 13g。
反應(yīng)體系加熱至90°C 。將990g除過(guò)水的環(huán)氧乙烷通過(guò)加料管道持續(xù)加入高 壓釜中。該過(guò)程保持溫度為12(TC士2'C壓力低于5Kg/cn^并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn) 速為每分鐘500轉(zhuǎn))。環(huán)氧乙垸加料速度為13g/min。環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在 12(rC士2。C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))直至反應(yīng)體系壓力接近 常壓(時(shí)間約半小時(shí))，然后降溫至80'C，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用擰檬酸 調(diào)節(jié)pH值至7.0。干燥得943g單甲基聚氧乙烯醚，收率94.5%。
反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行檢測(cè)。GPC系統(tǒng)為SHODEX GPC SYSTEM-11 ，檢測(cè)器為SHODEX RI-71, GPC柱用三根SHODEX KF804L( # 8mmX 300mm) 柱串聯(lián)而成。使用四氫呋喃作為洗脫溶劑，流速l ml/min，柱溫25'C。在以上 條件下向填料柱中加入0. lm10.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的樣品溶液。所得洗脫曲線如圖4， 使用0rigin7.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析得，反應(yīng)產(chǎn)物Mw為4983， Mn為4801， PDI=Mw/Mn=l. 038。
實(shí)施例四
將1.30kg環(huán)氧乙垸和0.52g鈣氫加入10升帶攪拌器的蒸發(fā)釜中，蒸發(fā)釜后 連一個(gè)冷凝器和一個(gè)接受罐。劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))半小時(shí)后， 保持?jǐn)嚢璨⒓訜嵴舭l(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。再將環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)移至 干燥的環(huán)氧乙烷罐，收得約1.15kg環(huán)氧乙烷，水分含量7ppm，收率88.5%。
加0.5升無(wú)水二乙二醇二甲醚(水分含量5ppm)到一個(gè)5升高壓釜中。該 釜有一個(gè)固體加料管道， 一個(gè)帶分布器的環(huán)氧乙烷加料管道， 一個(gè)攪拌器， 一個(gè) 溫度計(jì)和一個(gè)裝有防爆膜(8Kg/cm2)和壓力表的防爆管道。無(wú)水二乙二醇二甲 醚加熱到90'C。攪拌30分鐘(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))，保證兩個(gè)加料管 道被徹底清洗。用氮?dú)鈱⒍叶级酌褖撼龈邏焊?。再?,5升無(wú)水二乙二醇 二甲醚在相同條件下清洗高壓釜。用氮?dú)鈱⒍叶级酌褖撼龈邏焊?。抽真?然后氮?dú)庵脫Q直到看不到二乙二醇二甲醚蒸汽。整個(gè)反應(yīng)體系在110'C的溫度下 和不高于5mmHg的壓力下干燥2小時(shí)。降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá)到常壓。
預(yù)先將一個(gè)100ml錐形瓶， 一個(gè)10ml注射器在130'C恒溫干燥箱中干燥3 小時(shí)，冷卻至常溫。在錐形瓶中加入14g無(wú)水甲醇(水分含量5ppm)。再加6g 甲醇鉀到錐形瓶中。緩慢搖晃錐形瓶，使之溶解，制得30%的甲醇鉀甲醇溶液。
用10ml注射器抽取大約4ml3(m的甲醇鉀甲醇溶液，稱量其重量為7. 23g。 將溶液通過(guò)固體加料管道壓入高壓釜中，再次稱量注射器重量為3.40g。高壓釜 中加入30%的甲醇鉀甲醇溶液質(zhì)量為3. 83g。
反應(yīng)體系加熱至9CTC。將996g除過(guò)水的環(huán)氧乙垸通過(guò)加料管道持續(xù)加入高 壓釜中。該過(guò)程保持溫度為120'C士2'C壓力低于5Kg/cm2并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn) 速為每分鐘500轉(zhuǎn))。環(huán)氧乙烷加料速度為14g/min。環(huán)氧乙垸加完后，繼續(xù)在 12(TC士2'C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))直至反應(yīng)體系壓力接近 常壓(時(shí)間約半小時(shí))，然后降溫至8(TC，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用檸檬酸 調(diào)節(jié)pH值至7.0。干燥得957g單甲基聚氧乙烯醚，收率95.7%。
反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行檢測(cè)。GPC系統(tǒng)為SHODEX GPC SYSTEM-11，檢測(cè)器為SHODEX RI-71， GPC柱用三根SHODEX KF804L( # 8咖X 300mm) 柱串聯(lián)而成。使用四氫呋喃作為洗脫溶劑，流速l ml/min，柱溫25'C。在以上 條件下向填料柱中加入0. lm10.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的樣品溶液。所得洗脫曲線如圖5， 使用0rigin7.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析得，反應(yīng)產(chǎn)物Mw為9993， Mn為9336， PDI=Mw/Mn=l. 070。 、
實(shí)施例五
. 將1.25kg環(huán)氧乙垸(水分含量為200ppm)通過(guò)裝有50g鈣氫的干燥器(總 共可以處理125kg環(huán)氧乙垸)加入10升蒸發(fā)釜中，蒸發(fā)釜后連一個(gè)冷凝器和一
個(gè)接受罐。加熱蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。再將環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)移至 干燥的環(huán)氧乙垸罐，收得1.15kg環(huán)氧乙烷。水分含量9ppm，收率92%。
加0.5升無(wú)水甲苯(水分含量4.8ppm)到一個(gè)5升高壓釜中。該釜有一個(gè) 固體加料管道， 一個(gè)帶分布器的環(huán)氧乙垸加料管道， 一個(gè)攪拌器， 一個(gè)溫度計(jì)和 一個(gè)裝有防爆膜(8Kg/cm2)和壓力表的防爆管道。無(wú)水甲苯加熱到9(TC。攪拌 30分鐘(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))，保證兩個(gè)加料管道被徹底清洗。用氮?dú)?將甲苯壓出高壓釜。再用0.5升無(wú)水甲苯在相同條件下清洗高壓釜。用氮?dú)鈱⒓?苯壓出高壓釜。抽真空然后氮?dú)庵脫Q直到看不到甲苯蒸汽。整個(gè)反應(yīng)體系在110 'C的溫度下和不高于5mmHg的壓力下干燥2小時(shí)。降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá) 到常壓。
預(yù)先將一個(gè)100ml錐形瓶， 一個(gè)10ml注射器在130。C恒溫干燥箱中干燥3 小時(shí)，冷卻至常溫。在錐形瓶中加入14g無(wú)水甲醇(水分含量5ppm)。再加6g 甲醇鉀到錐形瓶中。緩慢搖晃錐形瓶，使之溶解，制得30%的甲醇鉀甲醇溶液。
用10ml注射器抽取大約8ml3(W的甲醇鉀甲醇溶液，稱量其重量為7.14g。 將溶液通過(guò)固體加料管道壓入高壓釜中，再次稱量注射器重量為3. 34g。高壓釜 中加入30%的甲醇鉀甲醇溶液質(zhì)量為3. 80g。
反應(yīng)體系加熱至90°C 。將992g除過(guò)水的環(huán)氧乙垸通過(guò)加料管道持續(xù)加入高 壓釜中。該過(guò)程保持溫度為12(TC士2'C壓力低于5Kg/cn^并劇烈攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn) 速為每分鐘500轉(zhuǎn))。環(huán)氧乙垸加料速度為15g/min。環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在 120'C土2'C的溫度下攪拌(攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn))直至反應(yīng)體系壓力接近 常壓(時(shí)間約半小時(shí))，然后降溫至8(TC，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用擰檬酸 調(diào)節(jié)pH值至7.0。干燥得948g單甲基聚氧乙烯醚，收率95.2%。
反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)進(jìn)行檢測(cè)。GPC系統(tǒng)為SHODEX GPC SYSTEM-11,檢測(cè)器為SHODEX RI-71，GPC柱用三根SHODEX KF804L ( # 8ram X 300mm) 柱串聯(lián)而成。使用四氫呋喃作為洗脫溶劑，流速l ml/min，柱溫25'C。在以上 條件下向填料柱中加入0. lm10.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的樣品溶液。所得洗脫曲線如圖6， 使用0rigin7.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析得，反應(yīng)產(chǎn)物Mw為9990, Mn為9354， PDI=Mw/Mn=l.068。
權(quán)利要求
1.一種單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于包括以下步驟A)將環(huán)氧乙烷經(jīng)過(guò)鈣氫處理后轉(zhuǎn)移至干燥的環(huán)氧乙烷罐；B)將高壓釜用無(wú)水甲苯或者無(wú)水二乙二醇二甲醚洗滌，再抽真空后，使用氮?dú)庵脫Q，然后抽真空升溫干燥，再降至常溫，并通入氮?dú)馐怪_(dá)到常壓；C)將甲醇鉀加入無(wú)水甲醇配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％～30％的溶液；D)將步驟C)所得溶液加入高壓釜中，高壓釜升溫至90℃，將步驟A)所得環(huán)氧乙烷通過(guò)加料管道以10～15g/min的速度緩慢持續(xù)地加入高壓釜中，加入過(guò)程中保持溫度為120℃±2℃，壓力為5Kg/cm2并劇烈攪拌；E)環(huán)氧乙烷加完后，繼續(xù)在120℃±2℃的溫度下攪拌，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn)，直至反應(yīng)體系壓力接近常壓，然后降溫至80℃，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物；F)反應(yīng)產(chǎn)物用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至7.0；G)干燥，得到單甲氧基聚乙二醇產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于步 驟A)中鈣氫處理方式是將環(huán)氧乙垸通過(guò)填充有鈣氫的干燥器后加入蒸發(fā)釜加熱蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于步 驟A)中轉(zhuǎn)氫處理方式是將鈣氫和環(huán)氧乙烷按照鈣氫與環(huán)氧乙烷中所含水分質(zhì) 量比為2: 1，鈣氫與環(huán)氧乙烷質(zhì)量比為1: 2500的比例加入一個(gè)帶攪拌器的蒸發(fā)釜，劇烈攪拌半小時(shí)后，保持?jǐn)嚢璨⒓訜嵴舭l(fā)，蒸汽經(jīng)過(guò)冷凝器冷凝后收入接受罐。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在 于步驟B)中所用無(wú)水甲苯或無(wú)水二乙二醇二甲醚和氮?dú)庵械乃趾康陀?5ppm，每次洗滌藥品用量為高壓釜體積的十分之一，洗滌時(shí)溫度為90'C，攪拌 機(jī)轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn)，洗滌時(shí)間每次半小時(shí)，洗滌兩次，其后抽真空干燥時(shí)溫 度為110'C，壓力低于5mmHg，時(shí)間為兩小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在 于步驟C)所用無(wú)水甲醇中的水分含量低于5ppm。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在 于步驟D)中高壓釜中攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)速為每分鐘500轉(zhuǎn)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種單甲氧基聚乙二醇的合成方法，其步驟是將環(huán)氧乙烷經(jīng)過(guò)鈣氫處理后轉(zhuǎn)移至干燥的環(huán)氧乙烷罐，對(duì)高壓釜進(jìn)行處理，將甲醇鉀加入無(wú)水甲醇配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％～30％的溶液；所得溶液加入高壓釜中，高壓釜升溫至90℃，將環(huán)氧乙烷加入高壓釜中，加完后，繼續(xù)在120℃±2℃的溫度下攪拌，直至反應(yīng)體系壓力接近常壓，然后降溫至80℃，轉(zhuǎn)移出反應(yīng)產(chǎn)物；反應(yīng)產(chǎn)物用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至7.0；干燥得到單甲氧基聚乙二醇產(chǎn)品。經(jīng)過(guò)凝膠滲透色譜證明產(chǎn)品純度很高，分子量分布很窄。該聚氧乙烯化合物作為醫(yī)藥的起始材料，主要用于藥物釋放系統(tǒng)。
文檔編號(hào)C08G65/28GK101367930SQ20081015640
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2008年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日
發(fā)明者吳仁榮, 康彥彪, 芮必勝, 陳興國(guó), 浩 顧, 高正松, 黃友林 申請(qǐng)人:南京大學(xué);南京威爾化工有限公司