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一種環(huán)戊基嘧啶化合物的無溶劑制備方法

文檔序號:9446614閱讀:518來源:國知局
一種環(huán)戊基嘧啶化合物的無溶劑制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,屬于化學(xué)制備方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛是英國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性 的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嚷嶺2受體 (purinoc巧tor2,P2)亞型P2Y12,不需要代謝激活,對二憐酸腺巧(AD巧引起的血小板聚 集有明顯的抑制作用,且口服使用后起效迅速,能有效改善急性冠屯、病患者的癥狀。
[0003] 環(huán)戊基喀晚化合物(SM-C)是替格瑞洛的重要中間體,其制備方法如下:
[0004]
陽005] SM-A或其鹽在堿性條件下,在有機(jī)溶劑中與SM-B反應(yīng)生成SM-C。
[0006]SM-A鹽類多為白色固體粉末,烙點較高,因此其與SM-B反應(yīng)時,需要添加溶劑,使 反應(yīng)順利進(jìn)行。專利W0 2001092263是SM-A的鹽與SM-B在堿性條件、有機(jī)溶劑中加壓反 應(yīng)生成SM-C;專利W0 2010030224是SM-A的鹽與SM-B在堿性低氧條件、有機(jī)溶劑中加壓 反應(yīng)生成SM-C;專利CN103626745是SM-A或其鹽與SM-B在堿性條件、高沸點有機(jī)溶劑中 常壓反應(yīng)生成SM-C,該方法避免了高壓反應(yīng)蓋的使用,有利于生產(chǎn)??v觀現(xiàn)有技術(shù),所述反 應(yīng)都是在有機(jī)溶劑條件下反應(yīng),雖然高沸點有機(jī)溶劑的使用可W避免高壓反應(yīng)蓋的使用但 是后期高沸點有機(jī)溶劑的除盡較困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,所述制備方法W SM-A與SM-B在堿性條件下,不加有機(jī)溶劑,加熱反應(yīng)制備環(huán)戊基喀晚化合物SM-C;本方法 避免了有機(jī)溶劑的使用,后處理簡化無需除掉有機(jī)溶劑,反應(yīng)可在常壓條件下生產(chǎn),無需高 壓反應(yīng)蓋,反應(yīng)體積大幅縮小,反應(yīng)時間大幅縮短,有利于生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0009] 一種環(huán)戊基喀晚化合物(SM-C)的無溶劑制備方法,采用如下反應(yīng)式進(jìn)行縮合反 應(yīng):
[0010]
[0011] 其中:SM-A在堿性條件下與SM-B無溶劑反應(yīng)生成SM-C。
[0012] 進(jìn)一步地,所述的堿為S乙胺或N,N-二異丙基乙胺,尤其優(yōu)選N,N-二異丙基乙 胺。
[0013] 進(jìn)一步地,所述反應(yīng)溫度為90-140°C,優(yōu)選120-130°C。
[0014] 進(jìn)一步地,所述反應(yīng)時間為5-50小時,優(yōu)選8-12小時。
[0015] 進(jìn)一步地,所述反應(yīng)物投料摩爾比為SM-A:SM-B:堿=1 :1 優(yōu)選 SM-A:SM-B:堿=1 :1 :1.5-2. 5。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果為:
[0017] (1)本發(fā)明中SM-A烙點較低,加熱條件下為溶液,在反應(yīng)時可不使用有機(jī)溶劑,降 低了生產(chǎn)成本,減少環(huán)境污染,后處理簡化無需除掉有機(jī)溶劑。
[0018] (2)由于是無溶劑反應(yīng),反應(yīng)體積大幅縮小,提高了設(shè)備生產(chǎn)能力。
[0019] (3)由于是無溶劑反應(yīng),反應(yīng)物濃度提高,反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率提高,反應(yīng)速率提高,反 應(yīng)時間大幅縮短。
[0020] (4)同時,反應(yīng)可在常壓條件下生產(chǎn),無需高壓反應(yīng)蓋,有利于生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021]W下結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的闡述。 陽0巧實施例1
[002引取500mlS口燒瓶,配有冷凝回流管和氮氣球保護(hù),加入 2- [ [ (3AR,4S,6R,6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊締并-1,3-二氧雜環(huán)戊 燒-4-基]氧基]乙醇(88. 7g,408. 3臟〇1,1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚 (98.Og,408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二異丙基乙胺(79.Ig,612. 5mmol, 1. 5eq),120-125°C加 熱攬拌10小時她LC檢測,峰面積百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚< 1. 0% ), 停止加熱降溫至< 60°C,加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。減壓濃縮至乙酸乙醋剩余200ml,加 入石油酸重結(jié)晶,得類白色固體160g,收率93. 5%,HPLC峰面積百分比SM-C> 98. 5%。 [0024]實施例2
[00對取500mlS口燒瓶,配有冷凝回流管和氮氣球保護(hù),加入 2- [ [ (3AR,4S,6R,6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊締并-1,3-二氧雜環(huán)戊 燒-4-基]氧基]乙醇(88. 7g,408. 3臟〇1,1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚 巧8.Og,408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二異丙基乙胺(105. 5g,816. 6mmo1.2.Oeq),12〇-125°C加 熱攬拌10小時她LC檢測,峰面積百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚< 1. 0% ), 停止加熱降溫至< 60°C,加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。減壓濃縮至乙酸乙醋剩余200ml,加 入石油酸重結(jié)晶,得類白色固體152. 7g,收率89%,HPLC峰面積百分比SM-C> 98. 5%。
[0026] 實施例3
[0027] 取500mlS口燒瓶,配有冷凝回流管和氮氣球保護(hù),加入 2- [ [ (3AR,4S,6R,6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊締并-1,3-二氧雜環(huán)戊 燒-4-基]氧基]乙醇(88. 7g,408. 3臟〇1,1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚 巧8.Og,408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二異丙基乙胺(131. 9g,1020. 75mmol, 2. 5eq), 125-130°C 加熱攬拌8小時(HPLC檢測,峰面積百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚< 1. 0 % ), 停止加熱降溫至< 60°C,加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。減壓濃縮至乙酸乙醋剩余200ml,加 入石油酸重結(jié)晶,得類白色固體150. 5g,收率88%,HPLC峰面積百分比SM-C> 98. 5%。 陽0測實施例4
[0029] 取500mlS口燒瓶,配有冷凝回流管和氮氣球保護(hù),加入 2- [ [ (3AR,4S,6R,6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊締并-1,3-二氧雜環(huán)戊 燒-4-基]氧基]乙醇(88. 7g,408. 3臟〇1,1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀 晚巧8. 0g,408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二異丙基乙胺(79.Ig,612. 5mmol, 1. 5eq),ll〇-115°C 加熱攬拌20-30小時(HPLC檢測,峰面積百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚 < 1.0% ),停止加熱降溫至< 60°C,加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。減壓濃縮至乙酸乙醋 剩余200ml,加入石油酸重結(jié)晶,得類白色固體158. 7g,收率92. 5%,HPLC峰面積百分比 SM-C> 98. 5%。
[0030] 實施例5 陽03U 取500mlS口燒瓶,配有冷凝回流管和氮氣球保護(hù),加入 2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊締并-1,3-二氧雜環(huán)戊 燒-4-基]氧基]乙醇(88. 7g,408. 3臟〇1,1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀 晚巧8. 0g,408. 3mmol,1.Oeq)、S乙胺(124g,1226mmol,3.Oeq),加熱至回流攬拌 48 小時 (HPLC檢測,峰面積百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基喀晚< 8. 0% ),停止加熱降溫 至< 60°C,加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。減壓濃縮至乙酸乙醋剩余200ml,加入石油酸重結(jié) 晶,得類白色固體154. 8g,收率90. 5%,HPLC峰面積百分比SM-C> 98. 5%。
【主權(quán)項】
1. 一種環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于,采用如下反應(yīng)式進(jìn)行縮合 反應(yīng):其中:SM-A在堿性條件下與SM-B無溶劑反應(yīng)生成SM-C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于,所述的 堿為S乙胺或N,N-二異丙基乙胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于,所述的 堿為N,N-二異丙基乙胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)溫度為90-140 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)溫度為120-130°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)時間為5-50小時。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)時間為8-12小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)物投料摩爾比為SM-A=SM-B:堿=1 :1 :1-10。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的環(huán)戊基喀晚化合物的無溶劑制備方法,其特征在于:所述反 應(yīng)物投料摩爾比為SM-A=SM-B:堿=1 :1 :1. 5-2. 5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)戊基嘧啶化合物的無溶劑制備方法,屬于化學(xué)制備方法領(lǐng)域。所述環(huán)戊基嘧啶化合物(SM-C)的無溶劑制備方法,采用SM-A在堿性條件下與SM-B無溶劑反應(yīng)生成SM-C。本方法避免了有機(jī)溶劑的使用,降低了生產(chǎn)成本,減少環(huán)境污染,后處理簡化無需除掉有機(jī)溶劑;由于是無溶劑反應(yīng),反應(yīng)體積大幅縮小,提高了設(shè)備生產(chǎn)能力;由于是無溶劑反應(yīng),反應(yīng)物濃度提高,反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率提高,反應(yīng)速率提高,反應(yīng)時間大幅縮短;同時,反應(yīng)可在常壓條件下生產(chǎn),無需高壓反應(yīng)釜,有利于生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D405/12
【公開號】CN105198864
【申請?zhí)枴緾N201510687681
【發(fā)明人】馮新光, 李學(xué)超, 李偉
【申請人】華仁藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年10月21日
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