4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，尤其涉及4-氯-5-氟-2-甲 基嘧啶的工業(yè)化制備方法。
【背景技術】
[0002] 4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶是一種重要的醫(yī)藥化工中間體。W02006072831A1及 W02008096260A1報道都是通過甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以氫化鈉為堿，得到2-氟-3-氧代丙 酸乙酯鈉鹽中間體，然后與鹽酸乙脒關環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。5-氟-2-甲 基嘧啶-4 (3H)-酮，以三氯氧磷為溶劑，N，N-二甲基苯胺為添加劑在IKTC條件下氯化得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。
[0003] 氫化鈉為易燃物質(zhì)，遇水會釋放出極端易燃的氣體，不適合安全放大生產(chǎn)。第二步 氯化反應，因三氯氧磷具有中等的毒性及催淚性和腐蝕性，以三氯氧磷為反應溶劑，不符合 綠色化學的理念。
[0004] 相關專利報道的文獻收率極低，第一步收率6% (W02008096260A1);第二步收率 10% (W02006072831A1)，34% (W02008096260A1),不適合進行放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法，主要解決 現(xiàn)有制備方法以鈉氫為堿進行放大生產(chǎn)的安全性問題以及三氯氧磷為溶劑用量大存在毒 性及催淚性和腐蝕性的技術問題。
[0006] 本發(fā)明的技術方案:一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法，包括以下 步驟： 第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇鉀為堿反應，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉 鹽中間體后與鹽酸乙脒關環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0007] 第二步氯代反應，以三氯氧磷為氯化試劑，有機堿為添加劑，在溶劑中反應得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。三氯氧磷用量優(yōu)選1.2當量。反應式如下：
[0008] 第一步甲酸乙酯和氟乙酸乙酯反應在溶劑中進行，反應溶劑包括但不局限于甲 苯，二甲苯，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，異丙醚，優(yōu)選四氫呋喃。反應完全后不經(jīng)分離，直接 用于關環(huán)反應。2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體后與鹽酸乙脒反應在溶劑中進行，反應 溶劑包括但不局限于甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，優(yōu)選乙醇。
[0009] 第二步有機堿包括但不局限于三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡 啶，優(yōu)選三乙胺。反應溶劑包括但不局限于二氯甲烷，正庚烷，2-甲基四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲 烷。
[0010] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明反應工藝采用了叔丁醇鉀為堿取代了氫化鈉，通過甲 酸乙酯和氟乙酸乙酯在溶劑中作用形成2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體，中間體不經(jīng)分 離與鹽酸乙脒反應得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮在 合適溶劑中，以三氯氧磷為氯代試劑，在合適的有機堿作用下進行氯代，避免了以三氯氧磷 為溶劑帶來的后處理問題。本發(fā)明工藝安全可控，易操作，利于放大生產(chǎn)。并明顯提高收率。 第一步關環(huán)反應收率為40-50%，第二步氯化收率>90%。用叔丁醇鉀為堿取代氫化鈉未見專 利及文獻報道，避免了使用氫化鈉帶來的安全隱患。選用二氯甲烷等低沸點溶劑，降低了反 應溫度，減少了相關雜質(zhì)的生成。
【具體實施方式】
[0011] 下列實施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0012] 實施例1 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升四氫呋喃中，加入叔丁醇鉀114克 和600毫升四氫呋喃中。滴完后室溫攪拌過夜，反應結束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽 中間體。加入乙醇1200毫升，乙醇鈉80克，鹽酸乙脒97克，將體系加熱至回流攪拌過夜， 反應結束。將反應液減壓濃縮干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氫呋喃提取產(chǎn)品，濃縮， 加入乙酸乙酯，室溫攪拌，過濾得到54克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0013] 實施例2 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升異丙醚中，加入叔丁醇鉀114克和600毫升異丙醚中。滴完后室溫攪拌過夜，反應結束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間 體。加入甲醇1200毫升，乙醇鈉80克，鹽酸乙脒97克，將體系加熱至回流攪拌過夜，反應 結束。將反應液減壓濃縮干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氫呋喃提取產(chǎn)品，濃縮，加入 乙酸乙酯，室溫攪拌，過濾得到40克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0014] 實施例3 5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮的合成 甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升甲苯中，加入叔丁醇鉀114克和600毫升四氫呋喃中。滴完后室溫攪拌過夜，反應結束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間 體。加入異丙醇1200毫升，乙醇鈉80克，鹽酸乙脒97克，將體系加熱至回流攪拌過夜，反 應結束。將反應液減壓濃縮干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氫呋喃提取產(chǎn)品，濃縮，加 入乙酸乙酯，室溫攪拌，過濾得到30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮。
[0015] 實施例4 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶的合成 將30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入三乙胺24克。溫 度降到-5°C，緩慢滴入三氯氧磷43克，控制內(nèi)溫在-5°C到5°C。滴加完畢，升溫至20-30°C， 攪拌過夜，反應結束。將反應液淬滅至150毫升水中，分層。二氯甲烷提取水相，有機相合 并。用300毫升碳酸氫鈉水溶液洗有機相。濃縮至干，得到32克4-氯-5-氟-2-甲基嘧 啶。
[0016]實施例5 4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的合成 將30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入N，N-二異丙 基乙胺30. 27克。溫度降到-5 °C，緩慢滴入三氯氧磷43克，控制內(nèi)溫在-5 °C到5 °C。滴加 完畢，升溫至20-30°C，攪拌過夜，反應結束。將反應液淬滅至150毫升水中，分層。二氯 甲烷提取水相，有機相合并。用300毫升碳酸氫鈉水溶液洗有機相。濃縮至干，得到28克 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。
[0017]實施例6 將30克5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮溶于300毫升二氯甲烷中，加入吡啶18. 52克。溫 度降到-5°C，緩慢滴入三氯氧磷43克，控制內(nèi)溫在-5°C到5°C。滴加完畢，升溫至20-30°C， 攪拌過夜，反應結束。將反應液淬滅至150毫升水中，分層。二氯甲烷提取水相，有機相合 并。用300毫升碳酸氫鈉水溶液洗有機相。濃縮至干，得到25克4-氯-5-氟-2-甲基嘧 啶。
【主權項】
1. 一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法，其特征在于包括以下步驟： 第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇鉀為堿反應，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉 鹽中間體后與鹽酸乙脒關環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮； 第二步氯代反應，以三氯氧磷為氯化試劑，有機堿為添加劑，在溶劑中反應得到 4_氯-5-氟-2-甲基嘧啶。2. 根據(jù)權利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于第一步甲 酸乙酯和氟乙酸乙酯反應在溶劑中進行，反應溶劑選擇下述之一：甲苯，二甲苯，四氫呋喃， 2-甲基四氫呋喃，異丙醚。3. 根據(jù)權利要求2所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于反應溶劑 為四氫呋喃。4. 根據(jù)權利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于 2_氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體后與鹽酸乙脒反應在溶劑中進行，反應溶劑選擇下述之 一：甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇。5. 根據(jù)權利要求4所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于反應溶劑 為乙醇。6. 根據(jù)權利要求1所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于第二步氯 代反應有機堿選擇下述之一：三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶；反應溶 劑選擇下述之一：二氯甲烷，正庚烷，2-甲基四氫呋喃。7. 根據(jù)權利要求6所述的4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制備方法，其特征在于有機堿為 三乙胺，反應溶劑為二氯甲烷。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明解決了現(xiàn)有4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶制備工藝不易放大，收率低等問題。本發(fā)明的技術方案：一種4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備方法，包括以下步驟：第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇鉀為堿反應，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽中間體后與鹽酸乙脒關環(huán)得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。第二步氯代反應，以三氯氧磷為氯化試劑，有機堿為添加劑，在溶劑中反應得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。本發(fā)明用于4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工業(yè)化制備。
【IPC分類】C07D239/30
【公開號】CN104926735
【申請?zhí)枴緾N201510331299
【發(fā)明人】楊少輝, 賴正茂, 楊偉峰, 黃平, 傅小勇, 陳民章
【申請人】上海合全藥物研發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 常州合全藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年6月16日