異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一系列異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑 及其組合物、制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備預(yù)防或治療因組蛋白去乙 ?；副磉_異常導(dǎo)致的哺乳動物相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，特別是在癌癥、神經(jīng)變性疾病、病 毒感染、炎癥、白血病、瘧疾和糖尿病等治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，2012年全球癌癥患者和死亡病例都在不斷地增加。在肝癌、 食道癌、胃癌和肺癌等惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。其中，肺癌是 最普遍和最致命的的癌癥，2012年約新增180萬患者，并導(dǎo)致150萬人死亡，中國約占此類 病例的1/3以上。然而，現(xiàn)有的抗癌藥物尚不能取得滿意的治療效果。因此，開發(fā)新型作用 機制的抗腫瘤藥物具有重要意義。
[0003] 組蛋白的乙酰化對于基因轉(zhuǎn)錄具有重要的調(diào)控作用。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT)和 組蛋白去乙?；福℉DAC)是調(diào)節(jié)這個過程的關(guān)鍵酶。當(dāng)組蛋白中特定賴氨酸殘基的末端 氨基被HATs乙酰化后，組氨酸和DNA之間的作用減弱，DNA呈舒展?fàn)顟B(tài)，使轉(zhuǎn)錄因子容易和 DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程，導(dǎo)致基因表達。當(dāng)賴氨酸殘基在HDACs作 用下去乙?；螅┒税被毁|(zhì)子化，正電荷密度增加，組蛋白通過靜電相互作用和帶負(fù)電 荷的DNA之間作用增強，使染色體緊縮從而造成基因沉默，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程被抑制，刺激 腫瘤細胞增殖。
[0004]在正常生理條件下組蛋白的乙?；腿ヒ阴；^程處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)。當(dāng) 細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化時，HDACs異常表達，去乙?；饔迷鰪?，改變了穩(wěn)態(tài)平衡，DNA呈緊縮狀態(tài)， 阻止基因表達，降低腫瘤抑制基因的活性（如p21，p27)，造成無限制的細胞增殖，從而導(dǎo)致 腫瘤的產(chǎn)生。
[0005]HDAC家族在細胞生長，分化，代謝，凋亡等各個方面都有重要的功能。目前發(fā)現(xiàn) HDACs有18個亞型，主要分成I、II、III、IV四個家族。其中I家族包括HDAC1、2、3、8四 種亞型，在許多腫瘤細胞株中都普遍表達，因而更受重視。IIa家族主要有HDAC4、5、7、9四 種亞型，IIb家族有兩個催化區(qū)域，主要有HDAC6、10兩種亞型，IV家族只有HDAC11 -種 亞型，其中I家族位于細胞核中，其他的II、IV家族在細胞核和細胞質(zhì)中都存在。I、II、IV 家族的HDAC都是Zn2+依賴酶，而III類家族屬于NAD+依賴的蛋白酶。
[0006]研宄發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤細胞中都存在某些HDAC亞型高表達，主要表現(xiàn)為I家族（1、 2、3、8)和IIb家族HDAC6亞型的高表達。如在結(jié)腸癌中HDAC1、2、3、8亞型高表達，胃癌 中HDAC1、2、3亞型高表達，乳腺癌中HDAC4、6亞型高表達，這也證實了HDACs的活性與癌 癥的發(fā)生有關(guān)，因此HDACs成為一個非常有前景的抗腫瘤藥靶而日益引起重視。
[0007]HDAC抑制劑通過抑制HDAC，增加組蛋白乙?；潭龋沟盟鼈冊诩毎藘?nèi)堆積， 增加腫瘤抑制基因的活性，激活一些下游效應(yīng)，包括腫瘤細胞的凋亡、分化和增殖的減少， 從而達到抗腫瘤的目的。
[0008]HDAC抑制劑主要有異羥肟酸類、苯甲酰胺類、環(huán)肽類、短鏈脂肪酸類。目前已上 市和臨床研宄階段的HDAC抑制劑有三十多種，其中異羥肟酸類是研宄最廣泛的HDAC抑 制劑。TSA(TrichostatinA)是最早研宄的異羥肟酸類HDAC抑制劑，雖已退出臨床研宄， 但TSA仍常作為對照藥用于化合物活性評價。對TSA結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到活性較好的伏立諾他 (vorinostat，Zolina，SAHA)，是廣譜的HDAC抑制劑，對I家族的亞型都有效，2006年FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL)。2014年FDA批準(zhǔn)上市的貝利諾他 (Belin〇stat，PXD-101)用于外周T細胞淋巴瘤（PTCL)的治療，但存在心電圖QT間期延長 的副作用。環(huán)肽化合物Romidepsin(FK228,Istodax)選擇作用于I家族的各種亞型，2009 年FDA批準(zhǔn)上市，用于皮膚及外周T細胞淋巴瘤。
[0009] HDAC抑制劑具有抗瘤譜廣、抗耐藥等優(yōu)勢，目前這類藥物跟其他藥物合用有著廣 闊的前景。Romid印sin已被FDA認(rèn)證其罕用藥地位，與索拉非尼合用，用于治療原發(fā)性肝細 胞癌，顯著延長生存期。Entinostat與依西美坦聯(lián)合，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)為突破性療法，用于治療 雌激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0010] 然而，許多HDAC抑制劑都存在較嚴(yán)重的心臟毒性，有研宄發(fā)現(xiàn)上市的Romid印Sin 可以影響人hERG。貝利諾他（Belinostat，PXD-101)等也都存在導(dǎo)致心電圖QT間期延長的 副作用，因此，發(fā)展新型、有效的HDAC抑制劑仍然是抗腫瘤藥物研宄領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性和研 宄價值的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的是為了提供一類新型HDAC抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明同 時公開了該類化合物的制備方法、醫(yī)療用途和組合物。
[0012] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一類通式（I)或（II)所示的異羥肟酸類化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物或多晶型物：
[0013]
[0014]式中，
[0015]R1的取代位置可位于1至4位，可以是單、雙或多取代；R2的取代位置可位于7至 10位，可以是單、雙或多取代；所述的Rp馬取代基為下列基團中的任一類：a)氫；b)取代 或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷基；d)取 代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直鏈或支鏈的炔基； f)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰胺基；g)取代或未取代的芳基或5-6元雜環(huán)芳 基；h)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈烷酰基；i)取代或未取代的C1-8的直鏈或支鏈 燒醜氧基；j)硝基；k)氣基；1)羥基；m)鹵素；n)亞甲-氧基；o)亞乙-氧基；p)氛基； [0016]A為-(CH2)ni-或-(CH2=CH2)n-，其中m= 2-8,n= 1-4;
[0017] 所述的取代是指被下列一個或多個取代基所取代：Cl-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔 基、Cl-5烷氧基、1?'素、硝基、氛基、羥基、氣基、幾基和氧代。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，如上所述的化合物,R1的取代位置可位于2和3位中的任一個或 兩個；和/或R2的取代位置可位于8和9位中的任一個或兩個。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，如上所述的化合物，RnR2取代基為下列基團中的任一類：a) 氫；b)Cl-8的直鏈或支鏈烷氧基；c)Cl-8的直鏈或支鏈烷基；d)鹵素。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，如上所述的化合物，A為-(CH2)m-,其中m= 2-6。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，如上所述的化合物，R1為氫；R2位于9位，為甲基、鹵素、甲氧基 或氫中的任一種；A為-(CH2)6-。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物為下述化合物中的任一種：
[0023] ^羥基-7-(9-氯-11-肟基-6-氧-6，11-二氫_511-茚并[1，2-(3]喹啉-5-基） 庚酰胺；
[0024]N-羥基-7-(9-甲氧基-11-月虧基-6-氧-6, 11-二氫-5H-萌并[1，2-c]喹 啉-5-基）庚酰胺；
[0025]N-羥基-7-(3-溴-9-氯-11-肟基-6-氧-6, 11-二氫-5H-茚并[1，2-c]喹 啉-5-基）庚酰胺；
[0026]N-羥基-7-(9-氯-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺；
[0027]N-羥基-7-(9-甲氧基-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺；
[0028] N-羥基-7-(3-溴-9-氯-11-肟基-IlH-茚并[1，2-c]喹啉-6-基氧）庚酰胺。
[0029] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種組合物，它含有安全有效量的本發(fā)明第一方面 所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的組合 物為藥物組合物。
[0030] 在本發(fā)明的第三方面，提供了第一方面所述的化合物在制備預(yù)防或治療因組蛋白 去乙?；副磉_異常導(dǎo)致的哺乳動物相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。在另一優(yōu)選例中，所述的疾 病為癌癥、神經(jīng)變性疾病、病毒感染、炎癥、白血病、瘧疾和糖尿病中的任一種。更優(yōu)選地，所 述的癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌或肝癌中的任一種。
[0031] 在本發(fā)明的第四方面，提供了第一方面所述的式（I)或（II)化合物的制備方法， 包括下列步驟：
[0032] 以靛紅或取代靛紅為原料，在無水乙酸鈉存在下與對位取代的苯乙酸反應(yīng)生成取 代的喹啉-4-羧酸，該酸在多聚磷酸條件下加熱發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合，生成9-位取代的 6-羥基-IlH-茚[l，2-c]喹啉-11-酮。該中間體和7-溴庚酸乙酯、無水碳酸鉀在DMF中 加熱攪拌反應(yīng)，生成5-位氮取代的酯和6-位氧取代酯。中間體酯再分別與羥胺反應(yīng)生成 式⑴和（II)化合物，合成路線如圖2所示。
[0033]
[0034]
[0035]本發(fā)明涉及的藥用組合物，含有安全有效量的上述目標(biāo)化合物及藥學(xué)上可接受的 載體?？梢允枪腆w形式或是液體形式，所述的藥物劑型可以是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、 混懸劑、或注射劑。當(dāng)本發(fā)明化合物用于上述用途時，可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥：片劑、丸劑、膠囊、可分 散的粉末、顆粒或懸浮液（含有如約0. 05-5%懸浮劑）、糖漿（含有如約10-50%糖）、和酏 劑（含有約20-50%乙醇），或以外用方式給藥：軟膏劑、凝膠、含藥膠布等，或者以無菌可注