作為RORγ調(diào)節(jié)劑的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用作視黃酸相關(guān)孤兒受體Y(RORy)調(diào)節(jié)劑的化合物、其藥物組合 物以及其在制藥中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 核受體是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子超家族，其在生物體內(nèi)分布廣泛，在代謝、發(fā) 育、生物節(jié)律、炎癥和免疫調(diào)控等方面發(fā)揮作用。核受體的配體包括甲狀腺激素、類固醇激 素、視黃酸、脂肪酸、留醇等，此外還有一類目前還沒有確定配體的核受體，稱為孤兒核受 體。視黃酸相關(guān)孤兒受體（retinoid-relatedorphanreceptors，RORs)，又稱為NF1R， 這類核受體由于在基因序列上與視黃酸受體（retinoicacidreceptor，RAR)和視黃酸 X受體（retinoidXrec印tor，RXR)類似而得名。RORs亞家族主要包括RORa、ROR0和 RORy等三個(gè)成員，目前對RORa和RORy及其配體（調(diào)節(jié)劑）研宄較多。RORa在體內(nèi) 各組織器官中廣泛表達(dá)，它可以存在于腦、腎、肝、睪丸、卵巢、骨骼肌、胸腺、皮膚、肺、脂肪 組織中，其中在腦組織中表達(dá)水平最高，特別是小腦和丘腦。新近研宄還顯示RORa通過 刺激造骨促進(jìn)因子，抑制炎癥反應(yīng)來參與人體的造骨細(xì)胞活動(dòng)。RORy主要包括RORy1和 RORyt(RORy2)兩種亞型，其中RORy1分布于骨骼肌、胸腺、睪丸、胰腺、前列腺、心臟和肝 臟等處；而RORyt僅表達(dá)于免疫細(xì)胞中，它是T細(xì)胞特有的一種RORy亞型。Thl7細(xì)胞 是一種新近證實(shí)的能特異性產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17的Th細(xì)胞亞群，它參與誘導(dǎo)自身免疫病， 具有很強(qiáng)的促炎癥作用，并與多種自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥 及哮喘等。RORy是Thl7細(xì)胞分化和調(diào)控的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，因此逐漸成為一個(gè)新興的 有潛力的自身免疫性疾病的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。ROR反向激動(dòng)劑（拮抗劑）通過影響RORy的 功能，調(diào)節(jié)Thl7細(xì)胞的增殖和生長，抑制細(xì)胞因子IL-17的產(chǎn)生從而阻斷炎癥的發(fā)生和發(fā) 展。近年來，已經(jīng)有多篇論文研宄顯示，在體外抑制細(xì)胞因子IL-17產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)里及小鼠自 身免疫疾病模型中（CIA模型、EAE模型等）都證實(shí)了RORy的這一重要生理功能（Nature 2011,472, 486-490；Nature2011,472, 491-496；ACSChem.Biol. 2012, 7, 672-677 ； Bioorg.Med.Chem.Lett. 23(2013) 532 - 536 ；Gastroenterology. 2009 ； 136 (I):257 - 267 ； JournalExpMed. 2008 ；205 (5):1063 - 1075；ImmunolRes. 2001 ；23 (2 - 3):99 - 109 ； Cell126, 1121 - 1133,September22, 2006 ；W02012158784 ；W02012100732 ；US8389739B1 ； W02013160418 ；W02013092939 ；W02013169704 ；W02013 178362；ACSMed.Chem. Lett. , 2014, 5(1), 65 - 68) 〇
[0003]鑒于RORy在多種自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展中所起的重要作用，合成一系列新 的化合物來調(diào)節(jié)RORy的功能具有非常重要的意義，這可為自身免疫疾病的治療奠定基 礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 一方面，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽或其溶劑化物或其前藥，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式I(在下文中有時(shí)也被稱為式I化合 物）：
[0005]
[0006]其中：
[0007]X選自-C(O) _、-CH2C(O)-或-CH2CH2-;
[0008]L選自-C(0) -、-S(0) -、-S(0)2-或-CH2-;
[0009] A選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代：鹵素、氣基、氛基、羥基、幾基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜 基、磺酰氨基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蛲榛；?br>[0010] B為選自以下的二價(jià)環(huán)：環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、或 芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、硝 基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基、烷基橫醜氣基、氣基橫醜 基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲酰 基、酰氨基或烷基?；?br>[0011] m是 0、1、2、3 或 4;
[0012] n是 0、1 或 2;
[0013] R1 選自-C(0)R3或-S(0) 2Rb;
[0014] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0015] Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；且
[0016] R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基酰基氧基、烷基、烷氧基、鹵代 烷基或鹵代烷氧基。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其 藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II(在下文中有時(shí)也被 稱為式II化合物）：
[0018]
[0019]其中：
[0020] Q是N或-CR4;
[0021] X選自-C(0) -、-CH2C(0)-或-CH2CH2-;
[0022] L選自-C(0)_、-S(0) 2-或-CH2-;
[0023] A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨(dú)立地被 以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷基磺酰基、磺酰氨基、酰氨基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基 甲?；蛲榛；?；
[0024] m是 0、1、2、3 或 4;
[0025] n是 0、1 或 2;
[0026]R1 選自-C(O)R3或-S(O) 2Rb;
[0027] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0028]Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0029] 1^當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氛基、硝基、羥基、烷基醜基氧基、烷基、烷氧基、1?'代 烷基或鹵代烷氧基；
[0030]R3選自氣、1?'素、氛基、幾基、烷基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基 甲酰基、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?；且
[0031]R4選自氫、鹵素或烷基。
[0032] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IIa(在下文中有 時(shí)也被稱為式IIa化合物）：
[0033]
[0034] 其中：
[0035] Q是N或-CR4;
[0036] L選自-C(O)_、-S(O) 2-或-CH2-;
[0037] A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨(dú)立地被 以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氨 基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?；
[0038] m是 0、1、2、3 或 4;
[0039] n是 0、1 或 2;
[0040]R1 選自-C(0)R3或-S(0) 2Rb;
[0041] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0042]Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0043] 1^當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氛基、羥基、烷基、烷氧基、1?'代烷基或鹵代烷氧基；
[0044]R3選自氣、1?'素、氛基、幾基、烷基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基 甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；磺?br>[0045]R4選自氫、鹵素或烷基。
[0046] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IIb(在下文中有 時(shí)也被稱為式IIb化合物）：
[0047]
[0048] 其中：
[0049] Q是N或-CR4;
[0050] L選自-C(O)-或-S(O)2-;
[0051] A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地 被以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基 氨基、二烷基氨基、氨基甲?；⑼榛被柞；蚨榛被柞；?br>[0052] m是 0、1、2、3 或 4;
[0053] R1 選自-C(0)R3或-S(0) 2Rb;
[0054] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0055] Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0056] R2當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基?；趸?、烷基、烷氧基、鹵代 烷基或鹵代烷氧基；
[0057] R3選自氣、1?'素、氛基、幾基、烷基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基 甲酰基、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?；且
[0058] R4選自氫、鹵素或烷基。
[0059] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IIc(在下文中 有時(shí)也被稱為式IIc化合物）：
[0060]
[0061] 其中：
[0062] Q是N或-CR4;
[0063] L選自-C(O)-或-S(O)2-;
[0064] A選自C6_12芳基或5-12元雜芳基，所述C6_12芳基或5-12元雜芳基任選獨(dú)立地被 以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基氨 基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?；
[0065] m是 0、1、2、3 或 4;
[0066] R1 選自-C(O)R3或-S(O) 2Rb;
[0067] 1^選自羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0068] Rb選自烷基、氣基、烷基氣基或^烷基氣基；
[0069] 1^當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氛基、硝基、羥基、烷基醜基氧基、烷基、烷氧基、1?'代 烷基或鹵代烷氧基；
[0070]R3選自氣、1?'素、氛基、幾基、烷基、烷氧基、1?'代烷基、烷基氣基、^烷基氣基、氣基 甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；磺?br>[0071] R4是氫、鹵素或烷基。
[0072] 本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明 的式I、式II、式Ila、式Ilb、式IIc化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 的鹽或其溶劑化物或其前藥，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0073] 本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明 的式I、式II、式Ila、式Ilb、式IIc化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接 受的鹽或其溶劑化物或其前藥；一種或多種選自以下的抗炎藥：非留體類抗炎藥（NSAID)、 非特異性和C0X-2特異性環(huán)氧合酶抑制劑、金化合物、皮質(zhì)激素類、腫瘤壞死因子受體拮抗 劑、水楊酸酯或鹽、免疫抑制劑和甲胺蝶呤；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0074] 本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的式I、式II、式Ila、式Ilb、式IIc化合物或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥在制備用于調(diào)節(jié) RORy活性的藥物中的用途。
[0075] 本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的式I、式II、式Ila、式Ilb、式IIc化合物或其立 體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥在制備用于治療或 預(yù)防RORy介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
[0076] 本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的式I、式II、式Ila、式Ilb、式IIc化合物或其立 體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或其前藥在制備作為RORy 調(diào)節(jié)劑的藥物中的用途。
【具體實(shí)施方式】
[0077] 除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員通常理解的涵義相同。
[0078] 應(yīng)理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于舉例說明，而不對本發(fā)明主題 作任何限制。
[0079] 本申請中引用的所有文獻(xiàn)或文獻(xiàn)部分包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、 操作手冊和論文，均通過引用方式整體并入本文。
[0080] 在本文中定義的某些化學(xué)基團(tuán)前面通過簡化符號來表示該基團(tuán)中存在的碳原子 總數(shù)。例如，CV4烷基是指具有總共1至4個(gè)碳原子的如下文所定義的烷基；C6_12芳基是指 具有總共6至12個(gè)碳原子的如下文所定義的芳基。簡化符號中的碳原子總數(shù)不包括可能 存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。
[0081] 除前述以外，當(dāng)用于本申請的說明書及權(quán)利要求書中時(shí)，除非另外特別指明，否則 以下術(shù)語具有如下所示的含義。
[0082] 在本申請中，-C(O)-表示酰基或羰基，-S(O) 2_表示磺酰基，-S(O)-表示亞磺酰基。
[0083] 在本申請中，術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
[0084] 在本申請中，作為基團(tuán)或是其它基團(tuán)的一部分，術(shù)語"烷基"意指僅由碳原子和氫 原子組成、不含不飽和鍵且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的基團(tuán)。烷基可 以具有例如1至I8個(gè)、優(yōu)選1至8個(gè)、更優(yōu)選1至6個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。烷基的實(shí) 例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、己基、 庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等，優(yōu)選甲基、乙基。
[0085] 在本申請中，術(shù)語"鹵代烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，其中烷基 如上文所定義。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、溴甲基、碘甲 基、1，2-二氯乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
[0086] 在本申請中，術(shù)語"烷氧基"是指式-ORa基團(tuán)，其中1^為如上文所定義的烷基。烷 氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等，優(yōu) 選甲氧基。
[0087] 在本申請中，術(shù)語"鹵代烷氧基"是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，其中 烷氧基如上文所定義。
[0088] 在本申請中，術(shù)語"氨基"作為獨(dú)立基團(tuán)時(shí)是指式-NH2基團(tuán)。
[0089] 在本申請中，術(shù)語"烷基氨基"是指式-NHRa基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基。 烷基氨基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
[0090] 在本申請中，術(shù)語"二烷基氨基"是指-NRaRb基團(tuán)，其中R3和Rb分別獨(dú)立地為如上 文所定義的烷基。二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、 甲基乙基氨基等，優(yōu)選二甲基氨基。
[0091] 在本申請中，術(shù)語"烷基磺?；?是指-S(O)2Ra基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷 基。烷基磺酰基的實(shí)例包括但不限于甲磺?；⒁一酋；?、異丙基磺酰基等，優(yōu)選甲磺?；?。
[0092] 在本申請中，術(shù)語"烷基磺酰氨基"是指-N(Rb)S(0) 2Ra基團(tuán)，其中Ra為如上文所定 義的烷基，Rb為氫或如上文所定義的烷基。烷基磺酰氨基的實(shí)例包括但不限于甲磺?；?基、甲磺?；谆┌被?、乙磺酰基（甲基）氨基、乙磺?；ㄒ一┌被取?br>[0093] 在本申請中，術(shù)語"氨基磺酰基"是指式-S(0) 2NH2基團(tuán)。
[0094] 在本申請中，術(shù)語"烷基氨基磺?；?是指-S(O)2NHRa基團(tuán)，其中Ra為如上文所定 義的烷基。烷基氨基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、異丙基 氨基磺?；⑹宥』被酋；取?br>[0095] 在本申請中，術(shù)語"二烷基氨基磺?；?是指-S(0) 2NRaRb基團(tuán)，其中R3和Rb分別 為如上文所定義的