專利名稱：多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物，尤其涉及EGFR，HER-2和DNA多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物，還涉及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多因素作用、多基因參與的復(fù)雜的生物學(xué)過程，單ー藥物單ー靶點(diǎn)的治療方法往往存在著療效不佳、毒副作用大和容易出現(xiàn)耐藥性的問題。目前，臨床治療中經(jīng)常采用多種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療，以克服上述的問題。根據(jù)這ー臨床經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)家已經(jīng)設(shè)計(jì)并合成了許多具有多靶點(diǎn)作用機(jī)制的小分子藥物，藥理實(shí)驗(yàn)證明，這種思路是可行的。EGFR抑制劑是近年來上市的抗腫瘤藥物，治療效果顯著，但是在臨床應(yīng)用中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)受體的T790M部位發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)；而且，很多細(xì)胞同時(shí)表達(dá)EGFR和HER-2受體，使得EGFR抑制劑的治療效果明顯降低。這就要求設(shè)計(jì)能同時(shí)作用于EGFR和HER-2，且對突變型受體有效的新型抑制劑。環(huán)磷酰胺是ー種應(yīng)用多年的DNA烷化劑類抗腫瘤藥物，但是嚴(yán)重的毒副作用限制了臨床上的應(yīng)用。為解決這ー問題，科學(xué)家們設(shè)計(jì)了眾多的開環(huán)環(huán)磷酰胺衍生物、環(huán)磷酰胺季銨鹽衍生物和開環(huán)環(huán)磷酰胺季銨鹽衍生物，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示這些化合物的毒性有了明顯的降低，但是抗腫瘤活性也不如環(huán)磷酰胺。雖然已經(jīng)有科學(xué)家將EGFR抑制劑和DNA烷化劑結(jié)合起來設(shè)計(jì)了一系列的雙靶點(diǎn)藥物分子，但這類化合物的抗腫瘤活性一般，且不能作用于HER-2受體?；诙喟悬c(diǎn)作用的思路，并結(jié)合本實(shí)驗(yàn)組多年來關(guān)于環(huán)磷酰胺季銨鹽衍生物的研究基礎(chǔ)，我們提出了新的設(shè)計(jì)思路將EGFR/HER-2抑制劑的母體結(jié)構(gòu)與磷酰氮芥通過合適的連接臂結(jié)合，以尋找既能作用于EGFR和HER-2受體，又能對DNA產(chǎn)生烷化作用的高效低毒的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的思路，將抗腫瘤藥物EGFR/HER-2抑制劑和烷化劑環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)相融合，設(shè)計(jì)、合成了ー類EGFR，HER-2和DNA多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物。本發(fā)明提供如通式I所示的一類多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物
權(quán)利要求
1.如通式I所示的一類多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中低級烷氧基是碳原子數(shù)在1-6的烷氧基或取代的燒氧基，所述取代的燒氧基是指進(jìn)一步被齒素或取代苯基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中芳基烷氧基是芐基氧基或低級取代的芐基氧基，所述低級取代是指設(shè)于苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基或1-3個(gè)碳的烷基、烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中鹵素為氯、氟或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1選自氫、甲氧基或乙氧基；R2選自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基或3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基；X為CH2, Y為O或者X為CO，Y為NH ；n選自1-3或n為0時(shí)，X和Y不存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物為 4-(3-溴苯胺基)喹唑啉酚N，N- 二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 2-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氧)乙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 3-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氧)丙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 4-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氧)丁醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 3-(6-(4-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉)氧)丙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酷； 3-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉)氧)丙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 3-(6-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉)氧)丙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 2-氧代-2-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氨基)乙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 3-氧代-3-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氨基)丙醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 4-氧代-4-(6-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉)氨基)丁醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯； 4-氧代-4-(6-(4-(3氯-4氟苯胺基)喹唑啉)氨基)丁醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯；4-氧代-4-(6-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺基)喹唑啉)氨基)丁醇N，N-二(2-氯乙基)磷酸二胺酯。
7.制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下步驟 其中，當(dāng)X為CH2, Y為O或n為O而X和Y不存在時(shí)，R1^ R2和n如前述通式I所定義時(shí)的化合物的合成路線如下 (1)關(guān)鍵中間體4，6-二羥基喹唑啉和4，6- 二羥基-7-甲氧基喹唑啉的合成
8.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類如通式I所示的多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物或其藥用鹽，尤其涉及EGFR，HER-2和DNA多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物，還提供其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。研究顯示本發(fā)明化合物具有顯著的抗腫瘤活性，一些化合物的抗腫瘤活性由于陽性對照藥拉帕替尼(Lapatinib)。
文檔編號C07F9/6512GK102850397SQ201110177810
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月29日
發(fā)明者李潤濤, 葛澤梅, 林松文, 李日東, 孫崎, 王欣, 程鐵明 申請人:北京大學(xué)