一種氨基噻唑化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種氨基噻唑化合物及其制備方法和 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰腺癌和腸癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。胰腺癌起病隱匿、發(fā)展速度很快、 病死率高，往往從出現(xiàn)早期癥狀到晚期直至病人死亡，只有短短幾個月時間，而且它對已知 可用的化療藥物大都有抗藥性。腸癌是在世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的惡性腫瘤，死亡率高居 第二，大約每年新增一百二十萬患者;其中，在我國所有惡性腫瘤中，大腸癌已經(jīng)一躍成為 死亡率高達(dá)第三位的惡性腫瘤。
[0003] 人類原癌基因 Ras家族主要有三個成員，分別為H-ras、N-ras、K_ras(Annu Rev Biochem 1987,56,779)，其中以K_ras基因最重要。KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue)是胞內(nèi)小GTP酶，是EGFR(epidermal growth factor receptor)信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的節(jié)點蛋白。研究表明，KRAS基因突變造成GTP酶活性的丟失，從而導(dǎo)致KRAS信 號通路的激活。而KRAS信號通路和EGFR信號通路的激活則導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及 侵襲和轉(zhuǎn)移。KRAS基因突變與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系（Clin Cancer Res 2014,20,3921)。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，30%的腫瘤中存在KRAS基因突變(American Journal of Epidemiology 1988，128，490)，例如腸癌中KRAS基因突變率約為60%，胰腺癌中高達(dá)90%。
[0004] 盡管大量研究數(shù)據(jù)顯示KRAS在腫瘤的形成中非常重要，但至今沒有針對KRAS進(jìn)行 靶向治療的藥物上市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有腫瘤尤其是胰腺癌和腸癌治療藥物的不足， 提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的氨基噻唑類化合物及其應(yīng)用，該類化合物對人胰腺癌細(xì)胞和人結(jié)腸 癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，并且在動物體內(nèi)能顯著抑制胰腺腫瘤的生長，為胰腺癌等惡性 腫瘤的治療提供了一個新的方向。
[0006] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0007] -種氨基噻唑類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示：
[0009] 式中，η為0或1，m為0或1，x為0或1，且三者中只有一個為1或者三者同時為0;
[0010] R1為氫、2-啦啶基、3-吡啶基、4-啦啶基、苯基、2-啦嗪基、2-咲喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亞甲基吡啶、或者含有不同吸電子或供電子基團(tuán)的2位吡啶基等；

[0011] R2為氫或1-10個脂肪碳鏈的烷烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基 (n-Bu)，羥基亞甲基(CH20H)等；
[0012] R3為氫或
R4為氫或 R5為氫、 N，N_二乙基、N，N_二丙 基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等;且R3、R4和R5三者中兩個同時為氫；
[0013] 其中，R6與R7可以相同或者不同，R6或R7為H，或者R6或R7為1-10個脂肪碳鏈的烷 烴、烯烴或炔烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，異丙基（i-Pr)，異丁 基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；
[0014] 另外，結(jié)構(gòu)通式中的N，N_二烷基還可以替換成其它吸電子基或者供電子基的官能 團(tuán)，同時結(jié)構(gòu)通式左邊的N，N_二烷基苯胺還可以替換成吲哚胺，喹啉胺等。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，上述氨基噻唑類化合物的結(jié)構(gòu)式為下述式（I)、式（II)、式（III)、 式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：
[0017] 式（I)、式（II)或式（III)中，R^R2可以相同或者不同，R^R2為H，或者R^R 2為1-10個脂肪碳鏈的烷烴、烯烴或炔烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)， 異丙基（i-Pr)，異丁基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；另外，式中的N，N-二烷基還可以替換成其 它吸電子基或者供電子基的官能團(tuán)；同時結(jié)構(gòu)式左邊的N，N-二烷基苯胺還可以替換成吲哚 胺，喹啉胺或芐胺等；
[0019] 式（IV)中，Ri、R2與R3可以相同或者不同，Ri、R2或R 3為H，或者RiR2或R3為1-10個脂肪 碳鏈的烷烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，羥基亞甲基(CH2OH)等；
[0021 ] 式(V)中，Ri、R2與R3可以相同或者不同，Ri、R2或R 3為H，或者RiR2或R3為1-10個脂肪 碳鏈的烷烴;R4為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亞甲基吡啶、或者含有不同吸電子或供電子基團(tuán)的2位吡啶基等；
[0023] 式(VI)中，R為N，N_二乙基、N，N_二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基 和氰基等；
[0025] 式(VII)或式(VIII)中，1^與1?2可以相同或者不同，辦或辦為H，或者辦或辦為1-10個 脂肪碳鏈的烷烴、烯烴或炔烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，異丙 基（i-Pr)，異丁基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等。
[0026]更進(jìn)一步優(yōu)選地，上述氨基噻唑類化合物為下式所示的化合物1~18中的任一種：
[0028] 另外，本發(fā)明上述氨基噻唑類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用也在本發(fā)明的保護(hù) 范圍之內(nèi)。
[0029] 優(yōu)選地，所述抗癌藥物為抗KRAS高突變型腫瘤的藥物。
[0030] 更優(yōu)選地，所述抗癌藥物為抗胰腺癌或抗結(jié)腸癌的藥物。
[0031]最優(yōu)選地，所述抗癌藥物是指抗人胰腺癌細(xì)胞Capan2或人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的藥 物。
[0032] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述應(yīng)用于制備抗癌藥物的氨基噻唑類化合物為上述的化合物 1、化合物4、化合物6、化合物9、化合物10、化合物13或化合物14。
[0033] 另外，上述化合物1~4、化合物6~10或化合物13~17中任一化合物有很好的抗結(jié) 腸癌(尤其是人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116)作用。
[0034] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0035]本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的氨基噻唑類化合物，藥理實驗顯示，該類化合物 對人胰腺癌細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，并且在動物體內(nèi)能顯著抑制胰腺腫瘤 的生長。
[0036]本發(fā)明所述的氨基噻唑類化合物可以選擇性靶向KRAS突變型細(xì)胞株，可以作為新 型抗癌藥物候選藥，并通過對其改造合成一系列活性較好的氨基噻唑類衍生物，為胰腺癌 等惡性腫瘤的治療提供了一個新的方向。
【附圖說明】
[0037] 圖1為化合物1、13和14對胰腺癌細(xì)胞株Capan2和腸癌細(xì)胞株HCT116的抑制曲線。
[0038] 圖2為化合物1體內(nèi)的抗腫瘤活性情況。
【具體實施方式】
[0039]以下結(jié)合說明書附圖和具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明 做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試 劑、方法和設(shè)備。除非特別說明，以下實施例所用材料均為市購。
[0040]實施例1氨基噻唑化合物1的合成
[0041 ] 1、制備方法
[0042] (1)異硫氰酸酯A的合成：
[0044] N，N_ 二甲基對苯二胺（2.(^，14.68臟〇1)和1(2〇)3(4.068,29.37111111〇1)溶于1511^的 H20，然后室溫下向上述混合液中緩慢滴加 CS2(1.34g，17.62mmol)的二氯甲烷溶液（10mL)， 二十分鐘滴完。滴加完畢后，在室溫下攪拌幾小時，用TLC檢測其反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后，將 反應(yīng)液冷卻到〇°C，TCT(三聚氯氰，1.35g，7.34mmol)的二氯甲烷溶液（10mL)緩慢滴加到反 應(yīng)液中并在〇°C下攪拌半小時。然后用6N的NaOH調(diào)節(jié)上述PH>11，將有幾層分離后水層再用 二氯甲烷萃取(2X20mL)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑，粗品用純石油 醚過硅膠柱得到化合物A為黃色固體(1.85g，70.7 % )。
[0045] (2)苯基硫脲B的合成：
[0047] 在冰浴條件下，向氨水(25 %，7.9 lmL，50.49mmo 1)的THF (8mL)溶液中，緩慢滴加 A (1.80g，10.1 Ommo 1)的THF (8mL)溶液，滴加完畢后，反應(yīng)液在室溫下攪拌2h。TLC檢測反應(yīng)完 全后，直接旋干反應(yīng)溶劑即可得到純品B為白色固體狀(1.97g，100%)。
[0048] (3) 2-溴乙酰吡啶氫溴酸鹽(C)合成：
[0050] 15°C時，將溴素（1 · 52mL，9 · 72mmo 1)緩慢滴加到2-乙酰基吡啶（3g，2 · 78mmol)的 30%HBr/H0Ac(12mL)中，滴加完全后，反應(yīng)液在40°C下攪拌lh，然后75°C下攪拌lh。將反應(yīng) 液冷卻到20°C，向其中加入Et20(30mL)，并在此溫度下攪拌30min，將生成的黃色沉淀過濾， 并用10mL乙醚洗滌沉淀，干燥即可(6.81g，97.8% )。
[0051 ] (4)氨基噻唑化合物1的合成：
[0053] 將B(500mg，2 · 56mmol)和C(863 · 18mg，3 · 07mmol)溶于EtOH(20mL)中，加熱回流2h 后將反應(yīng)液冷卻到20°C，加入15mL水稀釋，并用氨水調(diào)節(jié)PH=8，混合液在此條件下攪拌2h。 之后旋蒸除去乙醇，用二氯甲燒萃?。?0mLX3)，再分別用H2〇(5mL)，飽和食鹽水（5mL)洗 滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。粗品過硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯= 3/1，1%氨水)得 到化合物1為土黃色固體狀(590mg，77.7 % )。
[0054] 2、化合物 1。