2-(4-氧代噻唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類新化合物、其制備方法與應(yīng)用，具體是2-(4-氧代噻唑啉-2-亞氨 基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制備方法及其在作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002 ] Makam等[Eur·J·Med·Chem·，2013·69:564-576，Eur·J·Pharm·Sc i·，2014·52:138-145]報(bào)道了化合物A及其類擬物具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用和抗瘧疾作用;Grozav等 [Int. J.Mol. Sci .，2014.15(12): 22059-22072]也描述了化合物B及其類擬物，發(fā)現(xiàn)其對兩 種癌細(xì)胞（MDA-MB231和HeLa)具有明顯抗增殖活性；I gnat等[Arch. Pharm. Chem. Life Sci. ,2012.345(7):574-583]發(fā)現(xiàn)含噻吩嗪基的噻唑腙(C)對結(jié)腸癌和肝癌細(xì)胞具有抗增 殖活性;劉瑜等[J.Enzym. Inhib.MecLChem. ,2011，26(4): 506-513]描述了噻唑乙酸乙酯類 化合物D對流感病毒神經(jīng)氨酸酶具有一定的抑制活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類2_(4_氧代噻唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸衍 生物、其制備方法、藥物組合物和用途。
[0005] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了一類如結(jié)構(gòu)式I所示的2_(4_氧代噻唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：
[0008] 其中，R選自：氫、烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;R1選自：氫、烷基、C 3~ C4直鏈或支鏈烷基;Y1選自：氫、C1-C2烷基、C3~C 4直鏈或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧基； Y2、Y4選自：氫、C1~C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基或氨基;Y3選 自：氫、&~&烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基，羥基、甲氧基、乙氧基或羧基。
[0009]本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面還提供了結(jié)構(gòu)式Π 所示的2-(4_氧代噻唑啉-2-亞氨 基)噻唑-4-乙酸衍生物：
[0011] 其中，R選自：氫、CpC2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;R1選自：氫、&~&烷基、C 3~ C4直鏈或支鏈烷基;R2選自：氫、&~&烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基。
[0012] 進(jìn)一步的，優(yōu)選的化合物選自：2-(4_氧代噻唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-(4-氧代噻唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_甲氧基-4-羥基亞芐基)-4_ 氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_硝基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨 基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4_甲氧基-3-羥基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4_羥基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_甲 氧基-2-羥基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-[2-(3-甲氧 基-4-羥基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3_氨基亞芐基)-4_ 氧代噻唑啉-2-亞氨基]噻唑-4-乙酸乙酯或2-[2-(4_羧基亞芐基)-4_氧代噻唑啉-2-亞氨 基]噻唑-4-乙酸乙酯。
[0013] 本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述結(jié)構(gòu)式I所示的2_(4_氧代噻 唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
[0015] 其中，R選自：氫、CpC2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;R 1選自：氫、&~&烷基、C3~ C4直鏈或支鏈烷基;Y1選自：氫、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧基； Y2、Y4選自：氫、C1~C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基或氨基;Y3選 自：氫、C1-C 2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基，羥基、甲氧基、乙氧基或羧基;X選自：氯、溴或 碘。
[0016] 本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述結(jié)構(gòu)式Π 所示的2-(4_氧代噻 唑啉-2-亞氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
[0018] 其中，R選自：氫、&~(：2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;R 1選自：氫、&~&烷基、C3~ C4直鏈或支鏈烷基;R2選自：氫、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基;X、X\X2選自：氯、溴或 碘。
[0019] 本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的2-(4_氧代噻唑啉-2-亞氨 基）噻唑-4-乙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥 用載體指藥學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體;該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^ 將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑 和/或輔劑組合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 在其藥物組合物中的含量通常為0.1 %~95 %重量百分比。
[0020] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
[0021] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0022] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控 釋制劑、祀向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
[0023] 為了將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知 的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣 等;濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纖維素、阿拉伯膠衆(zhòng)、明膠衆(zhòng)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖 維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳 酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0024] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0025] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或 軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕 劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的膠囊劑。
[0026] 為將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、 丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環(huán)糊精等;PH調(diào)劑劑可以是磷 酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0027] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0028] 為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0029]本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述2_(4_氧代噻唑啉-2-亞 氨基）噻唑-4-乙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及第三方面所述藥物組合物在制備流 感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑方面的應(yīng)用。
[0030] 有益技術(shù)效果：
[0031] 本發(fā)明的2-(4-氧代噻唑啉