4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制備方法，即烯烴疊氮 在三溴化鐵的催化下與硫氰酸鉀發(fā)生反應(yīng)得到4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 含硫氰基的有機化合物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于含硫雜環(huán)、硫 脲以及腈類化合物的合成。近年來在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)很多具有潛在生理活性的硫氰基化 合物，同時含硫氰基的有機化合物在藥物、殺蟲劑以及橡膠硬化加速劑上也有廣泛的應(yīng)用。 4_取代-2-氨基噻唑化合物具有廣泛的生物活性，如抗癌、止痛消炎、抗真菌抗病毒等，將 硫氰基引入4-取代-2-氨基噻唑化合物中，形成4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物， 其包含的硫氰基和氨基都是重要的反應(yīng)活性基團(tuán)，有利于分子多樣性地構(gòu)建化合物庫。
[0003] 雖然4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物具有潛在的生物活性并且可以作 為一類重要的醫(yī)藥合成中間體，但其合成的報道較少，已有文獻(xiàn)報道的4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物的合成通常是以4-取代-2-氨基噻唑為原料，通過兩步反應(yīng)實現(xiàn)的 (式I) : (1) 4-取代-2-氨基噻唑與溴發(fā)生取代反應(yīng)形成4-取代-5-溴-2-氨基噻唑化合 物；（2) 4-取代-5-溴-2-氨基噻唑化合物與硫氰酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)形成4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物。
[0004]
[0005] 該方法采用兩步反應(yīng)，操作繁瑣，文獻(xiàn)報道的收率僅為40%左右，使用的試劑溴素 毒性較大。此外，除了一些結(jié)構(gòu)簡單的4-取代-2-氨基噻唑類化合物可以通過市購的方式 直接獲得外，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的氨基噻唑化合物通常需要另行制備。通過簡單的原料一步反應(yīng)直 接環(huán)合得到4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物，可以克服上述方法操作繁瑣、收率低、 適用范圍狹窄的缺點，但是尚未有相關(guān)文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡單、經(jīng)濟高效的4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物的制備方法。
[0007] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物 的制備方法：在溶劑中，如式I所示的烯烴疊氮類化合物在三溴化鐵的催化下與硫氰酸鉀 發(fā)生反應(yīng)生成4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物，烯烴疊氮類化合物、硫氰酸鉀、三溴 化鐵的摩爾比為2 :5. 9~6. 1 :1(較佳為2 :6 :1)，反應(yīng)溫度為75~85°C (較佳為80°C )， 反應(yīng)時間為11~13小時（較佳為12小時）；
[0008]
[0009] 式I中，R1為苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基-3-漠 苯基、3_硝基苯基、4_甲氧醜基苯基、1-蔡基、4_氣苯基。
[0010] 作為本發(fā)明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制備方法的改進(jìn)，其依次 包括以下步驟：
[0011] 1)、將烯烴疊氮類化合物（I )、硫氰酸鉀（II )和三溴化鐵（III)分別加入溶劑 中進(jìn)行上述反應(yīng)；
[0012] 每Immol的稀徑疊氮類化合物配用1. 5~2. 5ml (例如為2. Oml)的溶劑；
[0013] 2)、步驟1)所得的反應(yīng)液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后，用乙酸乙酯萃取，所得的有機層 (位于上層）經(jīng)洗滌（用飽和食鹽水洗滌）后、干燥、濃縮（旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀）；
[0014] 3)、將步驟2)所得濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析，得4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化 合物。
[0015] 作為本發(fā)明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)： 溶劑為乙腈。
[0016] 本發(fā)明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制備方法，通過FeBr3作催化 劑合成了 4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物（如式2所示），
[0017]
[0018] 本發(fā)明提供的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物合成方法具有以下特點：
[0019] (1)本方法一步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，操作簡單，經(jīng)濟高效；
[0020] (2)反應(yīng)溫度溫和，不需要高溫回流，安全方便；
[0021] (3)本方法所用催化劑廉價易得，對環(huán)境污染較小。
[0022] (4)、本發(fā)明原料簡單易得，合成方法新穎，未見文獻(xiàn)報道。
【具體實施方式】
[0023] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0024] 實施例1、4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑（ml)
[0025] 將1-疊氮苯乙稀145. 2mg(lmmol)、硫氰酸鉀291. 5mg(3mmol)，加至反應(yīng)瓶中，后 加入CH3CN(乙腈）2. 0ml，三溴化鐵147. 8mg (0· 5mmol)，加料完畢后，80°C攪拌反應(yīng)12小時， TLC檢測反應(yīng)（石油醚：乙酸乙酯=1:1的體積比）。
[0026] 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后，用3X20mL乙酸乙酯萃取三次，有機層 (位于上層）合并并用3 X 30mL飽和食鹽水洗滌三次，然后用無水硫酸鈉（2. Og)干燥30分 鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1的體積比）；得到產(chǎn)物4-苯基-5-硫 氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90 %。
[0027] 所述柱層析具體為：將濃縮液上硅膠柱（內(nèi)裝200目的硅膠80g)，洗脫液（石油 醚：乙酸乙醋=2:1的體積比）流速為3mL/min ;收集第40min~第50min的洗脫液；然后 經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，得到產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90%。
[0028] 該4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑的結(jié)構(gòu)式為：
[0029]
[0030] Pale yellow sol id ；mp : 185. 1-185. 5 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) 5 7. 88(s, 2H),7. 76(d, J = 7. 12, 2H),7. 51-7. 44(m, 3H) ；13C NMR(125MHz, d6-DMS0) 5 170.8 5, 158. 69, 132. 93, 129. 04, 128. 78, 128. 35, 112. 11,91. 54 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C10H7 N3S2 [M+H]+ :234. 0160, found :234. 0160。
[0031] 以下為不同條件的對照實驗：
[0032] 對比例1-1、將80°C攪拌反應(yīng)12小時改成60°C攪拌反應(yīng)18小時（經(jīng)TLC檢測 反應(yīng)已結(jié)束），其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑 193.611^，收率83%。
[0033] 對比例1-2、將80°C攪拌反應(yīng)12小時改成回流攪拌反應(yīng)8小時（經(jīng)TLC檢測反 應(yīng)已結(jié)束），其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑 186.711^，收率80%。
[0034] 對比例1-3、將三溴化鐵由0. 5mmol改成Immol，其余同實施例1。得到淡黃色固體 狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90%。
[0035] 對比例1-4、將三溴化鐵由0. 5mmol改成0. 3mmol，其余同實施例1。得到淡黃色固 體狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑165. 7mg，收率71 %。
[0036] 對比例1-5、將三溴化鐵改成三氯化鐵，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡黃色 固體狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑186. 7mg，收率80%。
[0037] 對比例1-6、將三溴化鐵改成三溴化鋁，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡黃色 固體狀產(chǎn)物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑37. 3mg，收率16%。
[0038] 對比例1-7、用甲苯代替乙腈，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑186. 7mg，收率80%。
[0039] 對比例1-8、用正丙醇代替乙腈，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑140.0 mg，收率60 %。
[0040] 對比例1-9、用硝基甲烷代替乙腈，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑182. Omg，收率78%。
[0041] 對比例1-10、用1，4-二氧六環(huán)代替乙腈，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn) 物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑144. 7mg，收率62%。
[0042] 實施例2、4- (2-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑（m2)
[0043] 以I- (1-疊氮乙烯基）-2-溴苯代替1-疊氮苯乙烯，摩爾量不變，其余等同于實施 例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-(2-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑281. Omg，收率90%。
[0044] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0045]
[0046] Pale yellow sol id ；mp : 171. 6-172. 3 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) 5 7. 91(s, 2H),7. 75(d, J = 6. 57, 1H), 7. 52-7. 39 (m, 3H) ；13C NMR(125MHz, d6-DMS0) 5 171.4 I, 159. 33, 134. 56, 132. 73, 131. 52, 130. 97, 127. 69, 122. 49, 111. 32, 94. 44 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C1(lH6BrN3S2[M+H] + :311· 9265, found:311. 9266。
[0047] 實施例3、4- (3-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑（m3)
[0048] 以I- (1-疊氮乙烯基）-3-溴苯代替1-疊氮苯乙烯，摩爾量不變，其余等同于實施 例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-(3-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑296. 6mg，收率95%。
[0049] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0050]
[0051] Pale yellow sol id ；mp : 224. 3-224. 9 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) δ 7. 95-7. 92 (m, 3H), 7. 80 (d, J = 7. 83, 1H), 7. 66 (d, J = 8. 00, 1H), 7. 47 (t, J = 7. 91, 1H)； 13C NMR(125MHz, d6-DMS0) δ 170. 92, 156. 52, 135. 12, 131. 80, 131. 40, 130. 64, 12