A晶型依匹唑派鹽酸鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及A晶型依匹挫派鹽酸鹽，及制備A晶型依匹挫派鹽酸鹽的方法，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 靈北制藥和大冢制藥共同開發(fā)的依匹挫派炬rexpiprazole)，是一款血清素-多 己胺活性調(diào)節(jié)劑（SDAM)，用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。
[0003] 2014年7月14日，丹麥靈北制藥宣布和日本大冢制藥向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (抑A)提交了依匹挫派的新藥申請(qǐng)（NDA)。在精神分裂癥方面，依匹挫派的藥效與阿立嗽挫 相當(dāng)，但在改善陰性癥狀及認(rèn)知功能和抑郁癥方面更有優(yōu)越性。
[0004] 依匹挫派具有獨(dú)特的藥理學(xué)祀向性，針對(duì)一系列廣泛的精神障礙疾病的治療均 有效果，且安全性和耐受性良好。相對(duì)于傳統(tǒng)的典型抗精神疾病藥物和非典型抗精神疾病 藥物而言，依匹挫派是具有更廣泛的治療范圍、更少的副作用并且耐受性和安全性優(yōu)異的 抗精神病藥劑。
[0005] 目前，已有專利報(bào)道了有關(guān)依匹挫派無(wú)水物及依匹挫派二水合物結(jié)晶的制備 (W02013/162046A1)。專利制備的依匹挫派無(wú)水物溶解度較低，而依匹挫派二水合物制備工 藝又比較繁瑣。目前尚無(wú)任何依匹挫派鹽酸鹽晶型的報(bào)導(dǎo)。本發(fā)明提供了一種依匹挫派鹽 酸鹽晶型及其制備方法，此制備方法安全簡(jiǎn)便，且所得的A晶型依匹挫派鹽酸鹽溶解性好、 性質(zhì)穩(wěn)定，適合藥物開發(fā)。
[0006] 藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥物質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，本發(fā)明人對(duì)依匹挫 派鹽酸鹽的晶型進(jìn)行研究，提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單，且穩(wěn)定性較好的依匹挫派鹽酸鹽晶 型，對(duì)依匹挫派鹽酸鹽制藥具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種溶解度更高、晶型穩(wěn)定且制備工藝安全簡(jiǎn)便的A晶型 依匹挫派鹽酸鹽及其制備方法。
[000引為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案如下： A晶型依匹挫派鹽酸鹽，其特征在于；其粉末X-射線衍射圖譜至少在2 0 =9. 2 + 0. 2°、 16. 0 + 0. 2。、17. 6 + 0. 2。、20. 2 + 0. 2。、23. 8 + 0. 2。和 25. 1 + 0. 2。處有特征峰。
[0009] 進(jìn)一步地，所述A晶型依匹挫派鹽酸鹽粉末的X-射線衍射圖譜至少在 2 0=4. 5 + 0. 2D、6. 0 + 0. 2D、9. 2 + 0. 2D、13. 4 + 0. 2D、16. 0 + 0. 2D、17. 6 + 0. 2D、 20. 2 + 0. 2。、23. 8 + 0. 2。、24. 3 + 0. 2。、24. 7 + 0. 2。和 25. 1 + 0. 2。處有特征峰。
[0010] 所述A晶型依匹挫派鹽酸鹽的差熱分析圖譜（DSC)在190~195°C處有放熱峰，在 244~246°C處有烙化吸熱峰巧日熱速率為10. 0°C/min)。
[0011] 所述A晶型依匹挫派鹽酸鹽的DSC-TGA跡線在30-160°C處有4. 1%的失重。
[0012] 一種制備A晶型依匹挫派鹽酸鹽的方法，包括W下步驟： (1) 將依匹挫派固體加入溶劑A與溶劑B的混合溶劑中，加熱溶解； (2) 加濃鹽酸，調(diào)節(jié)抑=2 - 4,降溫析晶； (3) 過(guò)濾分離從步驟（2)中獲得的固體，干燥得A晶型依匹挫派鹽酸鹽。
[0013] 作為優(yōu)選，步驟（1)中的溶劑A選自4個(gè)碳原子W內(nèi)的醇，優(yōu)選為甲醇或己醇；步 驟（1)中的溶劑B選自3個(gè)碳酸子W內(nèi)的有機(jī)駿酸，優(yōu)選為甲酸、己酸或乳酸。
[0014] 步驟（1)中的溶劑A和溶劑B的體積比為10:1 - 20:1。
[00巧]步驟（1)中，依匹挫派固體與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1 ;20-1 ;30 (g/ml)。
[0016] 步驟（2)中，降溫析晶溫度小于40°C，優(yōu)選為《20°C。
[0017] 步驟（3)中，干燥溫度為60-100°C。
[0018] 本發(fā)明提供的A晶型依匹挫派鹽酸鹽晶型穩(wěn)定、溶解性好，且制備工藝安全簡(jiǎn)便、 可操作性強(qiáng)，適合藥物開發(fā)。
【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1為本發(fā)明提供的A晶型依匹挫派鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。
[0020] 圖2為本發(fā)明提供的A晶型依匹挫派鹽酸鹽的DSC圖譜。
[0021] 圖3為本發(fā)明提供的A晶型依匹挫派鹽酸鹽的DSC-TGA圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是該些描述并非是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0023] 實(shí)施例1 250mlS口瓶中，加入7.Ig依匹挫派固體，加入160ml己醇和10ml己酸的混合物，加 熱回流攬拌。待固體全部溶清后，滴加濃鹽酸至抑為2-3。滴加完畢后，自然降溫至體系內(nèi) 溫度《20°C。過(guò)濾，得類白色濾餅。70°C鼓風(fēng)干燥，得A晶型依匹挫派鹽酸鹽7. 6g，摩爾收 率為95%。測(cè)定其XRPD、DSC和DSC-TGA，其圖譜分別如圖1-圖3所示。
[0024] 實(shí)施例2 化四口瓶中，加入90g依匹挫派固體，加入2050ml己醇和150ml己酸的混合物，加熱 回流攬拌。待固體全部溶清后，滴加濃鹽酸至抑為2-3。滴加完畢后，自然降溫至體系內(nèi)溫 度《20°C。過(guò)濾，得類白色濾餅。70°C鼓風(fēng)干燥，得A晶型依匹挫派鹽酸鹽96g，摩爾收率 為 95〇/〇。
[00巧]實(shí)施例1和2所得到的A晶型依匹挫派鹽酸鹽的化學(xué)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. A晶型依匹唑派鹽酸鹽，其特征在于：其粉末X-射線衍射圖譜至少在 2Θ=9·2±0·2°、16·0±0·2°、17·6±0·2°、20·2±0·2°、23·8±0·2° 和 25·1±0·2° 處 有特征峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的A晶型依匹唑派鹽酸鹽，其特征在于：其粉末X-射線衍 射圖譜至少在 2Θ=4·5±0·2°、6·0±0·2°、9·2±0·2°、13·4±0·2°、16·0±0·2°、 17·6±0·2°、20·2±0·2°、23·13±0·2°、23·8±0·2°、24·3±0·2°、24·7±0·2° 和 25. 1±0. 2°處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的A晶型依匹唑派鹽酸鹽，其特征在于：所述A晶型依匹 唑派鹽酸鹽的差熱分析圖譜（DSC)在190~195°C處有放熱峰，在244~246°C處有熔化吸 熱峰(加熱速率為10. 〇°C /min)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的A晶型依匹唑派鹽酸鹽，其特征在于：所述A晶型依匹 唑派鹽酸鹽的DSC-TGA跡線在30-160°C處有4. 1%的失重。
5. -種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的A晶型依匹唑派鹽酸鹽的制備方法，包括以下步 驟： (1) 將依匹唑派固體加入溶劑A與溶劑B的混合溶劑中，加熱溶解； (2) 加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2-4,降溫析晶； (3) 過(guò)濾分離從步驟（2)中獲得的固體，干燥得A晶型依匹唑派鹽酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（1)中的溶劑A選自4個(gè)碳原子以內(nèi) 的醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇；步驟（1)中的溶劑B選自3個(gè)碳以內(nèi)的有機(jī)羧酸，優(yōu)選為甲酸、乙 酸或乳酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（1沖的溶劑A和溶劑B的體積比為 10:1-20:1〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（1)中，依匹唑派固體與混合溶劑的 質(zhì)量體積比為1:20-1:30 (g/ml)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（2)中的降溫析晶溫度小于40°C，優(yōu) 選為< 20°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（3)中的干燥方式為鼓風(fēng)干燥，干燥 溫度為60-100 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式（I）所示的A晶型依匹唑派鹽酸鹽及其制備方法。A晶型依匹唑派鹽酸鹽是依匹唑派鹽酸鹽的一水合物，其X-射線粉末衍射圖譜至少在2θ=9.2±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、20.2±0.2°、23.8±0.2°和25.1±0.2°處有特征峰。其制備方法包括以下步驟：（1）將依匹唑派固體加入醇與有機(jī)羧酸的混合溶劑中，加熱溶解；（2）用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2–4，降溫析晶；（3）過(guò)濾分離從步驟（2）中獲得的固體，干燥得A晶型依匹唑派鹽酸鹽。本發(fā)明的A晶型依匹唑派鹽酸鹽具有良好的溶解性，有利于藥物的吸收，且制備工藝簡(jiǎn)單安全。
【IPC分類】A61P25-18, A61P25-28, C07D409-12
【公開號(hào)】CN104829603
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510253192
【發(fā)明人】杜煥達(dá), 葉鑫杰, 王振宇, 丁建圣, 陳宇, 王萬(wàn)青, 劉艷華, 韓璐
【申請(qǐng)人】杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月19日