一種鹽酸普莫卡因的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普莫卡因的制備方法。該方法包括以下步驟：（1）對(duì)氯苯酚和溴代正丁烷在堿性條件下反應(yīng)得到中間體4?正丁氧基氯苯；（2）嗎啡啉和3?溴丙醇在堿性條件下反應(yīng)得到中間體N?（3?羥基丙基）嗎啡啉；（3）4?正丁氧基氯苯與N?（3?羥基丙基）嗎啡啉在堿性條件下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、洗滌、干燥和成鹽得到鹽酸普莫卡因。本制備方法工藝簡單、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高；而且制備的鹽酸普莫卡因純度高、雜質(zhì)少，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
_種鹽酸普莫卡因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普莫卡因的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸普莫卡因是一種非苯甲酸酯型表面麻醉劑;其產(chǎn)生滿意的表面麻醉，且皮膚 和不嬌嫩粘膜對(duì)它具有相當(dāng)好的耐受力。對(duì)其它局麻藥過敏的病人，由于其特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)， 使交叉過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性減少到最低限度。鹽酸普莫卡因還可緩解皮膚及直腸疾病的瘙癢 和疼痛，也可添加入寵物用洗護(hù)用品中起到緩解瘙癢和疼痛的作用。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，鹽酸普莫卡因傳統(tǒng)的合成方法以4-正丁氧基苯酚和N-(3_氯丙基）嗎 啡啉為原料進(jìn)行親核取代反應(yīng)，其反應(yīng)方程式如下：
例如專利CN201210155567.7公開了嗎啡啉在強(qiáng)堿弱酸鹽作用下和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng) 得到N-(3-氯丙基)嗎啡啉;在無水乙醇為溶劑、氫氧化鈉為堿條件下，4-正丁氧基苯酚和N-(3-氯丙基）嗎啡啉反應(yīng)，經(jīng)過處理得到普莫卡因堿基;將普莫卡因堿基溶于乙醇中，再加入 鹽酸析晶處理得到鹽酸普莫卡因。
[0004] 專利CN201410320087.0公開了以無水乙醇為溶劑、以氫氧化鉀為堿、氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 4-正丁氧基苯酚和N-(3-氯丙基)嗎啡啉加熱回流反應(yīng)，飽和氯化鈉水溶液處理得到普莫卡 因堿基的乙酸乙酯溶液，用氯化氫乙醇溶液成鹽得到鹽酸普莫卡因。
[0005] 以上方法合成鹽酸普莫卡因，均以4-正丁氧基苯酚和N-(3_氯丙基）嗎啡啉為原 料;而常規(guī)市售的4-正丁氧基苯酚，其制備工藝多為用對(duì)苯二酚和溴代正丁烷在堿性條件 下反應(yīng)制得；因?yàn)閷?duì)苯二酚的酚羥基直接與苯環(huán)的sp 2雜化的碳原子相連，而且由于酚羥基 氧原子的未共用電子對(duì)與苯環(huán)的共輒作用，致使在有氧的條件下容易被氧化生成醌;在強(qiáng) 堿性條件下氧化速度更快，所以4-正丁氧基苯酚中往往都含有對(duì)苯二酚氧化的雜質(zhì)對(duì)苯 醌，導(dǎo)致制備的4-正丁氧基苯酚為咖啡色，因此市售的4-正丁氧基苯酚顏色較深。采用該原 料來制備鹽酸普莫卡因，制備得到的鹽酸普莫卡因顏色也深，精制多次才能有效去除顏色 使鹽酸普莫卡因達(dá)到類白色。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸普莫卡因的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種鹽酸普莫卡因的制備方法，包括以下步驟： (1) 對(duì)氯苯酚和溴代正丁烷在堿性條件下反應(yīng)得到中間體4-正丁氧基氯苯； (2) 嗎啡啉和3-溴丙醇在堿性條件下反應(yīng)得到中間體N-(3_羥基丙基)嗎啡啉； (3) 4-正丁氧基氯苯與N-(3_羥基丙基）嗎啡啉在堿性條件下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、洗滌、干 燥和成鹽得到鹽酸普莫卡因。
[0008] 本發(fā)明的鹽酸普莫卡因的制備方法，其反應(yīng)方程式如下：
所述步驟（1)中堿性試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀 中的一種。
[0009] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中堿性試劑為氫氧化鈉，所述的對(duì)氯苯酚、溴代正丁烷和氫 氧化鈉的重量比為1:1.28-2.13:0.31-0.62。
[0010] 所述步驟（1)中反應(yīng)溶劑為水，對(duì)氯苯酚與水的重量比為1: 3.0-5.0;反應(yīng)溫度為 60-100°C，反應(yīng)時(shí)間為8-20小時(shí)。
[0011] 所述步驟(2)中堿為無機(jī)堿碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧 化鉀，有機(jī)堿三乙胺、二乙胺中的一種;反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、環(huán)己烷中 的一種。
[0012] 有選的，所述步驟(2)中堿為碳酸鉀，所述的嗎啡啉、3-溴丙醇和碳酸鉀的重量比 為1:1.92-3.2:1.59-3.18;反應(yīng)溶劑為甲苯，嗎啡啉和甲苯的重量比為1:0.29-0.58。
[0013] 所述步驟(2)中反應(yīng)溫度為40-90°C，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。
[0014]所述步驟(3)中堿為氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種； 反應(yīng)溶劑為為甲苯、二氯甲烷、石油醚、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或DMS0中的一種。
[0015] 所述步驟(3)中堿為叔丁醇鉀，所述的4-正丁氧基氯苯、N-(3-羥基丙基）嗎啡啉的 重量比為1:0.79-1.18;溶劑為DMF，4-正丁氧基氯苯和DMF的重量比為1:3.0-10.0。
[0016] 所述步驟(3)中反應(yīng)溫度為30-90°C，反應(yīng)時(shí)間為4-15小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明的有益效果在于:采用以對(duì)氯苯酚為原料和溴代正丁烷反應(yīng)得到4-正丁氧 基氯苯；另外以嗎啡啉和3-溴丙醇反應(yīng)得到N-(3_羥基丙基）嗎啡啉;4-正丁氧基氯苯和N-(3-羥基丙基）嗎啡啉二者在堿的作用下反應(yīng)，經(jīng)過后處理成鹽得到鹽酸普莫卡因。該方法 中，中間體4-正丁氧基氯苯的制備過程中不使用極易被氧化的原料對(duì)苯二酚，從而避免了 4-正丁氧基氯苯被染色，可使中間體4-正丁氧基氯苯的顏色達(dá)到白色，再和N-(3-羥基丙 基)嗎啡啉反應(yīng)，直接得到的鹽酸普莫卡因顏色為白色;液相純度可達(dá)到99.9%以上，無須精 制其它分析指標(biāo)均可達(dá)到USP39版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本制備方法工藝簡單、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收 率高;而且制備的鹽酸普莫卡因純度高、雜質(zhì)少，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0019] 實(shí)施例1 (1)4-正丁氧基氯苯的制備 向反應(yīng)瓶中加入水771g、氫氧化鈉84g和溴代正丁烷328.8g，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入對(duì) 氯苯酚257g;反應(yīng)緩慢升溫于70-75°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)完畢溶液降溫至5-10°C攪拌1小時(shí)， 過濾，所得類白色固體再加入650g水打漿洗滌半小時(shí)，再次過濾、烘干得到白色4-正丁氧基 氯苯317.6g;摩爾收率86%，液相純度99.52%。
[0020] (2) N-(3-羥基丙基）嗎啡啉的制備 向反應(yīng)瓶中加入甲苯609g、嗎啡啉174g和3-溴丙醇333.6g，攪拌下加入碳酸鉀276g，升 溫于55-60°C反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)完畢壓濾，濾液濃縮除去甲苯和未反應(yīng)的原料，得到淡黃色 N-(3-羥基丙基)嗎啡啉275.9g;摩爾收率95%，氣相純度98.2%。
[0021] (3)鹽酸普莫卡因的制備 向反應(yīng)瓶中加入DMF555g、4-正丁氧基氯苯184.7g和N-(3-羥基丙基)嗎啡啉159.7g，攪 拌均勻后加入叔丁醇鉀117.6g;反應(yīng)液緩慢升至50-55°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后改為濃 縮，溶劑蒸餾完畢后降溫至30°C以下加入350g水?dāng)嚢枞芙?，加入乙酸乙?50g進(jìn)行萃取，水 層再用乙酸乙酯200g萃取一次，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層用元明粉干燥 后活性炭脫色，于15-20Γ向所得澄清無色溶液中通入氯化氫氣體至溶液pH值3~5;攪拌半 小時(shí)后復(fù)測溶液pH值不變后攪拌析晶2小時(shí)，離心干燥得到白色鹽酸普莫卡因274g，液相純 度99.92%，摩爾收率83.1%。
[0022] 實(shí)施例2 (1)4-正丁氧基氯苯的制備 向反應(yīng)瓶中加入水771g、氫氧化鈉88g和溴代正丁烷356.2g，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入對(duì) 氯苯酚257g;反應(yīng)緩慢升溫于90-95°C反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢溶液降溫至5-10°C攪拌1小時(shí)， 過濾，所得類白色固體再加入650g水打漿洗滌半小時(shí)，再次過濾、烘干得到白色4-正丁氧基 氯苯319.5g;摩爾收率86.5%，液相純度99.51%。
[0023] (2) N-(3_羥基丙基)嗎啡啉的制備 向反應(yīng)瓶中加入甲苯913.5g、嗎啡啉174g和3-溴丙醇556g，攪拌下加入碳酸鉀331.2g， 升溫于75-80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢壓濾，濾液濃縮除去甲苯和未反應(yīng)的原料，得到淡黃色 N-(3-羥基丙基)嗎啡啉278.4g;摩爾收率96%，氣相純度98.5%。
[0024] (3)鹽酸普莫卡因的制備 向反應(yīng)瓶中加入DMF835g、4-正丁氧基氯苯184.7g和N-(3-羥基丙基)嗎啡啉217.8g，攪 拌均勻后加入叔丁醇鉀134.4g;反應(yīng)液緩慢升至70-75Γ反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)完畢后改為濃縮， 溶劑蒸餾完畢后降溫至30°C以下加入350g水?dāng)嚢枞芙?，加入乙酸乙?50g進(jìn)行萃取，水層 再用乙酸乙酯200g萃取一次，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)層用元明粉干燥后 活性炭脫色，于15-20°C向所得澄清無色溶液中通入氯化氫氣體至溶液pH值3~5;攪拌半小 時(shí)后復(fù)測溶液pH值不變后攪拌析晶2小時(shí)，離心干燥得到白色鹽酸普莫卡因277. lg，液相純 度99.94%，摩爾收率84.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸普莫卡因的制備方法，包括以下步驟： (1) 對(duì)氯苯酚和溴代正丁烷在堿性條件下反應(yīng)得到中間體4-正丁氧基氯苯； (2) 嗎啡啉和3-溴丙醇在堿性條件下反應(yīng)得到中間體N-(3-羥基丙基)嗎啡啉； (3) 4-正丁氧基氯苯與N-(3-羥基丙基）嗎啡啉在堿性條件下反應(yīng)，經(jīng)過萃取、洗滌、干 燥和成鹽得到鹽酸普莫卡因。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中堿性 試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中堿性 試劑為氫氧化鈉，所述的對(duì)氯苯酸、溴代正丁燒和氫氧化鈉的重量比為1:1.28-2.13:0.31- 0.62〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中反應(yīng) 溶劑為水，對(duì)氯苯酚與水的重量比為1:3.0-5.0;反應(yīng)溫度為60-100°C，反應(yīng)時(shí)間為8-20小 時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿為 無機(jī)堿碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀，有機(jī)堿三乙胺、二乙胺中 的一種;反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、環(huán)己烷中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿為 碳酸鉀，所述的嗎啡啉、3-溴丙醇和碳酸鉀的重量比為1:1.92-3.2:1.59-3.18;反應(yīng)溶劑為 甲苯，嗎啡啉和甲苯的重量比為1: 〇. 29-0.58。7. 據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中反應(yīng)溫 度為40-90°C，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。8. 據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中堿為氫 氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種;反應(yīng)溶劑為為甲苯、二氯甲烷、石 油醚、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或DMSO中的一種。9. 據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中堿為叔 丁醇鉀，所述的4-正丁氧基氯苯、N-(3-羥基丙基）嗎啡啉的重量比為1:0.79-1.18;溶劑為 DMF，4-正丁氧基氯苯和DMF的重量比為1:3.0-10.0。10. 據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸普莫卡因的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中反應(yīng)溫 度為30-90°C，反應(yīng)時(shí)間為4-15小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D295/088GK106045942SQ201610493988
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】李躍東, 王庭見, 楊彥軍, 王素蘭, 張偉
【申請(qǐng)人】山東誠匯雙達(dá)藥業(yè)有限公司