一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制備技術領域，具體涉及一種高品質鹽酸伊立替康三水合物 晶型的制備方法。
【背景技術】
[0002] 伊立替康（Irinotecan)由日本Yakult Honsha研發(fā)，于1994年首在日本上市，目前 已經(jīng)在中國、美國、歐洲等100多個國家上市。
[0003] 伊立替康注射劑在臨床上使用的是伊立替康的鹽酸鹽三水合物，化學名為（+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[(4-派啶基派啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[l，2b] 喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮鹽酸鹽三水合物，其結構式如下：
[0005] 伊立替康鹽酸鹽三水合物的水溶性及脂溶性均較差，在制備粗品和純化過程中， 容易廣生多種雜質，因此，在提純方面有待進一步改進和提尚。
[0006] 中國發(fā)明專利CN200680034594.1公開了伊立替康鹽酸鹽三水合物的晶型I、晶型 II、晶形III和晶形IV，其中晶型I的粉末X射線衍射在20為8.21°、10.94°、12.34°、21.240°、 22.72°、24.79°和27.68°具有特征峰。該專利中以無定形的伊立替康乙酸鹽為原料，以乙 醇、鹽酸和N-庚烷為結晶體系制備晶型I。
[0007] 中國發(fā)明專利CN200710128122.9公開了一種制備高純度伊立替康的方法。該方法 通過對合成伊立替康中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿的純化，與鹽酸哌啶基哌啶甲酰氯的結 晶除雜，制備純度較高的伊立替康。但是該方法中用到Pt0 2催化加氫、三光氣在鹵代烴溶劑 中低溫下反應，生產(chǎn)中存在安全隱患。另外該重結晶方法采用一步調PH，在析晶過程中存在 包雜現(xiàn)象，需要多次結晶才能獲得純品。
[0008] 中國發(fā)明專利CN200910199041.7公開了 一種伊立替康的生產(chǎn)方法，通過純化中間 體SN_38(7_乙基-10-羥基喜樹喊），將SN-38依次米用甲醇、醋酸、乙醇重結晶，該生廣過程 中雖然不用柱層析分離純化，但是獲得伊立替康粗品后，后期處理時多次用到大量的有毒 溶劑氯仿，不利于綠色生產(chǎn)。
[0009] 中國發(fā)明專利CN200910168729.9公開了一種鹽酸伊立替康的純化方法，通過三種 不同結晶體系進行結晶純化，并采用低溫干燥的方法純化鹽酸伊立替康，所純化的產(chǎn)品中 鹽酸伊立替康純度達99.9%以上，總雜質含量不超過0.1 %。該純化方法工藝復雜、成本高， 不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0010] 由于其三水鹽酸鹽的結構特殊性，傳統(tǒng)工藝中通過柱層析生產(chǎn)周期較長，工作量 大，溶劑消耗也大。同時，由于伊立替康對光的敏感性，長時間的柱層析、十多次的萃取或多 次重結晶過程對得到高純度的目標物是不利的。
[0011] 另外現(xiàn)有技術中通過先純化中間體SN-38,再進一步縮合反應獲得伊立替康粗品， 也存在苛刻的反應條件和污染環(huán)境的問題。
[0012] 因此，本領域急需一種操作簡單、生產(chǎn)周期短、純度和收率高、洗脫溶劑用量少、綠 色環(huán)保、利于工業(yè)化大生產(chǎn)的粗品純化方法。
【發(fā)明內容】
[0013] 本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術中純化伊立替康粗品的不足，提供了一種高 品質伊立替康及其純化方法，解決了現(xiàn)有技術中通過柱層析純化時溶劑用量大、生產(chǎn)周期 長、晶型中包裹雜質多、純度低、收率低、污染環(huán)境、成本高、不利于工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。
[0014] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明通過下述技術方案得以解決：
[0015] 一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法，包括以下步驟：
[0016] (1)伊立替康粗品預處理：
[0017] 將伊立替康粗品室溫溶解于二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，濃縮、 得固體1，備用；
[0018] (2)布什漏斗抽濾：
[0019] 將固體1溶于二氯甲烷溶液中，經(jīng)裝有助濾劑的布什漏斗抽濾，濃縮后得固體2;
[0020] (3)分步加酸調pH:
[0021] a、一次結晶：將固體2溶解于水中，用鹽酸乙醇溶液調pH3~4，加入丙酮，析晶，得 固體3;
[0022] b、重結晶：將固體3溶解于水中，加入1N鹽酸，調pH值1~2，加熱溶解，過濾，濾液中 加入丙酮，析晶，干燥后得鹽酸伊立替康三水合物晶型。
[0023]作為優(yōu)選，步驟1)中伊立替康粗品與二氯甲烷的重量體積比為1:15~18g/ml;濃 縮溫度為20°C~25°C。
[0024]作為優(yōu)選，步驟2)中助濾劑為硅膠、活性炭、硅藻土、珍珠巖、纖維素中的任意一種 或多種混合。
[0025] 進一步的，所述固體2與助濾劑的重量比為1:8~15。
[0026] 作為優(yōu)選，步驟3)a中鹽酸乙醇溶液體積比為1:1~2。
[0027]作為優(yōu)選，步驟3)a中固體2與水的重量比為1:4~5;固體2與丙酮的重量比為1:12 ~13g/ml〇
[0028] 作為優(yōu)選，步驟3)a中析晶溫度為20°C~25°C。
[0029]作為優(yōu)選，步驟3) b中固體3與水的重量比為1:0.8~1;固體3與丙酮的重量體積比 為1:12~13g/ml。
[0030] 作為優(yōu)選，步驟3 )b中加熱溶解溫度為40 °C~45 °C。
[0031] 作為優(yōu)選，步驟3)b中析晶溫度為32 °C~36 °C。
[0032]本發(fā)明所述的伊立替康粗品采用現(xiàn)有技術公開的方法制備。
[0033]本發(fā)明制備鹽酸伊立替康三水合物晶型的粉末X射線衍射在20為8.21°、10.94°、 12 ? 34°、21 ? 240°、22 ? 72°、24 ? 79° 和27 ? 68° 具有特征峰。與中國發(fā)明專利CN200680034594 ? 1 公開的伊立替康鹽酸鹽三水合物的晶型I相同。
[0034]本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，帶來的意料不到的技術效果如下：
[0035] 1、本發(fā)明采用布什漏斗抽濾代替?zhèn)鹘y(tǒng)柱層析，成功的除去了保留時間約為 6.12min的雜質，見圖1和圖2,極大地縮短生產(chǎn)周期、減少了有機溶劑用量，降低了生產(chǎn)成 本，有利于綠化生產(chǎn)，友好環(huán)境。
[0036] 2、本發(fā)明提供的制備方法，操作簡單、生產(chǎn)周期短，克服了由于伊立替康對光的敏 感性，長時間的柱層析，多次萃取和重結晶過程不利于獲得高純度的鹽酸伊立替康三水合 物晶型的問題。
[0037] 3、本發(fā)明采用分步加酸調pH代替?zhèn)鹘y(tǒng)的一步調pH，從而克服了有些雜質在析晶過 程中包雜在晶體中，不利于獲得高品質的鹽酸伊立替康三水合物晶型。
[0038] 4、本發(fā)明提供的晶型制備方法，歸一化純度達到99.5%以上，符合原料藥的質量 標準，因整個過程工藝簡單，所獲產(chǎn)品質量穩(wěn)定，便于儲存、水中溶解度大、非常適合工業(yè)化 大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0039]圖1是本發(fā)明實施例1未經(jīng)過布什漏斗抽濾前HPLC譜圖。
[0040]圖2是本發(fā)明實施例1經(jīng)過布什漏斗抽濾后HPLC譜圖。
[00411圖3是本發(fā)明實施例1鹽酸伊立替康三水合物HPLC譜圖。
【具體實施方式】
[0042]本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是， 所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā) 明。
[0043]本發(fā)明用到的儀器如下：
[0044]檢測儀器及方法：
[0045]高效液相色譜(HPLC)譜圖數(shù)據(jù)采自于高效液相色譜儀:Agilent 1260;
[0046] 色譜柱:C18常規(guī)柱；
[0047]流動相：甲醇-乙腈-磷酸鹽緩沖液；
[0048] 該緩沖液配制方法如下:取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml，溶解后，加三乙胺10ml， 用磷酸調節(jié)pH值至4.0;
[0049] 紫外檢測波長:254nm;
[0050]柱溫：25°C;
[0051 ]流速：1 .Oml/min;進樣量：20ul。
[0052]為了進一步理解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0053] 實施例1
[0054] 室溫下，將10g伊立替康粗品，HPLC檢測歸一化純度為97.71 %，見圖1，溶解于165m 二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，收集有機相，20°C~25°C濃縮得固體1，備用。 [0055]將固體1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入裝有130g硅膠的布氏漏斗中抽濾，濾 液于20°C~25°C濃縮至干，得固體2，經(jīng)HPLC檢測歸一化純度為98.99%，見圖2。
[0056] 接著將固體2溶解于40g水中，用鹽酸乙醇體積比為1:1的溶液調pH值至4,加入丙 酮120ml，20°C~25°C析晶，過濾，得固體3。
[0057] 最后將固體3溶于9g水中，加入1N鹽酸38.8g，調pH值至1，加熱至40~45°C溶解，溶 液用精密過濾器過濾，加入丙酮120ml，32°C~36°C析晶，得鹽酸伊立替康三水合物晶型，經(jīng) HPLC檢測歸一化純度99.67%，見圖3。
[0058] 實施例2
[0059]室溫下，將50g伊立替康粗品溶解于750ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃 取，收集有機相，20 °C~25 °C濃縮得固體1，備用。
[0060] 將固體1溶解于600ml二氯甲烷溶液中，加入裝有650g硅藻土的布氏漏斗中抽濾， 濾液于20 °C~25 °C濃縮至干，得固體2。
[0061 ] 接著將固體2溶解于200g水中，用鹽酸乙醇體積比為1:1的溶液調pH值至4,加入丙 酮600ml，20°C~25°C析晶，過濾，得固體3。
[0062] 最后將固體3溶于45g水中，加入1N鹽酸38.8g，調pH值至1，加熱至40°C~45°C溶 解，溶液用精密過濾器過濾，加入丙酮600ml，32°C~36°C析晶，得鹽酸伊立替康三水合物晶 型，經(jīng)HPLC檢測歸一化純度99.61 %。
[0063] 實施例3
[0064]室溫下，將10g伊立替康粗品溶解于180ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃 取，收集有機相，20 °C~25 °C濃縮得固體1，備用。
[0065]將固體1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入裝有80g活性炭的布氏漏斗中抽濾，濾 液于20 °C~25 °C濃縮至干，得固體2。
[0066]接著將固體2溶解于45g水中，用鹽酸乙醇體積比為1:1.5的溶液調pH值至4,加入 丙酮125ml，20°C~25°C析晶，過濾，得固體3。
[0067] 最后將固體3溶于8g水中，加入1N鹽酸38.8g，調pH值至1，加熱至40°C~45°C溶解， 溶液用精密過濾器過濾，加入丙酮l〇〇ml，32°C~36°C析晶，得鹽酸伊立替康三水合物晶型， 經(jīng)HPLC檢測歸一化純度99.52%。
[0068] 實施例4
[0069]室溫下，將10g伊立替康粗品溶解于160ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃 取，收集有機相，20 °C~25 °C濃縮得固體1，備用。
[0070] 將固體1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入裝有120g珍珠巖的布氏漏斗中抽濾， 濾液于20 °C~25 °C濃縮至干，得固體2。
[0071] 接著將固體2溶解于35g水中，用鹽酸乙醇體積比為1: 2的溶液調pH值至4,加入丙 酮120ml，20°C~25°C析晶，過濾，得固體3。
[0072] 最后將固體3溶于7.5g水中，加入1N鹽酸38.8g，調pH值至1，加熱至40°C~45°C溶 解，溶液用精密過濾器過濾，加入丙酮1 l〇ml，32°C~36°C析晶，得鹽酸伊立替康三水合物晶 型，經(jīng)HPLC檢測歸一化純度99.58%。
[0073] 實施例5
[0074]室溫下，將10g伊立替康粗品溶解于170ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃 取，收集有機相，20 °C~25 °C濃縮得固體1，備用。
[0075]將固體1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入裝有150g纖維素的布氏漏斗中抽濾， 濾液于20 °C~25 °C濃縮至干，得固體2。
[0076]接著將固體2溶解于35g水中，用鹽酸乙醇體積比為1:1的溶液調pH值至4,加入丙 酮125ml，20°C~25°C析晶，過濾，得固體3。
[0077] 最后將固體3溶于7 ? 5g水中，加入1N鹽酸38 ? 8g，調pH值至1，加熱至40°C~45°C溶 解，溶液用精密過濾器過濾，加入丙酮1 l〇ml，32°C~36°C析晶，得鹽酸伊立替康三水合物晶 型，經(jīng)HPLC檢測歸一化純度99.50%。
[0078]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員來說，在不脫離本發(fā)明的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發(fā)明的保護 范圍。
【主權項】
1. 一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法，包括以下步驟： (1) 伊立替康粗品預處理： 將伊立替康粗品室溫溶解于二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，濃縮、得固 體1，備用； (2) 布什漏斗抽濾： 將固體1溶于二氯甲烷溶液中，經(jīng)裝有助濾劑的布什漏斗抽濾，濃縮后得固體2; (3) 分步加酸調pH: a、 一次結晶：將固體2溶解于水中，用鹽酸乙醇溶液調pH3~4,加入丙酮，析晶，得固體 3； b、 重結晶：將固體3溶解于水中，加入1N鹽酸，調pH值1~2，加熱溶解，過濾，濾液中加入 丙酮，析晶，干燥后得鹽酸伊立替康三水合物晶型。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中伊立替康粗品與二氯甲烷的重 量體積比為1:15~18g/ml;濃縮溫度為20°C~25°C。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中助濾劑為硅膠、活性炭、硅藻 土、珍珠巖、纖維素中的任意一種或多種混合。4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述固體2與助濾劑的重量比為1:8~ 15。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)a中鹽酸乙醇溶液體積比為1:1~ 2〇6. 如權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，步驟3)a中固體2與水的重量比為1:4 ~5;固體2與丙酮的重量比為1:12~13g/ml。7. 如權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，步驟3)a中析晶溫度為20°C~25°C。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)b中固體3與水的重量比為1:0.8 ~1;固體3與丙酮的重量體積比為1:12~13g/ml。9. 如權利要求1或8所述的制備方法，其特征在于，步驟3)b中加熱溶解溫度為40°C~45 Γ。10. 如權利要求1或8所述的制備方法，其特征在于，步驟3)b中析晶溫度為32°C~36°C。
【專利摘要】一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法，本發(fā)明涉及藥物制備技術領域，具體公開了一種高品質伊立替康及其純化方法。本發(fā)明通過用布氏漏斗抽濾代替?zhèn)鹘y(tǒng)的柱層析，解決了現(xiàn)有技術中通過柱層析純化時溶劑用量大、生產(chǎn)周期長、晶型中包裹雜質多、純度和收率低、污染環(huán)境、成本高、不利于工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。本發(fā)明中提供的方法規(guī)?；a(chǎn)操作簡單，溶劑用量少、生產(chǎn)周期短、收率和純度均得到顯著的提高。采用本發(fā)明純化的伊立替康歸一化純度大于99.5％，進一步保證鹽酸伊立替康三水合物的質量穩(wěn)定和用藥安全。
【IPC分類】C07D491/22
【公開號】CN105713004
【申請?zhí)枴緾N201610167956
【發(fā)明人】邊紅玲, 周玉寶, 黃曄, 朱建榮, 章杜前
【申請人】杭州華東醫(yī)藥集團新藥研究院有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司