Ipi-145的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種血癌治療藥物IPI-145的晶型a及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 英菲尼迪（Inf inity)制藥公司旗下血癌治療藥物Duvelisib(曾用名：IPI_145， INK1197)是一種新型的口服磷酸肌醇3激酶（PI3K)delta/gamma雙靶點抑制劑。目前， Duvelisib(IPI-145)用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL)的 研究處于臨床研究。英菲尼迪（Inf inity)制藥公司2011年從武田制藥旗下Intel likine公 司獲得了 DuVelisib(IPI-145)全球獨占權(quán)。該藥物的化學名稱為：（S)-3-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_8_氯-2-苯基異喹啉-1(2H)_酮，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。

[0004] 固體化學藥物晶型不同，可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同，從而影響藥物的吸收和 生物利用度，并且會導致臨床藥效的差異。因此，藥物研發(fā)中有必要進行全面系統(tǒng)的多晶型 篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型。
[0005] 專利CN103648499A公開了式（I)化合物的多種晶型，包括晶型A、B、C、D、E、F、G、H、 I、J。其中晶型B是晶型A在高溫下制備得到的，晶型C、D、E研磨后結(jié)晶度降低或形成無定形， 晶型F、G、H、I是溶劑合物。僅晶型A是相對穩(wěn)定的無水合物，適合工藝開發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供的式(I)化合物的晶型a穩(wěn)定性好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制 備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
[0007] -種式(I)化合物的晶型a，所述的式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式為：

[0009] 所述的晶型a的X射線粉末衍射圖在2theta值為11.1° ±0.2°、22.3° ±0.2°、18.1° ±0.2°處具有特征峰。
[0010] 進一步地，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 15.5° ±0.2°、17.2° ±0.2°、28.8° 土 0.2°、5.5° ±0.2°處具有特征峰。
[0011] 進一步地，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1 一致。
[0012] 本發(fā)明提供的晶型a，加熱至214 °C附近開始出現(xiàn)放熱峰，繼續(xù)加熱至25 6 °C左右， 開始出現(xiàn)一個尖銳的吸熱峰，加熱至282°C左右，開始出現(xiàn)第二個吸熱峰，其差示掃描量熱 分析圖基本如圖2所示。
[0013] 本發(fā)明提供的晶型a，加熱至250 °C時，具有約2.5 %的重量損失梯度，其熱重分析 圖基本如圖3所示。
[0014] -種所述的式（I)化合物的晶型a的制備方法，將所述的式（I)化合物加入析晶溶 劑中，得到懸濁液，將所述的懸濁液置于40~60°C條件下攪拌，過濾得到澄清溶液，然后將 所述的澄清溶液降溫至-20~10°C，得到固體為所述的晶型a。
[0015] 優(yōu)選地，將所述的式（I)化合物加入析晶溶劑中，得到懸濁液，將所述的懸濁液置 于45~55°C中攪拌，過濾得到澄清溶液，然后將所述的澄清溶液降溫至2~8°C，離心得到固 體為晶型a。
[0016] 進一步地，所述析晶溶劑為選自醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷 烴，環(huán)醚，脂肪烴類溶劑中的一種或多種的組合。
[0017] 更進一步地，所述析晶溶劑為四氫呋喃。
[0018] -種所述的式（I)化合物的晶型a的制備方法，將所述的式（I)化合物溶解于所述 的析晶溶劑中，得到澄清溶液，然后將所述的澄清溶液在10~30°C下?lián)]發(fā)至有固體析出，所 述的固體即為所述的晶型a。
[0019]進一步地，所述析晶溶劑為選自醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷 烴，環(huán)醚，脂肪烴類溶劑中的一種或多種的組合。
[0020] 更進一步地，所述析晶溶劑為四氫呋喃。
[0021] -種藥用組合物，所述藥用組合物包含所述的晶型a及藥學上可接受的賦形劑。
[0022] 本發(fā)明還涉及所述的晶型a在制備治療癌癥藥物中的用途。
[0023]本發(fā)明還涉及所述的晶型a在制備治療慢性淋巴細胞白血病和惰性非霍奇金淋巴 瘤藥物制劑中的用途。
[0024]本發(fā)明的有益效果為：
[0025] 本發(fā)明提供的晶型a比專利CN103648499A公開的晶型A熱力學更穩(wěn)定，能很好地避 免藥物儲存以及開發(fā)過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，從而避免藥物溶解度、溶出率、生物利用度以及藥效 的改變。
[0026] 本發(fā)明提供的晶型引濕性較低，滿足生物利用度和藥效要求，在制備工藝中無需 特殊的干燥條件，簡化了藥物的制備工藝和后處理工藝，且不易受濕度影響，對儲存條件要 求不苛刻，便于長期貯存，大大降低了物料儲存以及質(zhì)量控制方面的成本，具有很強的經(jīng)濟 價值。
【附圖說明】
[0027] 圖1為晶型a的XRTO圖；
[0028] 圖2為晶型a的DSC圖；
[0029] 圖3為晶型a的TGA圖；
[0030]圖4為實施例1制得的晶型a在5°C條件下放置300天前后的XRPD圖（上圖為放置前 的XRro圖，下圖為放置300天后的XRro圖）；
[0031] 圖5為實施例1制得的晶型a在25°c、60%相對濕度條件下放置300天前后的XRPD圖 (上圖為放置前的XRro圖，下圖為放置300天后的XRro圖）；
[0032] 圖6為實施例1制得的晶型a在40 °C、75%相對濕度條件下放置300天前后的XRPD圖 (上圖為放置前的XRro圖，下圖為放置300天后的XRro圖）；
[0033] 圖7為晶型a的DVS圖。
【具體實施方式】
[0034] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權(quán)利要求為準。
[0035] 下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施。
[0036] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0037] XRPD:X射線粉末衍射
[0038] DSC:差不掃描量熱分析
[0039] TGA:熱重分析
[0040] DVS:動態(tài)水分吸附
[0041]本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采 集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0042] X射線反射參數(shù):Cu，Ka
[0043] Kal (A)：1.540598；：Ktx2 (A): 1.544426
[0044] Ka2/Kal 強度比例:0.50
[0045] 電壓:45仟伏特(kV)
[0046] 電流:40毫安培(mA)
[0047] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0048] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下：
[0049] 掃描速率:10°C/min [0050]保護氣體:氮氣
[0051 ]本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TA Q5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數(shù)如下：
[0052]掃描速率：l(TC/min [0053]保護氣體:氮氣
[0054] 本發(fā)明所述動態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0055]溫度：25°C
[0056] 載氣，流速:N2,200毫升/分鐘
[0057] 單位時間質(zhì)量變化:0.002 % /分鐘
[0058] 相對濕度范圍：〇%RH_95%RH
[0059] 實施例1
[0060]式（I)化合物晶型a的制備方法：
[00611 將10.9mg式（I)化合物加入0.5mL四氫呋喃中，得到懸濁液，將該懸濁液置于50°C 恒溫培養(yǎng)箱中攪拌100分鐘，過濾得澄清溶液，以100°c每分鐘的速度快速降溫至5°C，有固 體析出，離心取下層固體，置于25°C恒溫干燥箱中干燥過夜，所得固體為晶型a。
[0062]本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖1，其DSC圖 如圖2,其TGA圖如圖3。
[0063]將本實施例得到的晶型在5°C條件下放置300天后進行X射線粉末衍射測試，所得 XRPD圖如圖4所示。
[0064]將本實施例得到的晶型在25 °C、60 %相對濕度條件下放置300天后進行X射線粉末 衍射測試，所得XRro圖如圖5所示。
[0065] 將本實施例得到的晶型在40 °C、75 %相對濕度條件下放置300天后進行X射線粉末 衍射測試，所得XRro圖如圖6所示。
[0066] 表 1


[0069] 實施例2
[0070] 式(I)化合物晶型a的制備方法：
[0071] 將101.7mg式（I)化合物加入6.OmL四氫呋喃中，得到懸濁液，將該懸濁液置于50°C 恒溫培養(yǎng)箱中攪拌100分鐘，過濾得澄清溶液，以o.rc每分鐘的速度緩慢降溫至5°c，有固 體析出，離心取下層固體，置于25°c恒溫干燥箱中干燥過夜，所得固體為晶型a。
[0072] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0073] 表 2


[0076] 實施例3
[0077]式（I)化合物晶型a的制備方法：
[0078] 將106.3mg式（I)化合物溶解于10.OmL四氫呋喃中，得到澄清溶液，置于室溫條件 下(25 °C)緩慢揮發(fā)至有固體析出，所得固體為晶型a。
[0079] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。
[0080] 表 3


[0083] 實施例4
[0084] 式(I)化合物晶型a的引濕性實驗：
[0085] 取本發(fā)明的實施例1制得的式（I)化合物晶型a約10mg采用動態(tài)水分吸附(DVS)儀 測試其引濕性。實驗結(jié)果如表4所示。引濕性實驗的DVS圖如圖7所示。
[0086] 表 4

[0088]關(guān)于引濕性特征描述與引濕性增重的界定（中國藥典2010年版附錄XIX J藥物引 濕性試驗指導原則，實驗條件:25°C 土 1°C，80%相對濕度）：
[0089] 潮解:吸收足量水分形成液體
[0090] 極具引濕性：引濕增重不小于15%
[0091] 有引濕性：引濕增重小于15%但不小于2%
[0092] 略有引濕性：引濕增重小于2%但不小于0.2%
[0093] 無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%
[0094]結(jié)果表明，本發(fā)明的式（I)化合物晶型a在80%濕度下平衡后增重0.67%，根據(jù)引 濕性增重的界定標準，屬于略有引濕性。
[0095] 實施例5
[0096]實施例1制得的式（I)化合物晶型a與專利CN103648499A公開的晶型A的穩(wěn)定性對 比研究：
[0097] 取lO.Omg實施例1制得的式（I)化合物的晶型a與專利CN103648499A公開的無水晶 型A以質(zhì)量比1:1混合加入到1 .OmL四氫呋喃溶劑中攪拌，制成懸濁液，分別置于5°C、25°C和 50°C，以500轉(zhuǎn)每分鐘的速率磁力攪拌24小時，離心，取固體測試XRPD。結(jié)果如表5:
[0098]表 5

[0101] 結(jié)果表明，在5°C、25°C和50°C條件下，專利CN103648499A的無水晶型A均轉(zhuǎn)為本發(fā) 明的晶型*1。因此，本發(fā)明的晶型*1比專利CN103648499A中的無水晶型A更穩(wěn)定。
【主權(quán)項】
1. 一種式(I)化合物的晶型α，所述的式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式為：其特征在于，所述的晶型α的X射線粉末衍射圖在2theta值為11.1° ±0.2°、22.3° 土 0.2°、18.1° ±0.2°處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型α，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.5° ±0.2°、17.2° ±0.2°、28·8° ±0.2°、5·5° ±0.2°處具有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型α，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1 一致。4. 一種如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式（I)化合物的晶型α的制備方法，其特征在 于，將所述的式（I)化合物加入析晶溶劑中，得到懸濁液，將所述的懸濁液置于40~60°C條 件下攪拌，過濾得到澄清溶液，然后將所述的澄清溶液降溫至-20~10°C，得到固體為所述 的晶型* 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為選自醇類，酮類，酯 類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷烴，環(huán)醚，脂肪烴類溶劑中的一種或多種的組合。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為四氫呋喃。7. -種如權(quán)利要求1至3中任一項所述的式（I)化合物的晶型α的制備方法，其特征在 于，將所述的式（I)化合物溶解于所述的析晶溶劑中，得到澄清溶液，然后將所述的澄清溶 液在10~30°C下?lián)]發(fā)至有固體析出，所述的固體即為所述的晶型α。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為選自醇類，酮類，酯 類，芳香烴，鹵代烴，腈類，硝基烷烴，環(huán)醚，脂肪烴類溶劑中的一種或多種的組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為四氫呋喃。10. -種藥用組合物，其特征在于:所述藥用組合物包含如權(quán)利要求1至3中任意一項所 述的晶型α及藥學上可接受的賦形劑。11. 如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的晶型α在制備治療癌癥藥物中的用途。12. 如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的晶型α在制備治療慢性淋巴細胞白血病和惰性 非霍奇金淋巴瘤藥物制劑中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種能夠用于制備治療血癌藥物的式(I)化合物的晶型α及其制備方法。本發(fā)明提供的晶型α具有更好的穩(wěn)定性，且溶解度、引濕性符合藥用要求。該晶型制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
【IPC分類】A61P35/02, A61K31/52, C07D473/34, A61P35/00
【公開號】CN105712996
【申請?zhí)枴緾N201610072501
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 刁小娟, 夏楠, 張曉宇
【申請人】蘇州晶云藥物科技有限公司