專利名稱：：鹽酸伊立替康新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸伊立替康的新晶型；此外，本發(fā)明還涉及該晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
：伊立替康是日本DaiichiSeiyaku和YakultHonsha公司聯(lián)合開發(fā)的喜樹堿類衍生物，自1994年在日本首次上市后，作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效藥物引起全世界的廣泛關(guān)注。考慮到水溶性問題，臨床用其鹽酸鹽形式(鹽酸伊立替康商品名為開普拓⑧)，結(jié)構(gòu)式如下所示-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>文獻(xiàn)C/zem.尸/zar附.Bw//.，1991,39(6),1446-54.公開了一種制備鹽酸伊立替康三水合物(文獻(xiàn)中簡(jiǎn)稱為CPT-ll)的合成方法，產(chǎn)品是從水中結(jié)晶得到的，是一種淡黃色的針狀結(jié)構(gòu)或結(jié)晶性粉末，該文獻(xiàn)還公開了CPT-ll的晶體結(jié)構(gòu)(后在WO03074527中稱此晶型為b型結(jié)晶)。b型26值特征峰以及與之相對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度(％)如表I所示表I-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>WO03074527公開了一種c型結(jié)晶。其26值特征峰以及與之相對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度(%)如表II所示表n:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>b型結(jié)晶的溶解度較小，不利于制劑。c型結(jié)晶的溶解度大，但穩(wěn)定性不太好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題第一方面在于提供一種新的鹽酸伊立替康晶型，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題第二方面在于提供上述鹽酸伊立替康晶型的制備方法。作為本發(fā)明第一方面的鹽酸伊立替康晶型，該結(jié)晶在粉末X射線衍射下在(20)7.8360，9.9650,11.264。，14.128。，14.813。，15.6090，20.0010，21.312。，22.202°,22.685°具有特征峰。這些特征峰相對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度(％)如表III所示表III:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>DSC圖顯示在約5015(TC之間有一個(gè)大的吸熱峰對(duì)應(yīng)于失去結(jié)晶水的過程，Onset溫度為119.6°C;在約200220。C之間和260290。C之間有兩個(gè)小的放熱峰對(duì)應(yīng)于轉(zhuǎn)晶型的過程，Onset溫度為205.7'C和287.5"C;在約30034(TC之間有一個(gè)較大的吸熱峰對(duì)應(yīng)于樣品分解的過程，Onset溫度為314.5°C;卡氏水分測(cè)定儀測(cè)定水份含量在7.9~8.5%之間，應(yīng)為三水物。作為本發(fā)明第二方面的鹽酸伊立替康新晶型的制備方法，包括下述步驟1)用水溶解原料鹽酸伊立替康，溶解溫度為609(TC;2)降溫至1525-C后，加入酮類溶劑；3)繼續(xù)降溫至010'C析晶。在上述制備方法中，原料鹽酸伊立替康(按無水物計(jì)算)水酮類溶劑的比例為l:5~15:15~30(g/ml/ml)，其中優(yōu)選l:912:18~22(g/ml/ml)。所述的原料鹽酸伊立替康為無定形粉末或b型結(jié)晶。所述的酮類溶劑為丙酮、丁酮、丁酮或戊酮中的一種，其中優(yōu)選丙酮。在上述步驟l)中溶解溫度優(yōu)選75~80°C。在上述步驟2)中加入酮類溶劑時(shí)的溫度優(yōu)選2022°C。在上述步驟3)中析晶溫度優(yōu)選4~6°C;析晶時(shí)間為816小時(shí)，優(yōu)選1113小時(shí)。本發(fā)明的原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)可參照J(rèn)C&m.,1997，62，6588-97.制備得到。本發(fā)明提供的鹽酸伊立替康新晶型，水中溶解度大，儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。用本發(fā)明提供的制備鹽酸伊立替康結(jié)晶的方法得到的產(chǎn)品純度、含量高，雜質(zhì)少。HPLC檢驗(yàn)方法可采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的方法。圖1為本發(fā)明鹽酸伊立替康粉末X射線衍射圖；圖2為本發(fā)明鹽酸伊立替康DSC圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明-實(shí)施例1600.0g原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)中加入6.0L的水，加熱至75"C固體完全溶解。固體完全溶解后降溫至22"C，在攪拌狀態(tài)下逐步加入12.0L丙酮。加完后再降溫至5"，有晶體析出。靜置12小時(shí)后過濾，35'C下真空干燥12小時(shí)，得到565.5g淡黃色針狀結(jié)晶。HPLC檢測(cè)含量和純度均》99.5%。卡氏水分測(cè)定儀測(cè)定水份8.3%。如附圖l所示，該結(jié)晶的粉末X射線衍射譜圖顯示在(20)7.84°，9.96°，11.26。，14.13。，14.81。，15.61。，20.00。，21.31。，22.20。，22.68。具有特征峰。如附圖2所示，該結(jié)晶的DSC譜圖顯示在約50150"C之間有一個(gè)大的吸熱峰對(duì)應(yīng)于失去結(jié)晶水的過程，Onset溫度為119.6°C;在約200220'C之間和26029(TC之間有兩個(gè)小的放熱峰對(duì)應(yīng)于轉(zhuǎn)晶型的過程，Onset溫度為205.7'C和287.5'C;在約30034(TC之間有一個(gè)較大的吸熱峰對(duì)應(yīng)于樣品分解的過程，Onset溫度為314.5。C。實(shí)施例26.0g原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)中加入50ml的7jC，加熱至9(TC固體完全溶解。固體完全溶解后降溫至15"C，在攪拌狀態(tài)下逐步加入150ml丙酮。加完后再降溫至5'C，有晶體析出。靜置16小時(shí)后過濾，35'C下真空干燥12小時(shí)，得到5.8g淡黃色針狀結(jié)晶。HPLC檢測(cè)純度98.5%。卡氏水分測(cè)定儀測(cè)定水份8.1%。實(shí)施例36.0g原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)中加入70ml的水，加熱至8(TC固體完全溶解。固體完全溶解后降溫至20°C，在攪拌狀態(tài)下逐步加入180ml丙酮。加完后再降溫至0'C，有晶體析出。靜置15小時(shí)后過濾，35。C下真空干燥12小時(shí)，得到5.0g淡黃色針狀結(jié)晶。HPLC檢測(cè)純度99.2%?？ㄊ纤譁y(cè)定儀測(cè)定水份8.5%。實(shí)施例46.0g原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)中加入50ml的水，加熱至9(TC固體完全溶解。固體完全溶解后降溫至2(TC，在攪拌狀態(tài)下逐步加入90ml丙酮。加完后再降溫至10'C，有晶體析出。靜置8小時(shí)后過濾，35X:下真空干燥12小時(shí)，得到5.5g淡黃色針狀結(jié)晶。HPLC檢測(cè)純度98.7。/。。卡氏水分測(cè)定儀測(cè)定水份7.9%。實(shí)施例56.0g原料鹽酸伊立替康(無定形或b型結(jié)晶)中加入60ml的水，加熱至8(TC固體完全溶解。固體完全溶解后降溫至20°C，在攪拌狀態(tài)下逐步加入180ml丙酮。加完后再降溫至5'C，有晶體析出。靜置12小時(shí)后過濾，35。C下真空干燥12小時(shí)，得到5.7g淡黃色針狀結(jié)晶。HPLC檢測(cè)純度99.1。/。。卡氏水分測(cè)定儀測(cè)定水份8.2%。權(quán)利要求1.一種鹽酸伊立替康結(jié)晶，其特征在于該結(jié)晶在粉末X射線衍射下在(2θ)7.80°，9.96°，13.28°，15.62°，19.98°，20.36°，22.34°，22.66°，26.60°，30.18°具有特征峰。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸伊立替康結(jié)晶，其特征在于，其結(jié)晶的DSC圖在約119.6。C，205.7°C，287.5°C，314.5"C有特征吸熱峰。3、—種制備權(quán)利要求12所述的鹽酸伊立替康結(jié)晶的方法，其特征在于，包括下述步驟1)用水溶解原料鹽酸伊立替康，溶解溫度為609(TC;2)降溫至1525'C后，加入酮類溶劑；3)繼續(xù)降溫至010'C析晶。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，按無水物計(jì)算原料鹽酸伊立替康水酮類溶劑的比例為l:5~15:10~30(g/ml/ml)。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，按無水物計(jì)算原料鹽酸伊立替康水酮類溶劑的比例為l:9~12:18~22(g/ml/ml)。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的原料鹽酸伊立替康為無定形粉末或b型結(jié)晶。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酮類溶劑為丙酮、丁酮、丁酮或戊酮中的一種。8、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酮類溶劑為丙酮。9、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步驟l)中溶解溫度為75-80°C。10、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步驟2)中加入酮類溶劑時(shí)的溫度為20-22。C。11、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步驟3)中析晶溫度為4~6°C。12、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步驟3)中析晶時(shí)間為8~16小時(shí)。13、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在上述步驟3)中析晶時(shí)間為11~13小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸伊立替康新的結(jié)晶，該結(jié)晶在粉末X射線衍射下在(2θ)7.80°，9.96°，13.28°，15.62°，19.98°，20.36°，22.34°，22.66°，26.60°，30.18°具有特征峰。此外，本發(fā)明還公開了該鹽酸伊立替康新晶型的制備方法。通過本方法得到的鹽酸伊立替康在水中溶解度好，儲(chǔ)存穩(wěn)定性好，含量、純度高，雜質(zhì)少。文檔編號(hào)C07D491/22GK101318964SQ200710041738公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2007年6月7日優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日發(fā)明者李金亮申請(qǐng)人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司