具有殺菌活性的1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并惡嗪類化合物及其制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并惡嗪類化合物的合成方 法及其殺菌活性與應(yīng)用。屬于農(nóng)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3,1-苯并惡嗪類是近年來受到廣泛關(guān)注的雜環(huán)化合物之一，通常具有廣泛的生物 活性，如殺菌、除草、抑制各種人體蛋白酶、以及潛在的非留類孕酮受體激動(dòng)劑等。1986年， Hiroshi等人報(bào)道了一系列3，1_苯并惡嗪類化合物，發(fā)現(xiàn)它們對真菌具有高效的抑制活性， 特別是對小麥和黃瓜白粉病菌有10 0 %的抑制性，但對栽培植物沒有損害。19 9 5年， Kazuhiko Kondo等人報(bào)道了一類2-取代2，3-二氫-3，1-苯并惡嗪-4-酮可以參與內(nèi)酰胺(青 霉素)類抗菌劑的carbapenem合成。John L. GiImore等人報(bào)道了一系列的2-芳基-3，1-苯并 惡嗪-4-酮被證明可以作為Clr絲胺酸蛋白酶的抑制劑，與參考化合物FUT-175是等效的并 且比其更具有選擇性。2002年，Michael Giitschow等人發(fā)現(xiàn)2-胺基-3，1-苯并惡嗪-4-酮對 人體組織蛋白酶G有抑制作用。2005年，Eric Colson等人發(fā)現(xiàn)一系列6-胺基-2-苯基-3,1-苯并惡嗪-4-酮酰胺和二肽衍生物有抗彈性蛋白酶性能，并證明4H-3，1-苯并惡嗪-4-酮是 人體白血球彈性蛋白酶(HLE)的良好抑制劑。2014年，Mahmood等人報(bào)道了 一系列2-芳基-3， 1-苯并惡嗪-4-酮對α-糜蛋白酶有很好的抑制作用，甚至比標(biāo)準(zhǔn)抑制劑α-胰凝乳更好。2014 年，Stephen等人合成了 4-取代3，1-苯并惡嗪-2-酮類化合物，發(fā)現(xiàn)其對人腦中的NKVNK3有 雙重選擇性的詰抗作用。2003年，Puwen Zhang等人合成了6-芳基3，1-苯并惡嗪類化合物， 發(fā)現(xiàn)化合物對小鼠進(jìn)行堿性磷酸酶法試驗(yàn)引起PR激動(dòng)劑的范圍在EC 5q = O . 20~0.35nM，比 黃體酮(EC5q = O. 92nM)的更小，可以與MPA(EC5Q = 0 ·12ηΜ)相媲美。
[0003] 但是文獻(xiàn)沒有報(bào)道過1-胺基取代-3,1-苯并惡嗪類化合物的合成及其生物活性。 因此，我們合成了一類新型1 -(芳氨基乙基)-2-芳基-2，4-二氫-3，1-苯并惡嗪類化合物，并 測定其殺菌活性。
[0004] 目前3,1-苯并惡嗪的合成方法主要采用氨基芐醇和醛為原料，通過縮醛反應(yīng)來制 備，主要的催化劑有SnCl4、Mn〇2、TsOH等。這些方法存在一些不足是反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)率較低、 催化劑用量較高，從而造成成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供的發(fā)明主要針對以上方法的不足提供一類新型1_(芳氨基 乙基)_2_芳基-3，1-苯并惡嗪類化合物的合成方法，用取代胺基苯甲醇化合物與芳醛反應(yīng)， 利用一種新型催化劑三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3),大大提高了反應(yīng)產(chǎn)率，縮短了時(shí)間，也降 低了催化劑使用量，從而降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)本發(fā)明也提供上述新型1-胺基-2-芳基-3， 1-苯并惡嗪類化合物的殺菌活性。
[0006] 本發(fā)明提供具有通式(I)的1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3，1-苯并惡嗪類化合物：
[0008] 其中R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C3烷基苯基，C1-C3烷氧基苯基，苯基Cl-C3亞烷基，C1-C3烷基苯基C1-C3亞烷基，或C1-C3烷氧基苯基C1-C3亞烷基。
[0009] 優(yōu)選的是，R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C2烷基苯基，C1-C2烷氧基苯基，苯 基C1-C2亞烷基，C1-C2烷基苯基C1-C2亞烷基，或C1-C2烷氧基苯基C1-C2亞烷基。
[0010] 優(yōu)選的是，R1是：
[0011] C6H5，Cl-C6H5，Br-C 6H5，C6H5CH2，0-CH3C6H4CH2，IH-CH 3C6H4CH2，P-CH3C6H4CH2，O-CH 3OC6H4CH2 ,Iii-CH3OC6H4CH2, P-CH3OC6H4CH2,0-CH3C 6H4 ,Iii-CH3C6H4, P-CH3C6H4,0-CH3OC6H 4, m-CH3OC6H4^p-CH3OC6H 4O
[0012]優(yōu)選的是，在通式⑴中：
[0013] R1 是 2-CH3C6H4 時(shí)，-NO2 是 2-N02 或 3-N02;
[0014] R1 是 3-CH3C6H4 時(shí)，-NO2 是 2-N〇2 或 3-N〇2 或 4-N〇2;
[0015] R1 是 4-CH3C6H4 時(shí)，-NO2 是 2-NO2 或 3-NO2;
[0016] R1 是 2-ClC6H4 時(shí)，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 或 4-N02;或
[0017] R1 是 4-ClC6H4 時(shí)，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 〇
[0018] 更優(yōu)選的是，所述化合物選自：
[0019] 1) 1-( (2-甲苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0021 ] 2)1_((2_甲苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0023] 3)1_((3_甲苯基)氛基乙基)_2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0025] 4)1_((3_甲苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0027] 5)1-((3-甲苯基)氨基乙基)-2-(4-硝基苯基)-3，1-苯并惡嗪：
[0029] 幻^^-甲苯基彡氨基乙基彡^-^-硝基苯基彡^-苯并惡嗪：
[0031] 7)1-((4-甲苯基)氨基乙基)-2-(3-硝基苯基)-3，1-苯并惡嗪：
[0033] 8) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0035] 9) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0037] 10) 1-( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(4_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0039] 11) 1-( (4_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0041 ] 12) 1_( (4_氣苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0043] 本發(fā)明還提供制備上述通式（I)化合物的方法，該方法包括：由通式（II)的2_(取 代胺基乙基)胺基苯基甲醇化合物與通式(III)的硝基苯甲醛化合物進(jìn)行反應(yīng)(例如氮雜縮 醛反應(yīng)）：
[0045] 其中R1如上所定義。
[0046] 優(yōu)選的是，在添加三氟甲磺酸鑭（La(O3SCF3)3)作為催化劑的情況下進(jìn)行上述反 應(yīng)。
[0047]優(yōu)選的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機(jī)溶劑（如CHCl3和環(huán)己烷按照1:0.2-5、更優(yōu)選1: 0.5-4的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3)作為催化劑的情況下進(jìn) 行反應(yīng)(優(yōu)選氮雜縮醛反應(yīng)），分離，獲得通式(I)化合物。
[0048]優(yōu)選的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機(jī)溶劑（如CHCl3和環(huán)己烷按照1:0.2-5、更優(yōu)選1: 0.5-4的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3)作為催化劑的情況下進(jìn) 行反應(yīng)(優(yōu)選氮雜縮醛反應(yīng)），減壓脫去溶劑，添加水，然后萃取(例如用乙酸乙酯萃取(例如 3次）），合并有機(jī)層，所得有機(jī)層用亞硫酸氫鈉溶液(優(yōu)選飽和亞硫酸氫鈉溶液)洗滌(例如2 次或3次）以除去過量的醛，有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層干燥(例如用無水 硫酸鈉干燥)和減壓脫出溶劑，然后分離(例如柱層析分離)得到通式(I)的化合物。
[0049] 本發(fā)明還提供上述化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域或農(nóng)藥領(lǐng)域中作為殺菌化合物的用途。作為 農(nóng)藥。
[0050] 通過實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的上述新型1-(芳氨基乙基)-2_芳基-2,4_二氫-3，1-苯并惡 嗪類化合物對農(nóng)作物的病害具有較好的殺菌活性，并且其合成材料易得，合成方法簡單。
[0051] 所要?dú)绲牟【切←湷嗝共【ⅫS瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌， 水稻紋枯病菌或稻瘟病菌。
[0052] 對于其具體的合成方法，例如，其合成方法如反應(yīng)流程1所示，主要利用三氟甲磺 酸鑭(La(SO3CF 3)3)為催化劑，用量10%mol，以2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇和硝基苯甲 醛為原料，在CHCl 3和環(huán)己烷(體積比為1:4)的混合溶劑中，65°C下反應(yīng)6h-8h，在后處理過 程中，加入亞硫酸氫鈉溶液洗滌除去過量的醛。具體過程如下：
[0053]在帶有回流冷凝管和干燥器的150mL圓底燒瓶中，2-(取代胺基乙基）胺基苯基甲 醇（2 · Ommol)，硝基苯甲酸（2 · 8mmol)，CHCl35mL和環(huán)己燒20mL(體積比為1: 4)，加入La (O3SCF3)3(C). Immol，10%mol)。將反應(yīng)物加熱到65°C，并回流6h(TLC板跟蹤檢測）。反應(yīng)完全 后減壓脫溶。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mLX3次），合并有機(jī)層，用飽和亞硫酸氫鈉溶 液(40mL X 3)洗滌除去過量的醛，依次用蒸餾水(40mL X 3)與飽、氯化鈉溶液(40mL X 3)洗滌 有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓脫溶后經(jīng)柱層析得產(chǎn)物。
[0055]該合成方法的優(yōu)點(diǎn)之一是首次采用三氟甲磺酸鑭(La(O3SCF3)3)作催化劑來催化 鄰氨基芐醇與取代苯甲醛的氮雜縮醛反應(yīng)合成取代的3,1-苯并噁嗪類化合，該催化劑的效 果好，用量少，僅10 %mol，但是反應(yīng)產(chǎn)率高。該合成方法的優(yōu)點(diǎn)之二是加入亞硫酸氫鈉溶液 (優(yōu)選飽和亞硫酸氫鈉溶液)來除去過量的醛，從而顯著降低分離難度。
【具體實(shí)施方式】
[0056]以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的具體說 明，本發(fā)明包括但不限于此制備方法。
[0057]為了更好的理解本發(fā)明，現(xiàn)給出制備1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3,1-苯并惡嗪類化 合物的實(shí)例，本發(fā)明包括但不限于此制備方法。
[0058]實(shí)施例1:1-((2_甲苯基)氨基乙基)-2-(2_硝基苯基)-3，1_苯并噁嗪的合成。
[0059] 稱取2-((2(2_甲基苯基氨基）乙基氨基）苯基）甲醇(0.5128,2.〇111111〇1)，2-硝基苯 甲醛(0.42288,2.8臟〇1)，加入裝有〇1(：1351^、環(huán)己烷201^(體積比為1 :4)的圓底燒瓶中，加 入La(C)3SCF3)30.1172g(0.1 mmol)。加熱回流6h(TLC板跟蹤檢測），反應(yīng)完全后減壓脫溶。加 入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），合并有機(jī)層，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(40mL X 3)洗 滌除去過量的醛，依次用蒸餾水(40mL X 3)與飽、氯化鈉溶液(40mL X 3)洗滌有機(jī)相，然后用 無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓脫溶后經(jīng)柱層析得到黃色油狀化合物，產(chǎn)率:77.1 %。
[0060] 1H NMR(500MHz，CDC13)S:7.7卜7·66(ι?，1H)，7·4