本發(fā)明涉及環(huán)丙烷的衍生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)丙烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

雌激素在哺乳動物組織的多效性已有文獻(xiàn)報道，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)雌激素可以影響許多器官系統(tǒng)。除對卵巢、子宮、乳腺等女性生殖系統(tǒng)的直接作用外，雌激素具有保護(hù)女性心血管系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血脂、防止和延緩粥樣硬化形成，降低冠心病(CHD)發(fā)病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活質(zhì)量等作用。雌激素還具有提高骨細(xì)胞的活性，增加鈣質(zhì)的吸收和在骨骼上的沉著,減少骨丟失量，促進(jìn)骨質(zhì)致密的作用。

雌激素主要通過雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)的介導(dǎo)發(fā)揮其生理功能。已描述有大量的化合物可以模擬或阻斷17β-雌二醇。具有與效力最強的內(nèi)源雌激素17β-雌二醇大概相同的生物學(xué)效應(yīng)的化合物被稱為“雌激素受體激動劑”。當(dāng)與17β-雌二醇組合時，會阻斷其效應(yīng)的化合物稱為“雌激素受體拮抗劑”。實際上，在雌激素受體激動劑與拮抗劑活性之間存在連續(xù)區(qū)，一些化合物在一些組織作為雌激素受體激動劑，在另一些組織作為雌激素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，在治療上非常有用，已經(jīng)有他莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、bazedoxifene和拉索昔芬(lasofoxifene)等上市，用于乳腺癌、骨質(zhì)疏松等癥，但這些藥物因為僅僅具有組織選擇性，仍存在一定的副作用，如潮熱、腿痛、乳房促痛和靜脈栓塞等。

近年來，發(fā)現(xiàn)ER主要包括ERα和ERβ兩種亞型，且有不同的組織分布和不同的功能：ERα主要存在于乳腺、卵巢、腎上腺、子宮、腎臟，在腦組織、卵巢顆粒細(xì)胞和發(fā)育中的精細(xì)胞中無表達(dá)，而ERβ在前列腺和卵巢顆粒細(xì)胞中為高表達(dá)，在子宮、骨骼、血管、大腦、肺、膀胱、睪丸、卵巢和腸管中為中表達(dá)，在垂體、附睪和脊髓組織為低表達(dá)，在肌肉組織無表達(dá)[Kuiper等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93:5925-5930(1996)]。

研究發(fā)現(xiàn)：如圖1所示，ERα和ERβ在C區(qū)有96％的同源性，這兩種亞型對DNA有相似的親和力；而LBD的E區(qū)ERα和ERβ只有不足60％的同源性，這就預(yù)示著ERα和ERβ在協(xié)同因子的識別和響應(yīng)上可能存在很大的不同，這為ER亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的設(shè)計奠定了分子基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)：天然存在的異黃酮類化合物Genistein具有很好的選擇性ERβ激動活性(EC50＝10nmol/L)，它與ERβ的親和力是與ERα的41倍(即對ERβ和ERα的選擇性比值為41)[Kozerski L,et al.Solution and solid state 13-C NMR and X-ray studies of genistein complexes with amines.Potential biological function of the C27,C25,and C24’-OH groups.Org Biomol Chem,2003,1(20):3578]。Moon等從DPN出發(fā)，經(jīng)苯環(huán)上的結(jié)構(gòu)修飾得到了數(shù)個化合物，從中篩選ERβ高選擇性的配體，發(fā)現(xiàn)5-F取代物的選擇性比值由DPN的72倍提高到272倍[Moon BS,et al.Synthesis and evaluation of aryl-substituted diarylpropionitriles,selective ligands for estrogen receptor b,as positron-emission tomographic imaging agents.Bioorg Med Chem，2009,17:3479]。除此之外，多篇文獻(xiàn)報道了其它母核的ERβ選擇性激動劑，如吡唑、呋喃、哌嗪及咪唑啉類化合物，選擇性ERβ激動劑成為目前研究的熱點之一，Minutolo等對此進(jìn)行了綜述[Minutolo F,Macchia M,Katzenellenbogen BS,et al.Estrogen Receptor b Ligands:Recent Advances and Biomedical Applications.Med Res Rev,2011,31(3):364]。

相對而言，選擇性ERα調(diào)節(jié)劑的研究較少。最常見的是PPT和MPP，對ERα顯示出很高的親合性，對ERα和ERβ的選擇性比值為200以上[Labouesse MA,et al.Effects of selective estrogen receptor alpha and beta modulators on prepulse inhibition in male mice[J].Psychopharmacology,2015,232(16):2981-2994]。Yeo等報道了三個以三元環(huán)為母體結(jié)構(gòu)的化合物，親合性研究表明，其中兩個化合物顯示出對ERα更好的親合性，其對ERα和ERβ的選擇性比值為64和18[Yeo HL,et al.Design,synthesis,and biological evaluation of cyclopropyl analogues of stilbene with raloxifene side chain as subtype selective ligands for estrogen receptor.Arch Pharm Res,2013,36:1096–1103]。但目前報道的化合物均對ERβ顯示出親合性，連純抗雌激素物質(zhì)Fulvestrant(ICI 182780)都顯示出對ERβ的親合性，未見僅對ERα顯示出親合性的特異性配體的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多取代環(huán)丙烷類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種環(huán)丙烷類化合物，為式I結(jié)構(gòu)：

其中，R₁為鹵素、氫、羥基、或是NR₅R₆(開鏈或環(huán)狀的仲(叔)胺結(jié)構(gòu)NR₅R₆)；

R₂、R₄為H、羥基、或YR₇；

R₃為氫、羥基、酮基、鹵素、或ZR₈；

R₅、R₆獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4氧雜烷基、C1-C4氮雜烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基、鹵代芳基，或與N構(gòu)成氮雜多元環(huán)，所述的與N構(gòu)成氮雜多元環(huán)為三元環(huán)至八元環(huán)(即三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)或八元環(huán))，所述的與N構(gòu)成氮雜多元環(huán)可進(jìn)一步優(yōu)選為，氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烯、吡咯基、吡咯烷基、惡唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、哌嗪基、嗎啉基或高哌啶基，及其取代物；

R₇、R₈獨立地選自C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10氧雜烷基、C1-C10氮雜烷基；

X、Y、Z獨立地為氧、硫或氮；

n＝1～10。

進(jìn)一步地，所述的環(huán)丙烷類化合物選自以下結(jié)構(gòu)：

其中，R₁為鹵素、氫、羥基、或是NR₅R₆(開鏈或環(huán)狀的仲(叔)胺結(jié)構(gòu)NR₅R₆)；

R₂、R₄為H、羥基、芐基、芐氧基、苯基、苯氧基、苯甲?；⒈郊柞Ｑ趸?、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₃為氫、羥基、酮基、芐氧基、苯氧基、苯甲?；?、苯甲酰氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；

R₅、R₆獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或與N構(gòu)成四元、五元、六元或七元環(huán)，所述的與N構(gòu)成四元、五元、六元或七元環(huán)為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基或高哌啶基，或其取代物；

X、Y、Z獨立地為氧、硫；

n＝2～6。

更進(jìn)一步地，所述的環(huán)丙烷類化合物選自以下結(jié)構(gòu)：

其中，R₁選自如下結(jié)構(gòu)：

R₂、R₄為氫、羥基、芐氧基、苯氧基、苯甲酰氧基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基或三氟甲氧基；

R₃為氫、羥基、或酮基；

X、Y、Z獨立地為氧或硫；

n＝2～4。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的環(huán)丙烷類化合物，為以下結(jié)構(gòu)的化合物：

所述的環(huán)丙烷類化合物可以單獨使用，也可以用常規(guī)的方法制備成藥學(xué)上可接受的鹽使用，所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽中的一種，或其混合鹽。

同時提供一種環(huán)丙烷的衍生物或其鹽作為雌激素受體亞型選擇性調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用，該應(yīng)用具體為：環(huán)丙烷的衍生物用于制備預(yù)防或治療因雌激素受體表達(dá)過多、缺乏或相對不足引起的疾病的藥物制劑。

該應(yīng)用具體為：用于制備預(yù)防或治療因雌激素受體表達(dá)過多、或相對不足引起的疾病的藥物制劑，其中，所述的疾病為乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松以及青春期卵巢功能低下、結(jié)直腸腫瘤、多囊卵巢綜合癥、不孕癥、子宮萎縮、冠心病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森氏病。即所述的疾病為乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、青春期卵巢功能低下、結(jié)直腸腫瘤、多囊卵巢綜合癥、不孕癥、子宮萎縮、冠心病或者神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

本發(fā)明同時提供一種環(huán)丙烷類化合物的制備方法，具體為：以式IV所示的重氮化合物和式III所示的不飽和酮化合物為原料，通過第一步反應(yīng)(步驟1)在硫代物和催化劑存在下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式II所示的環(huán)丙烷酮類化合物，并通過第二步反應(yīng)(步驟2)得到式I所示的環(huán)丙烷類化合物。

視反應(yīng)產(chǎn)物的不同，步驟1和步驟2可以合并為一步反應(yīng)。即步驟1和步驟2前后分開進(jìn)行或者同時進(jìn)行，所述反應(yīng)和結(jié)構(gòu)式如下：

其中，式III中R₂、R₁、X、n，式IV中R₄、式II中R₂、R₁、X、n、R₄與式I中R₂、R₁、X、n、R₄具有相同含義。

在步驟1中，所述硫代物為硫化環(huán)戊烷、硫化環(huán)己烷、氧硫雜環(huán)己烷，或其取代物；所述催化劑為金屬有機(jī)物，包括乙酰丙酮銅、醋酸銠及其二聚體、醋酸鈷、乙酸銣、醋酸鈀、三氯化銦、鉑、乙酰丙酮鐵、三氯化鋁、四氯化錫、或其混合物；所述有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或其混合物。

即所述的硫代物為硫化環(huán)戊烷、硫化環(huán)己烷、氧硫雜環(huán)己烷中的至少一種；

所述的催化劑為乙酰丙酮銅、醋酸銠、乙酰丙酮銅與醋酸銠二聚體、醋酸鈷、乙酸銣、醋酸鈀、三氯化銦、鉑、乙酰丙酮鐵、三氯化鋁、四氯化錫中的至少一種；

所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一種。

在步驟2中包括還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)、取代反應(yīng)中的一種或上述反應(yīng)的組合。

其中，還原反應(yīng)的還原劑選自氫化鋁、二異丁基氫化鋁、叔丁醇鋁、紅鋁、四氫鋁鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的至少一種；所述的有機(jī)溶劑獨立地選自乙醚、石油醚、正已烷、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯中的至少一種，即一種或它們的混合物；所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30～30℃，反應(yīng)時間1～12小時。

式IV所示的重氮化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)[Overberger CG,Anselme JP.A Convenient Synthesis of Phenyldiazomethane.J Org Chem,2002,28(2):324.]來制備。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明以重氮化合物和不飽和酮為原料，在催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到環(huán)丙烷甲酮類化合物，并可進(jìn)一步反應(yīng)得到環(huán)丙烷類化合物。本發(fā)明環(huán)丙烷類化合物的制備方法，具有原材料來源廣泛、成本低、方法操作簡單、條件溫和等特點。

本發(fā)明環(huán)丙烷類化合物對ER均顯示出親合性，特別是顯示對ERα的高選擇性親合作用；尤其是其中五個化合物,在實驗所用濃度之內(nèi)，對ERβ不顯示親合性，可以認(rèn)為是ERα亞型的特異性配體。因此，在制備預(yù)防或治療因雌激素受體表達(dá)過多、缺乏或相對不足引起的疾病的藥物制劑中有所應(yīng)用，如乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松以及青春期卵巢功能低下、結(jié)直腸腫瘤、多囊卵巢綜合癥、不孕癥、子宮萎縮、冠心病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森氏病等。

附圖說明

圖1為兩種ER亞型功能區(qū)及同源性的示意圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)、制備方法及在制備預(yù)防或治療因雌激素受體表達(dá)過多、缺乏或相對不足引起的疾病的藥物制劑方面的應(yīng)用作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。

樣品的分析數(shù)據(jù)由以下儀器測定：

溫度計；Bruker DRX400核磁共振儀；安捷倫5975型質(zhì)譜儀；Bruker Vector 22紅外光譜儀。

實施例1

1、4-芐氧基苯甲醛的合成

將4-羥基苯甲醛45g、碳酸鉀55g加入500ml三頸瓶，進(jìn)行無水無氧操作，加入無水的丙酮350ml，攪拌溶解。注射器加入溴芐52.3ml，65℃下回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完全后，加入蒸餾水淬滅反應(yīng)。分液，Ea萃取水相三次，水洗有機(jī)相一次，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮至小體積，加入Hex結(jié)晶。得到白色晶體70.79g，得率90.88％。

2、1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙酮的合成

將4-羥基苯乙酮34.04g、碳酸鉀41.37g加入500ml三頸瓶，進(jìn)行無水無氧操作，加入無水的丙酮250ml，攪拌溶解，加入1,3-溴氯丙烷30ml，65℃下回流反應(yīng)18h。反應(yīng)完全后，加入蒸餾水淬滅反應(yīng)。分液，Ea萃取水相三次，水洗有機(jī)相一次，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮至干。得到微黃色油狀53.17g，得率100％。

3、(E)-3-(4-(芐氧基)苯基)-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙烯酮的合成

將所得的1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙酮53.17g，水合氫氧化鋰加入三頸瓶，加入無水乙醇，室溫25℃下攪拌10分鐘，加入所得的4-芐氧基苯甲醛，室溫下攪拌反應(yīng)8h。反應(yīng)完全后，加入蒸餾水，固體析出，過濾，蒸餾水洗濾餅三次。將固體溶于95％乙醇重結(jié)晶，結(jié)晶得到黃色固體84.44g，得率83.03％。

4、重氮甲基苯的合成

將甲醇鈉10.56g加入1L三頸瓶，進(jìn)行無水無氧操作，加入無水乙醚400ml，無水甲醇200ml，攪拌，室溫下緩慢多次加入N-芐基-4-甲基-N-亞硝基苯磺酰胺56.31g，油浴35℃下回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后，加入蒸餾水溶解無機(jī)鹽，分液，乙醚萃取水相三次，水洗有機(jī)相一次，無水硫酸鈉干燥。濃縮至小體積，加入甲苯再次濃縮除去乙醚。得到紅色溶液，低溫保存待用。

實施例2(2-(4-(苯甲氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)(4-(3-氯丙氧基)-苯基)甲酮的合成

將所得的(E)-3-(4-(芐氧基)苯基)-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙烯酮19.90g、醋酸銠0.22g加入到500ml三頸瓶，進(jìn)行無水無氧操作，加入甲苯200ml攪拌溶解，加入硫化環(huán)己烷5g，恒壓低液漏斗分次緩慢滴加所得到的重氮甲基苯的甲苯溶液100ml，室溫25℃下攪拌反應(yīng)5天，反應(yīng)結(jié)束后，沙星漏斗過濾，二氯甲烷多次洗滌，濃縮至干。過柱純化，展開劑：石油醚：乙醚＝5:1。二氯甲烷：石油醚＝2:1重結(jié)晶。得到白色固體：7.49g，得率30.83％。

該化合物表征數(shù)據(jù)如下：IR(KBr)νmax:cm^-1：3025,1603,1513,1264,1171,1021,972,748,695；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.31(m,5H),7.24-7.14(m,7H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.0,1H),3.26-3.22(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.26-2.01(m,2H).MS(EI)m/z(％):501(M⁺,10.0),405(10.0),299(100.0),199(100.0),121(100.0),91(100.0),65(66.0),41(25.0).

實施例3(4-(3-(氮雜環(huán)丁基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8a)的合成

將(2-(4-(苯甲氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)(4-(3-氯丙氧基)-苯基)甲酮740mg、碳酸鉀221.14mg、碘化鈉27mg置于50ml三頸瓶中，進(jìn)行無水無氧操作，在N₂保護(hù)下加入新蒸乙腈5ml，攪拌溶解，注射器加入丫叮啶0.16ml，60℃下反應(yīng)24h，TLC(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝10:1:0.3％)監(jiān)測反應(yīng)完全，降至室溫25℃。加入甲醇10ml，硼氫化鈉32mg，室溫25℃下攪拌反應(yīng)12h，TLC(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝2:1:0.3％)監(jiān)測反應(yīng)完全，冰浴下，加入冰水淬滅反應(yīng)，靜置半小時，過濾，蒸餾水多次洗滌濾餅，干燥固體，得到白色固體，mp 128-129℃。

實施例4(4-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8b)的合成

合成方法同實施例3。用吡咯烷代替丫叮啶，得到白色固體，mp 142-143℃。

實施例5(4-(3-(1-哌啶基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8c)的合成

合成方法同實施例3。用哌啶代替丫叮啶，得到白色固體，mp 152-153℃。

實施例6(4-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8d)的合成

合成方法同實施例3。用4-甲基哌啶代替丫叮啶，得到白色固體,mp123-124℃。

實施例7(4-(3-(3,5-二甲基-1-哌啶基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8e)的合成

合成方法同實施例3。用3,5-二甲基哌啶代替丫叮啶，得到白色固體,mp106-107℃。

實施例8(4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8f)的合成

合成方法同實施例3。用甲基哌嗪代替丫叮啶，得到白色固體,mp144-145℃。

實施例9(4-(3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8g)的合成

合成方法同實施例3。用4-苯基哌嗪代替丫叮啶，得到白色固體，mp177-178℃。

實施例10(4-(3-(1H-吡唑基)丙氧基)苯基)(2-(4-(芐氧基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷基)甲醇(8h)的合成

合成方法同實施例3。用吡唑代替丫叮啶，得到白色油狀物。

實施例11 4-(2-((4-(3-丫叮啶基)丙氧基)苯基)(羥基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9a)的合成

將化合物8a 400mg，5％鈀碳30mg置于試管反應(yīng)器中。抽真空通H₂，在H₂氛圍下，加入四氫呋喃5mL，室溫25℃攪拌反應(yīng)72h。TLC(乙酸乙酯:乙醇＝2:1)監(jiān)測反應(yīng)完全。過濾，濾餅用甲醇(25mL×3)洗滌，合并濾洗液，濃縮至干。過柱，用乙酸乙酯:乙醇＝2:1洗脫機(jī)洗脫，洗脫液濃縮至干，得白色油狀126mg，得率：38.2％。

該化合物表征數(shù)據(jù)如下：IR(KBr)ν_max:cm^-1 2954,1607,1513,1245,1173,1045,830,736,700；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(s,3H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.07(d,J＝9.6Hz,1H),3.86-3.83(m,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,4H),2.63-2.58(m,3H),2.40(t,J＝5.6Hz,1H),2.07-2.04(m,2H),1.87-1.82(m,1H),1.81-1.86(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.2,155.5,137.9,136.1,131.7,129.0,128.7,128.0,127.2,126.5,115.6,114.4,77.2,72.9,65.7,56.0,54.8,36.4,31.3,26.9,25.9.MS(EI)m/z(％):431(M⁺,6.0),221(100.0),209(53.0),115(55.0),98(100.0).

實施例12 4-(2-(羥基(4-(3-吡咯烷基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9b)的合成

合成方法同實施例11，用化合物8b代替化合物8a，得到白色油狀40mg，得率33.3％。

該化合物表征數(shù)據(jù)如下：IR(KBr)ν_max:cm^-1 2958,2927,1726,1460,1381,1283,1074,801,743；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.28(s,3H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.4,2H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.90-2.80(m,7H),2.40(t,J＝5.6,1H),2.10-2.05(m,2H),1.91-1.80(m,4H),1.84-1.77(m,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ157.9,155.2,137.8,136.2,131.9,128.9,128.6,127.9,127.3,126.6,115.5,114.0,77.2,72.9,65.6,53.8,36.6,31.3,27.2,25.9,23.3.MS(EI)m/z(％):445(M⁺,45.0),235(28.0),149(86.0),112(100.0),84(100.0).

實施例13 4-(2-(羥基(4-(3-哌啶基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9c)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8c代替化合物8a，得到白色油狀79mg，得率49.67％。IR(KBr)ν_max:cm^-1 2928,1607,1511,1450,1243,1170,1122,1038,830,734,700；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(s,3H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝8.4Hz,4H),4.07(d,J＝9.6Hz,1H),3.87-3.84(m,2H),2.71-2.68(m,5H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(t,J＝4.2,1H),2.09-2.04(m,2H),1.82-1.80(m,1H),1.73(m,5H),1.49-1.46(m,2H),¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ157.9,155.2,137.8,136.2,131.9,128.9,128.6,127.8,127.3,126.6,115.6,114.4,77.2,72.9,65.7,55.6,53.9,36.6,31.4,29.7,25.9,25.2,24.1.MS(EI)m/z(％):457(M⁺,7.0),439(91.0),346(16.0),314(21.0),249(58.0),207(22.0),126(100.0),107(20.0),98(100.0),55(35.0).

實施例14 4-(2-(羥基(4-(4-甲基-哌啶基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9d)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8d代替化合物8a，得到白色油狀119mg，得率70.8％。IR(KBr)νmax:cm^-1 2923,1609,1513,1451,143,1174,1124,1036,829,735,699；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(s,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.06(d,J＝9.6Hz,1H),3.86-3.83(m,2H),2.96-2.94(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.54-2.50(m,2H),0.88(d,J＝6.4,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ158.2,155.2,137.9,136.1,131.8,129.0,128.6,127.9,127.3,126.5,115.7,114.5,77.3,72.9,66.2,55.6,53.7,36.5,33.3,31.4,30.4,25.9,21.6.MS(EI)m/z(％):472(M⁺,20.0),453(40.0),263(100.0),209(34.0),165(19.0),154(52.0),140(100.0),126(68.0),112(100.0),98(25.0),70(66.0),44(49).

實施例15 4-(2-(羥基(4-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9e)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8e代替化合物8a，得到白色油狀111mg，得率79.3％。IR(KBr)ν_max:cm^-1 2953,1609,1513,1456,1377,1243,1172,1045,829,736,700；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.25(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.06(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.89(d,J＝9.6Hz,2H),2.63-2.60(m,1H),2.53-2.49(m,2H),2.40(t,J＝5.6Hz,1H),1.98-1.91(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.73-1.67(m,1H),1.51(t,J＝11.2Hz,2H),0.82(d,J＝6.4,6H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ158.2,155.1,137.8,136.0,131.8,128.9,128.5,127.9,127.2,126.5,115.6,114.3,77.2,72.9,66.3,61.1,55.5,41.8,36.4,31.4,30.3,25.9,19.6.MS(EI)m/z(％):487(M⁺,45.0),467(17.0),277(88.0),209(20.0),154(100.0),126(100.0),107(47.0),91(40.0),55(53.0).

實施例16 4-(2-(羥基(4-(4-甲基哌嗪基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9f)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8f代替化合物8a，得到白色固體153mg，得率45.3％，mp 135-136℃。IR(KBr)ν_max:cm^-1 2959,2836,1734,1646,1599,1471,1250,1168,1030,892,829,782,735；¹H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.87-6.84(m,4H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(m,3H),2.62-2.58(m,2H),2.55-2.51(m,7H),2.30-2.23(m,5H),1.96-1.92(m,2H),1.80-1.75(m,2H).¹³C NMR(100MHz,d-DMSO)δ162.7,160.6,143.6,143.4,137.0,134.3,133.1,132.3,132.2,131.0,120.3,119.1,75.9,71.0,60.0,59.6,58.0,51.0,42.6,37.3,31.5,30.6.MS(EI)m/z(％):473(M⁺,7.0),454(33.0),264(100.0),209(79.0),165(27.0),142(100.0),113(100.0),98(100.0),86(64.0),70(100.0),58(29.0),43(52.0).

實施例17 4-(2-(羥基(4-(4-苯基哌嗪基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9g)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8g代替化合物8a，得到白色固體87mg，得率85.3％,mp 142-143℃。IR(KBr)ν_max:cm^-1 3244,2879,1603,1513,1450,1246,1174,1044,997,925,881,838,755,696,652,613；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.23(m,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,4H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(d,J＝10Hz,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.77-3.73(m,3H),3.20-3.18(m,4H),2.65-2.62(m,5H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝6.4,1H),2.01-1.94(m,2H),1.97-1.80(m,1H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ：158.3,154.6,151.2,137.7,135.9,132.4,129.1,128.9,128.6,128.0,127.2,126.6,119.8,116.1,115.4,114.4,77.2,72.9,66.2,55.2,53.2,36.5,31.4,26.5,25.6.MS(EI)m/z(％):533(M⁺,1.0),516(44.0),423(10.0),325(53.0),203(100.0),175(73.0),132(24.0),105(18.0),91(10.0),70(51.0),56(11.0),42(20.0).

實施例18 4-(2-((4-(3-(1H吡唑基丙氧基)苯基)(羥基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9h)的合成

合成方法同實施例11。用化合物8h代替化合物8a，得到白色油狀88mg，得率73.1％。IR(KBr)ν_max:cm^-1 3278,2928,1610,1512,1449,1398,1242,1173,1048,828,745,702,621；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(t,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.09(m,5H),6.87(dd,J＝14,8.4Hz,2H),6.76(dd,J＝8.8,2Hz,2H),6.68(t,J＝8.4Hz,2H),6.23(q,J＝4.4Hz,1H),4.60(dd,J＝14.8,4Hz,1H),4.34(t,J＝6.8Hz,2H),3.86-3.83(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.54(d,J＝14Hz,1H),2.32-2.24(m,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,δ,100MHz)157.7,154.2,141.0,139.4,135.8,132.3,130.1,129.8,129.1,128.3,127.4,125.8,115.2,114.2,105.6,77.2,73.8,64.3,49.5,36.3,34.9,30.1.MS(EI)m/z(％):442(M⁺,75.0),231(100.0),149(28.0),109(100.0),91(77.0),81(83.0),41(23.0).

實施例19 4-(2-(羥基(4-(3-哌啶基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9c)鹽酸鹽的制備

實施例13所合成的4-(2-(羥基(4-(3-哌啶基)丙氧基)苯基)甲基)-3-苯基環(huán)丙基)苯酚(9c)46mg加至丙酮中溶解，攪拌下慢慢通入干燥的HCl氣體至過飽和。置冰水浴中析出白色晶體，為其鹽酸鹽，收率80％。

實施例20雌激素受體親和力測定：

采用熒光偏振技術(shù)，用Synergy 2SLFPA型多檢測酶標(biāo)儀(BioTek公司)測定17β-雌二醇和測試化合物抑制熒光標(biāo)記雌激素ES2(Invitrogen公司)與重組人ERα或ERβ(Invitrogen公司)結(jié)合的熒光偏振值，使用GraphPad Prism軟件(GraphPad軟件公司)進(jìn)行曲線擬合，計算IC50值，即為17β-雌二醇或試驗化合物能夠抑制熒光雌激素ES2(9nM)對ERα和ERβ的結(jié)合50％的濃度，以他莫昔芬(Tamoxifen，TAM，購自國際實驗室)為陽性對照。結(jié)果如下表1所示：

表1相對親和力和化合物對ER亞型的選擇性

^aRBA＝(IC_50Estradiol/IC_50compound)×100

^b在實驗測試濃度內(nèi)未檢測到

由上表可見，本發(fā)明所述化合物，均顯示與ER的親合性，特別是顯示對ERα的高選擇性親合力，如化合物9c、9g，對ERα的親合力是ERβ親合力的十倍以上；尤其是化合物9a、9b、9d、9e、9f,在實驗所用濃度之內(nèi)，對ERβ不顯示親合性，可以認(rèn)為是ERα亞型的特異性配體。

本發(fā)明所述化合物對ER的親合性，或者其對ER不同亞型的選擇性甚至特異性親合作用，可能在制備預(yù)防或治療因雌激素受體表達(dá)過多、或相對不足引起的疾病的藥物制劑中有所應(yīng)用，如乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松以及青春期卵巢功能低下、子宮萎縮、冠心病、阿爾茨海默病、結(jié)直腸腫瘤、多囊卵巢綜合癥、不孕癥等。