多環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種多環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的多環(huán)化合物(I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽具有如下結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的多環(huán)化合物具有良好的IDO和/或TDO抑制作用，可以有效治療、緩解和/或預(yù)防由于與IDO和/或TDO相關(guān)的免疫抑制所引起的各種相關(guān)疾病，例如腫瘤、傳染性疾病和免疫疾病等。【專利說(shuō)明】多環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種多環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]吲哚胺2，3_雙加氧酶（ID0)是由一些替代性活化巨噬細(xì)胞和其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(也被許多腫瘤用來(lái)作為破壞免疫的策略)所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)酶，在人類中是由ID01基因(也稱作ID0或IND0)編碼，它在多種組織中表達(dá)，例如中樞神經(jīng)(CNS)、附睪、腸、胸腺、呼吸道、脾臟、胰腺、腎臟等，以及在骨髓細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致對(duì)免疫反應(yīng)的強(qiáng)烈抑制作用，造成T細(xì)胞的生長(zhǎng)的停止，阻斷T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成。色氨酸2,3_雙加氧酶(TD0)是一種可以通過(guò)色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑使色氨酸耗竭的非肝臟酶，在人類中是由TD02基因編碼，在肝臟、胎盤(pán)和腦中高表達(dá)。它可以通過(guò)色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑催化色氨酸降解的第一步限速反應(yīng)，并調(diào)節(jié)系統(tǒng)色氨酸的水平。與ID01作用機(jī)制類似。大量數(shù)據(jù)已證實(shí)，由色氨酸到犬尿氨酸代謝途徑現(xiàn)已確立為固有免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路。[0003]大量的臨床前研究表明這個(gè)免疫耐受途徑在腫瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和過(guò)敏中都是激活的。癌細(xì)胞ID0的活性的增高現(xiàn)在被認(rèn)為是癌的增值和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要的因素。研究表明，ID0使得腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能失活或不再能攻擊病人的癌細(xì)胞，事實(shí)上，許多人類癌癥，如前列腺癌，結(jié)腸直腸癌，胰腺癌，子宮頸癌，胃癌，卵巢癌，腦癌，肺癌等，都過(guò)量表達(dá)人類ID0JD0的抑制可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)人體免疫功能的抑制，從而產(chǎn)生一種有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。由于ID0抑制劑可以激活T細(xì)胞從而增強(qiáng)人體的免疫功能，ID0抑制劑對(duì)許多疾病都有治療作用，包括腫瘤耐藥性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫耐受和預(yù)防子宮內(nèi)胎兒排斥。ID0的抑制劑也可以用于治療神經(jīng)或神經(jīng)精神疾病或障礙，如抑郁癥(Protula等人，2005，血液，106:238290;Munn等，1998年，科學(xué)281:11913)。[0004]大量臨床前和臨床研究表明，抑制ID0能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，并顯著提高各種化學(xué)治療藥物的抗腫瘤藥效和對(duì)其它免疫抑制所引起的疾病的療效(C.J.D.AustinandL.M.Rendina,DrugDiscoveryToday2014,1-9)dIDOI-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，這意味著IDO抑制可能不會(huì)造成嚴(yán)重的由作用機(jī)理產(chǎn)生的毒性。[0005]同樣，TD0的表達(dá)也與許多包括癌癥、精神分裂、抑郁、躁郁癥等疾病相關(guān)，TD0的表達(dá)與人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，例如肝癌、黑色素瘤和膀胱癌等。TD0在腫瘤免疫中起到重要的作用。TD0可以通過(guò)消耗色氨酸水平并產(chǎn)生有生物活性的代謝產(chǎn)物來(lái)誘導(dǎo)腫瘤對(duì)宿主免疫系統(tǒng)耐受。色氨酸的耗竭可以降低T細(xì)胞的增殖，從而造成TD0引起的犬尿氨酸抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)并促使腫瘤細(xì)胞存活和發(fā)展。實(shí)驗(yàn)證明系統(tǒng)的給予TD02抑制劑可以使小鼠阻斷TD0表達(dá)的腫瘤，這些研究證明TD0在免疫耐受和腫瘤進(jìn)展中所起到的實(shí)質(zhì)性的作用，抑制TD0可以重新激活免疫系統(tǒng)進(jìn)而克服腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制(Nature，2011，478，197-203)。此外，TDO功能的改變還與精神分裂癥和情感性精神障礙的發(fā)病相關(guān)，這一途徑被認(rèn)為是治療諸如認(rèn)知性疾病(例如雙相情感障礙），神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ习Y），運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病（例如多發(fā)性硬化、帕金森或亨廷頓）等疾病的治療靶點(diǎn)(J.Neurosci.2007,27,12884-12892,StoneTff,2013,BrJofPharmacol,169(6):1211-27)。[0006]鑒于大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明IDO和/或TDO抑制劑對(duì)免疫抑制、腫瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊亂及宮內(nèi)胎兒排斥反應(yīng)等有良好的治療和預(yù)防，因此，最好采用通過(guò)抑制ID0活性達(dá)到抑制色氨酸降解的治療方法。當(dāng)惡性腫瘤或HIV等病毒抑制T細(xì)胞時(shí)，ID0和/或TD0抑制劑可以用于增強(qiáng)T細(xì)胞的活性。此外，ID0化學(xué)已經(jīng)研究得比較清楚，并且其X-光晶體結(jié)構(gòu)也得到解析，這有助于更好地用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。ID0和/或TD0是目前用于治療性干預(yù)的一個(gè)很有吸引力的靶標(biāo)?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供了一種新型多環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的多環(huán)化合物具有良好的ID01和/或TD02抑制作用，可以有效治療、緩解和/或預(yù)防由于免疫抑制所引起的各種相關(guān)疾病，例如腫瘤、傳染性疾病及自身免疫類疾病等。[0008]本發(fā)明提供了一種多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽；[0010]其中，η為1，2或3;t為1或2;[0011]A環(huán)為5元雜芳環(huán)；[0012]B環(huán)為苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；[0013]z、Zi、Z2、Z3、Z4分別為N或C，并且Z3、Z4不同時(shí)為N;[0014]，其中，R9選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基，或取代或未取代的烷氧基;R9a選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的烷基;或者，R9和R9a與它們共同連接的C原子一起形成3-8元單環(huán)環(huán)烷基；[0015]A2為-N(R5)C(=R7)N(R5a)-、-N(R5)C(=R7)0_、或-N(R5)C(=R7)S-，其中，R5和R5a分別獨(dú)立的選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；[0016]選自=0、=S、=NH或=N_0H;[0017]Ri選自氣、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、燒硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氣基、C2-6塊基、C2-6烯基、-SH、-CN、-N02、-0R6、-0C(0)R6、-0C(0)0R6、-0C(0)NR6R6a、-C(0)0R6、-C(0)R6、-C(0)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(0)R6a、-N(R6)C(0)0R6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(0)2R6a、-S(0)Q-2R6、-S(0)2NR6R6a、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的一種或多種；[0018]R2選自氣、鹵素、羥基、氣基、烷基、烷氧基、燒硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氣基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-SH、-CN、-N〇2、或-NR6R6a中的一種或多種；[0019]其中，RdPR6a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基；[0020]R3選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、或取代或未取代的三環(huán)橋環(huán)基；[0021]R4選自氫、氘、鹵素、羥基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基。[0022]所述R3優(yōu)選取代或未取代的Ch烷基、取代或未取代的C3-1Q環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-1Q芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-1Q芳基烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&-3烷基，或取代或未取代的C7-1Q三環(huán)橋環(huán)基。[0023]所述R3中，所述取代或未取代的C3-1Q的環(huán)烷基優(yōu)選取代或未取代的C3-6的環(huán)烷基，更優(yōu)選取代或未取代的環(huán)己基。[0024]所述R3中，所述取代或未取代的C6-1Q的芳基優(yōu)選取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。[0025]所述R3中，所述取代或未取代的5-10元雜芳基優(yōu)選取代或未取代的5-10元氮雜、氧雜和/或硫雜芳基，更優(yōu)選取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的異噁唑、取代或未取代的苯并三氮唑、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的苯并異噁唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的苯并吡唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噻唑，或取代或未取代的喹喔啉。[0026]所述R3中，所述取代或未取代的C7-1Q的三環(huán)橋環(huán)基優(yōu)選取代或未取代的金剛烷基。[0027]所述R3中，所述取代或未取代的C6-1Q芳基Ch烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&一3烷基中的&-3烷基優(yōu)選甲基或乙基。[0028]所述R3中，所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基烷基、或取代的三環(huán)橋環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)R1Q基團(tuán)取代在任意位置;其中，所述R1Q選自：鹵素、氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、-0R8、-SR8、-N〇2、-CN、-0C(0)R8、-0C(0)NR8R8a、-NR8R8a、-N(R8)C(0)R8a、-N(R8)S(0)2R8a、-N(R8)C(0)NR8R8a、-N(R8)(CH2)r0R8、-0S(0)3H、-S(0)Q-3H、-S(0)2NR8R8a、-(CH2)rS(0)〇-2R8、-0P(0)(0H)2、-0P(0)(0-R8)0H、-0P(0)(0-R8)2、-0(CH2)rNR8R8a、-0(CH2)r0R8、-C(0)0H、-(CH2)rC00H、H00C-(CH2)r-C(0)-、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R8a、-C(0)NR8R8a、-(CH2)rC(0)NR8R8a、-(CH2)rNR8R8a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基;R8和R8a各自獨(dú)立地優(yōu)選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或者，Rs和R8a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基;所述R8和R8a中，當(dāng)所述的烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基被取代時(shí)，可被如下1-3個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、羥基、氨基、氰基、C3-6環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，苯基，5-6元雜芳基;r為1到8的整數(shù)；[0029]所述R3中，所述R1Q中，所述取代的烷基、取代的C2-6炔基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)Rn基團(tuán)取代在任意位置:&-3烷基、&一3烷氧基、鹵代Ci-3烷基、輕烷基、鹵素、氛基、_0R8、_N〇2、_CN、-0C(0)R8、_0C(0)NRsR8a、_NR8R8a、-N(R8)C(0)R8a、-N(R8)S(0)2R8a、-N(R8)C(0)NR8R8a、-S(0)Q-3H、-S(0)2NR8R8a、-(CH2)rS(0)。-2R8、-0P(0)(0H)2、-0P(0)(0-R8)0H、-0P(0)(0-R8)2、-C(0)0H、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R8a、-C(0)NR8R8a〇[0030]所述R3中，所述R1Q優(yōu)選鹵素、Ci-4烷氧基、鹵代Ci-4烷氧基、C6-1Q芳基、5-6元雜芳基、5-8兀雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、氛基、C6-10芳基氧基、_0R8、_CN、-NR8R8a、_N(R8)C0R8a、_N(Rs)S02R8a、-N(R8)(CH2)r0R8、-C0NR8R8a、-N(R8)C0NR8R8a、-c(0)0R8、取代或未取代的Ci-6烷基、取代或未取代的C2-4炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-6元雜芳基，取代或未取代的C3-8環(huán)烷基，取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基;其中，R8和R8a各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的Q-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、Ch羥烷基、C3-8環(huán)烷基、或3-8元雜環(huán)烷基，或者R8和R8a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單雜環(huán)烷基；[0031]所述R3中，所述R1()更優(yōu)選為:氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙炔基、嗎啡啉基、1-甲基呢嘆基、呢陡基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)己基氧基、苯基氧基、芐基氧基、苯基、吡陡基、嘧啶基、羧基、-OH、-N〇2、-CN、-〇CH3、-〇CF3、-CF3、氨基、乙酰胺基、苯胺基、芐胺基、苯磺酰胺基、甲基磺酰胺基、甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、[0034]當(dāng)所述R3被取代時(shí)，較佳地被1-3個(gè)R1Q基團(tuán)取代在任意位置。[0037][0038]所述R4中，所述取代的烷基或取代的烷氧基可被如下一個(gè)或多個(gè)R12基團(tuán)取代在任意位置:鹵素、羥基、烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、三環(huán)橋環(huán)基、烷氧基、芳基、雜芳基、氛基、-SR6、_NR6R6a、_S(0)2NR6R6a、_N(R6)C(0)NR6R6a、_C(0)R6、_S(0)0-2R6、-C(0)0R6、-(CH2)r〇H、-(CH2)rNR6R6a;其中，R6和R6a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基;r為1到8的整數(shù)。[0039]所述R4中，所述R12中，所述取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基可被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:羥基、氨基、鹵素、5-7元雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基。[0040]所述R4中，所述R12優(yōu)選羥基、烷氧基、環(huán)己基、金剛烷基或氨基。[0041]所述R4優(yōu)選氫、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基。[0042]所述的R4更優(yōu)選氫[0043]所述A2中，R#PR5a中，所述取代或未取代的烷基優(yōu)選為取代或未取代的(^-4的烷基，更優(yōu)選為取代或未取代的甲基，或取代或未取代的乙基。[0044]所述A2中，R5SR5a中，所述取代的烷基優(yōu)選被如下一個(gè)或多個(gè)R14基團(tuán)取代在任意位置:鹵素、羥基、氨基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基。[0045]所述如中，所述R14中，所述取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基可被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:羥基、氨基、鹵素、C3-8環(huán)烷基、5-7元雜環(huán)烷基。[0046]所述知中，所述R14優(yōu)選C3-8環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)己基。[0048]所述A沖，R9和R9a中，所述取代或未取代的烷基優(yōu)選取代或未取代的Ch的烷基，更優(yōu)選取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基，或者取代或未取代的異丙基。[0049]所述Μ中，R9中，所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，或取代的烷氧基可被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:鹵素、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、芳基、雜芳基、-SR6、-NR6R6a、-S(0)2NR6R6a、-NR6C(0)NR6R6a、-NR6C(0)R6a、-C(0)R6、-S(0)o-2R6、_C(0)0R6、-(CH2)r0H或-(CH2)rNR6R6a;其中，R6和R6a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基；[0050]所述Ai中，R9a中，所述取代的烷基可被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:羥基、鹵素、金剛烷基或C3-6的環(huán)烷基。[0052]所述A環(huán)優(yōu)選為5元氮雜芳環(huán)，更優(yōu)選5元二氮雜芳環(huán)。[0053]所述A環(huán)中，Z、Ζ!、Z2、Z3和Z4優(yōu)選為如下任一情況：（1)ZjPZ4為N，Z、Z2和Z3為C;(2)ZjPZ3為N，Z、Z2和Z4為C;(3)Z、ZdPZ4為N，Z2和Z3為C;(OZhZ〗和Z3為N，Z和Z4為C;^伯^和Z4為N，Z和Z3為C;(6)Z、ZjPZ3為N，Z2和Z4為C或（7)Z、ZjPZ2為N，Z3和Z4為C。[0054]所述B環(huán)中，所述5-6元雜芳環(huán)優(yōu)選為噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)。[0055]所述RjPR2各自獨(dú)立地優(yōu)選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、氨基、Ch烷氧基、烷硫基、Cl-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基）、[if代Cl-3烷基和[if代Cl-3烷氧基中的一種或多種。[0056]所述辦優(yōu)選為：Η、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-〇CH3、-0CF3、或-NH2〇[0057]所述R2優(yōu)選為:H。[0058]所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式較佳地為：[0060]其中，Y、Yi、X和Xi各自獨(dú)立地為C或N;其余各取代基均同前所述。[0061]所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其通式更優(yōu)選為如下結(jié)構(gòu)：[0063]其中，各取代基同前所述。[0064]所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式進(jìn)一步優(yōu)選為：[0066]其中，*標(biāo)注的C為手性碳，立體異構(gòu)構(gòu)型分別為S型、R型或消旋體，其余各取代基均同上所述。[0067]所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽最佳地為如下任一結(jié)構(gòu)：[0071][0072]本發(fā)明還提供了所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其為如下任一方法：[0073]方法1包括路線1或路線2:[0075]路線1包括以下步驟:將la-2和R3_NH2在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)得la所示化合物；其中，R?為氧或硫;路線2包括以下步驟:將Ia-Ι和R3_NH2在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)得la所示化合物;其中，R7為氧；[0076]方法2包括以下步驟:在非質(zhì)子溶劑中，將Ic-Ι和R3-〇H進(jìn)行反應(yīng)得到如Ic所示化合物；[0078]方法3包括以下步驟:在質(zhì)子溶劑中，步驟1:將Ib-1和碘甲烷進(jìn)行反應(yīng)得到如Ie-2所示化合物;步驟2:將le-2和鹽酸羥胺在堿性條件下反應(yīng)得到如Ie所示化合物；[0080]方法1的路線1中，所述的反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的縮合反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件:所述非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選甲苯或四氫呋喃和/或甲苯，所述非質(zhì)子性溶劑的用量?jī)?yōu)選1~50mL/mmol化合物la-2，所述反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，溫度優(yōu)選0_40°C，化合物la-2與R3-NH2的摩爾比優(yōu)選1:1~1:10。[0081]方法1的路線2中，所述的反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的縮合反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件:所述非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選甲苯，所述非質(zhì)子性溶劑的用量?jī)?yōu)選1~50mL/mmol化合物Ia-Ι，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，溫度優(yōu)選20-110°C，化合物la-1與R3-NH2的摩爾比優(yōu)選1:1~1:10。[0082]方法2中，所述的反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件:所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選甲苯，所述非質(zhì)子性溶劑的用量?jī)?yōu)選1~50mL/mmol化合物Ib-1，溫度優(yōu)選室溫到溶劑回流，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，化合物Ib-1與R3-〇H的摩爾比優(yōu)選1:1~1:10。[0083]方法3中，所述的反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：步驟1:所述的質(zhì)子性溶劑優(yōu)選乙醇，所述質(zhì)子性溶劑的用量?jī)?yōu)選1~50mL/mmol化合物Ie-Ι，溫度優(yōu)選室溫到溶劑回流，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，化合物Ie-Ι與碘甲烷的摩爾比優(yōu)選1:10~1:50;步驟2:所述的質(zhì)子性溶劑優(yōu)選乙醇，所述質(zhì)子性溶劑的用量?jī)?yōu)選1~50mL/mmol化合物Ie-2，所述堿優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選碳酸鉀，溫度優(yōu)選室溫到溶劑回流，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，化合物Ie-2與鹽酸羥胺和堿的摩爾比優(yōu)選1:1:2~1:3:5。[0084]在上述方法1、2、或3最后的合成步驟中使用對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氯化氫、或三氟乙酸等酸性體系，或在純化過(guò)程中，例如：制備HPLC的流動(dòng)相中存在上述酸性體系時(shí)，則所述的如式Ia、Ic、或Ie所示的化合物將會(huì)是相應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽等。[0085]在上述方法1、2、或3中，在R3-NH2、或R3-〇H中的R3基團(tuán)存在其它氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)，或在如式1&-1、1&-2、1〇-1、16-1或16-2存在其它氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)時(shí)，該氨基基團(tuán)或羥基基團(tuán)均應(yīng)通過(guò)保護(hù)基保護(hù)，才能避免有任何副反應(yīng)。如果存在上述氨基保護(hù)基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)則需要經(jīng)過(guò)后續(xù)的脫保護(hù)步驟后，得到如式Ia、Ic或Ie所示化合物。任何合適的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如:叔丁氧羰基(Boc)基團(tuán)，均可以用于保護(hù)氨基基團(tuán)。如果使用Boc作為保護(hù)基，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，對(duì)甲苯磺酸/甲醇體系，二氯甲烷/三氟乙酸體系、飽和的氯化氫乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶/二氯甲烷體系中進(jìn)行;任何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如:芐基，均可以用于保護(hù)氨基基團(tuán)，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，鈀碳/氫氣。[0086]所述多環(huán)化合物（I)的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)一般的化學(xué)方法合成。[0087]-般情況下，鹽的制備可以通過(guò)游離堿或酸與等化學(xué)當(dāng)量或者過(guò)量酸(無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)或堿(無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿)在合適的溶劑或溶劑組合物中反應(yīng)制得。[0088]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的活性組分以及藥學(xué)上可接受的輔料;所述活性組分包括多環(huán)化合物(I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種。[0089]所述藥物組合物中，所述活性組分還可包括癌癥、病毒感染或自身免疫疾病的其它治療劑。[0090]所述藥物組合物中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。[0091]根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。[0092]為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸1丐、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等;粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油;吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等;潤(rùn)濕劑，如甘油、淀粉等;吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸等；以及潤(rùn)滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。[0093]為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等;粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等;崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。[0094]為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級(jí)醇，高級(jí)醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。[0095]為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。[0096]本發(fā)明中，所述的組合物在藥物組合物中的含量無(wú)特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通?？蔀橘|(zhì)量百分比的5~95%，較佳的為質(zhì)量百分比30~80%。[0097]本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒(méi)有特殊限制。可根據(jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥;針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射;栓劑為給藥到直腸。[0098]本發(fā)明還提供了所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物在制備吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制劑和/或色氨酸2，3-雙加氧酶抑制劑中的應(yīng)用。所述的吲哚胺2，3_雙加氧酶抑制劑（ID0抑制劑)是指可以抑制ID01活性或表達(dá)(包括ID01的異?；顒?dòng)或過(guò)表達(dá)），并逆轉(zhuǎn)ID01-介導(dǎo)的免疫抑制的化合物，所述的色氨酸2,3-雙加氧酶抑制劑〇00抑制劑)是指可以抑制了002活性或表達(dá)(包括了002的異?；顒?dòng)或過(guò)表達(dá)），并逆轉(zhuǎn)TD02-介導(dǎo)的免疫抑制的化合物。[0099]本發(fā)明還提供了所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物在制備刺激T細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用。[0100]本發(fā)明還提供了所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物在制備治療、緩解和/或預(yù)防由吲哚胺2,3_雙加氧酶和/或色氨酸2,3_雙加氧酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物還可和一種或多種其它種類的用于治療癌癥的治療劑和/或治療方法聯(lián)合用于治療、緩解和/或預(yù)防由吲哚胺2，3-雙加氧酶和/或色氨酸2，3-雙加氧酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病。所述的2，3-雙加氧酶和/或色氨酸2，3-雙加氧酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病是指由2，3-雙加氧酶和/或色氨酸2，3-雙加氧酶介導(dǎo)的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括:病毒或其它感染(例如:皮膚感染、胃腸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、系統(tǒng)性感染等）、癌癥、或自身免疫性疾病(例如:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、銀肩病等）。[0101]所述其它種類的用于治療癌癥的治療劑可以和所述的多環(huán)化合物(I)做成單一給藥的治療劑型，或者分別先后給藥的治療劑型。[0102]所述其它種類的用于治療癌癥的治療劑和/或治療方法可包括但不限于:微管蛋白抑制劑、燒化劑、拓?fù)涿甫?Π抑制劑、鉬類化合物、抗代謝類藥物、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、血管生成抑制劑、靶向治療(例如:特殊的激酶抑制劑）、免疫治療劑、促凋亡劑、細(xì)胞周期信號(hào)通路抑制劑和放療中的一種或多種。[0103]所述微管蛋白抑制劑可選自但不限于:長(zhǎng)春堿系列(例如:長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛）、紫杉烷類(多西他賽、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一種或多種。[0104]所述烷化劑可選自但不限于：氮芥、乙烯亞胺衍生物、甲烷磺酸酯類、亞硝脲類和三氮烯類中的一種或多種。[0105]所述拓?fù)涿窱/II抑制劑可選自但不限于:伊立替康、拓?fù)涮婵?、阿霉素和右雷佐生中的一種或多種。[0106]所述鉑類化合物可選自但不限于:順鉑和/或卡鉑。[0107]所述抗代謝類藥物可選自但不限于：葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、腺苷脫氨酶抑制劑，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱中的一種或多種。[0108]所述免疫治療劑可選自但不限于：抗腫瘤疫苗（例如：合成肽、DNA疫苗和重組病毒）、溶瘤病毒、免疫刺激抗體、新型佐劑、細(xì)胞因子治療(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受體T細(xì)胞治療法(CAR-T)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑和抗血管生成因子中的一種或多種。所述的免疫刺激抗體可包括但不限于：1)抑制T細(xì)胞活性的蛋白拮抗劑(例如:免疫檢查點(diǎn)抑制劑）：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD_1(例如:pembrolizumab和nivolumab)、PD_L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一種或多種；1)刺激T細(xì)胞活性的蛋白激動(dòng)劑:61了1?、(^40、(《4(^、4-188(0)137)、0027和0)40中的一種或多種。[0109]所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑(STI)可選自但不限于:BCR/ABL激酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑、AKT家族激酶抑制劑、PI3K信號(hào)通路抑制劑、和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑。[0110]所述血管生成抑制劑可選自但不限于:VEGF/VEGFR信號(hào)通路抑制劑、Src家族激酶抑制劑、Src信號(hào)通路抑制劑和c-Fes激酶抑制劑中的一種或多種。[0111]所述病毒感染可包括：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒、或人類免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。[0112]所述的癌癥可包括但不限于:骨癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴癌、白血病和皮膚癌中的一種或多種。[0113]所述的自身免疫性疾病可包括但不限于:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病(MCTD)、系統(tǒng)硬皮病(包括:CREST綜合癥）、皮肌炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、腎病(包括:肺出血腎炎綜合癥、急性腎小球腎炎、原發(fā)性膜增殖性腎小球腎炎等）、內(nèi)分泌相關(guān)疾病(包括：1型糖尿病、性腺機(jī)能不全、惡性貧血、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等）、肝病(包括:原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等)和由于感染引起的自身免疫反應(yīng)(例如:艾滋病、瘧疾等）中的一種或多種。[0114]本發(fā)明還提供了一種用所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物抑制體系中色氨酸降解的方法，其包括如下步驟:通過(guò)給予哺乳動(dòng)物治療有效量的如式（I)所示的化合物抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)色氨酸的降解;所述的體系為表達(dá)ID0和/或TD0的組織、哺乳動(dòng)物或細(xì)胞組織。[0115]所述哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。[0116]本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，取代基名稱前未冠有"取代或未取代的"定義的均指未取代的情況，例如："烷基"是指未取代的烷基，"環(huán)烷基"是指未取代的環(huán)烷基。[0117]除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)具有下述含義：[0118]術(shù)語(yǔ)"烷基"是指包含1-20個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選1~10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1~8個(gè)碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等。當(dāng)"烷基"作為其它基團(tuán)的鏈接基團(tuán)時(shí)，如-(CH2)m-，它可以是支鏈或支鏈，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。[0119]術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指包含3-20個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵）的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。"單環(huán)環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)烷基，更優(yōu)選5-8元單環(huán)烷基，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基。"雙環(huán)環(huán)烷基"包括"雙環(huán)橋環(huán)基"、"稠合雙環(huán)環(huán)烷基"和"螺環(huán)烷基"，"雙環(huán)橋環(huán)基"是指單環(huán)環(huán)烷基任意兩個(gè)不相鏈接的碳原子被1-3個(gè)額外的碳原子之間的亞烷基橋連接（即，_(CH2)q-形式的橋接基團(tuán)，其中q是1、2或3)。雙環(huán)橋環(huán)基的代表性例子包括但不限于:冰片基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、雙環(huán)[3.2.2]壬烷基、雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、雙環(huán)[4.2.1]壬烷基等。"稠合雙環(huán)環(huán)烷基"包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)雜芳基上的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，稠合雙環(huán)環(huán)烷基包括但不限于:苯并環(huán)丁稀、2，3_二氫-1-H-諱、2，3-環(huán)戊稀并啦啶、5，6_二氫-4H-環(huán)戊基[B]噻吩、十氫萘等。"螺環(huán)烷基"是指兩個(gè)環(huán)烷基共用一個(gè)碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)烷基包括但不限于：?jiǎn)苇h(huán)環(huán)烷基或雙環(huán)環(huán)烷基可以通過(guò)環(huán)上任意的碳原子鏈接到母體分子上。[0120]術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵)的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，此環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，在本發(fā)明中，雜環(huán)烷基中雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2、3或4,雜環(huán)烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。氮原子可任選進(jìn)一步被其他基團(tuán)取代而形成叔胺或季銨鹽。"單環(huán)雜環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)雜環(huán)烷基，更優(yōu)選5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。例如:氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。"雙環(huán)雜環(huán)烷基"包括"稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基"和"螺雜環(huán)基"。"稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基"包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基包括但不限于:2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2，3_二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1，2,3，4_四氫喹啉基、。"螺雜環(huán)基"是指兩個(gè)雜環(huán)烷基或一個(gè)環(huán)烷基和一個(gè)雜環(huán)烷基共用一個(gè)碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺雜環(huán)基包括但不限于：，單環(huán)雜環(huán)烷基和雙環(huán)雜環(huán)烷基可以通過(guò)環(huán)上任意的環(huán)原子鏈接到母體分子上。上述環(huán)原子特指組成環(huán)骨架的碳原子和/或氮原子。[0121]術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過(guò)烷基連接。由此，"環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和環(huán)烷基的定義。[0122]術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過(guò)烷基連接。由此，"雜環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和雜環(huán)烷基的定義。[0123]術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基，包含烷基氧基、環(huán)烷基氧基和雜環(huán)烷基氧基。由此，"烷氧基包含上述烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)燒基的定義。[0124]術(shù)語(yǔ)"烷硫基"指，環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基通過(guò)硫原子和母體分子相互連接，包含烷基疏基、環(huán)烷基疏基和雜環(huán)烷基疏基。由此，"燒硫基包含上述烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基的定義。[0125]術(shù)語(yǔ)"羥烷基"是指烷基上任意一個(gè)氫原子被羥基所取代，包括但不限于：-CH20H、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2〇H〇[0126]術(shù)語(yǔ)"烯基"指含有至少1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳雙鍵。術(shù)語(yǔ)"C2-4烯基"是指具有2-4個(gè)碳原子的烯基，術(shù)語(yǔ)"C2-6烯基"是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所述的烯基可以被取代。[0127]術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有至少1個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳三鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳三鍵。術(shù)語(yǔ)"C2-6炔基"是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。[0128]術(shù)語(yǔ)"芳基"是指任何穩(wěn)定的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)，例如:苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯(lián)苯基等。[0129]術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指至少1個(gè)環(huán)上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環(huán)基團(tuán)，其可為5-7元單環(huán)結(jié)構(gòu)或7-12元雙環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-6元雜芳基。在本發(fā)明中，雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、噠嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、1，2,5_惡二唑基、1，2,4_惡二唑基、1，2,4_三氮唑基、1，2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。[0130]術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指芳基與母核結(jié)構(gòu)之間通過(guò)烷基連接。由此，"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定義。[0131]術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過(guò)烷基連接。由此，"雜芳基烷基"包含上述烷基和雜芳基的定義。[0132]術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。[0133]術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指被鹵素任意取代的烷基。由此，"鹵代烷基"包含以上鹵素和烷基的定義。[0134]術(shù)語(yǔ)"鹵代烷氧基"是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，"鹵代烷氧基"包含以上鹵素和烷氧基的定義。[0135]術(shù)語(yǔ)"氨基"是指-NH2，術(shù)語(yǔ)"烷基氨基"是指氨基上至少一個(gè)氫原子被烷基所取代，包括但不限于:-NHCH2、_NHCH2CH3。術(shù)語(yǔ)"氨烷基"是指烷基上任意一個(gè)氫原子被氨基所取代，包括但不限于:-ch2nh2、-CH2CH2NH2。由此，"烷基氨基"和"氨烷基"包含上述烷基和氨基的定義。[0136]術(shù)語(yǔ)"三環(huán)橋環(huán)基"是指：1)單環(huán)橋環(huán)基任意兩個(gè)不相鏈接的碳原子被1-3個(gè)額外的碳原子之間的亞烷基橋連接，或者2)從雙環(huán)基團(tuán)的兩個(gè)環(huán)中分別選取一個(gè)非共用環(huán)原子，并通過(guò)1-3個(gè)額外的碳原子形成的直鏈基團(tuán)橋連形成的橋環(huán)基團(tuán)（所述的直鏈基團(tuán)選自但不限于:-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-)，所述的雙環(huán)基團(tuán)為雙環(huán)環(huán)烷基，所述雙環(huán)環(huán)烷基為兩個(gè)單環(huán)環(huán)烷基稠合而成。三環(huán)橋環(huán)基的代表性例子包括但不限于金剛烷基.〇；環(huán)原子特指組成環(huán)骨架的碳原子。三環(huán)橋環(huán)基團(tuán)可通過(guò)環(huán)上任意的環(huán)原子鏈接到母體分子上。上述[0137]術(shù)語(yǔ)"金剛烷基"是指：[0138]符號(hào)"="表示雙鍵；[0139]本發(fā)明所述"室溫"是指15_30°C。[0140]所述的同位素取代衍生物包括:式I中任意的氫原子被1-5個(gè)氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3個(gè)碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3個(gè)氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0141]所述的"前藥"是指化合物在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)換成原始活性化合物。代表性地講，前藥為非活性物質(zhì)，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。[0142]本發(fā)明所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"在Berge，etal·，"Pharmaceuticallyacceptablesalts"，J.Pharm.Sci·,66，1-19(1977)中有討論，并對(duì)藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)，所述的鹽是基本上無(wú)毒性的，并能提供所需的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄等。本發(fā)明所述化合物可以具有酸性基團(tuán)、堿性基團(tuán)或兩性基團(tuán)，典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)本發(fā)明化合物和酸反應(yīng)制備得到的鹽，例如:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、甲酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、（D，L)-酒石酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，（D，L)-蘋(píng)果酸，富馬酸，丁二酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，其藥學(xué)上可接受的鹽還可以包括:堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽;有機(jī)堿鹽，例如和氨、烷基氨類、羥基烷基氨類、氨基酸(賴氨酸、精氨酸）、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。[0143]本發(fā)明所述"異構(gòu)體"是指本發(fā)明的式（I)化合物可以有不對(duì)稱中心和外消旋體、外消旋混合物和單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體均包含在本發(fā)明中。在本發(fā)明中，式I化合物或其鹽以立體異構(gòu)的形式(例如，其含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子)存在時(shí)，單獨(dú)的立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體）以及它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I表示的化合物或鹽的單獨(dú)異構(gòu)體，以及與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的范圍包括:立體異構(gòu)體的混合物，以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明包括所有對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體所有可能的不同組合的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括上文定義的所有具體基團(tuán)的立體異構(gòu)體的全部組合和子集。本發(fā)明還包括式I化合物或其鹽的幾何異構(gòu)體，所述幾何異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體。[0144]在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。[0145]本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得?！揪唧w實(shí)施方式】[0146]下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。[0147]本發(fā)明所有化合物的結(jié)構(gòu)可通過(guò)核磁共振(?NMR)和/或質(zhì)譜檢測(cè)(MS)鑒定。[0148]4NMR化學(xué)位移（δ)以PPM記錄（10-6)。匪1?通過(guò)BrukerAVANCE-400光譜儀進(jìn)行。合適的溶劑是氘代氯仿(⑶C13)，氘代甲醇(Me〇D-d4)，氘代二甲亞砜(DMS〇-d6)，四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(TMS)。[0149]低分辨率質(zhì)譜(MS)由Agilent1200HPLC/6120質(zhì)譜儀測(cè)定，使用XBridgeC18，4.6X50mm，3.5μπι，梯度洗脫條件一:80-5%溶劑AjP20-95%溶劑出（1.8分鐘），然后95%溶劑Βι和5%溶劑Αι(3分鐘以上），百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑Αι:0.01%三氟乙酸(TFA)的水溶液;溶劑B1:0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分?jǐn)?shù)為溶質(zhì)占溶液的體積百分?jǐn)?shù)。梯度洗脫條件二:80-5%溶劑A#P20-95%溶劑B2(1.5分鐘），然后95%溶劑B2和5%溶劑A2(2分鐘以上），百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑A2:10mM的碳酸氫銨的水溶液;溶劑B2:乙腈。[0150]本發(fā)明所有化合物可通過(guò)高效液相色譜儀、超臨界流體色譜分析儀、硅膠柱層析或薄層硅膠板分離。[0151]高效液相色譜儀(pre-HPLC)使用島津LC-20制備液相色譜，色譜柱為:waters義131^(186?代（]18，1〇11111，191]1111*25〇1]11]1。等度洗脫條件：70%溶劑4和30%溶劑13;流動(dòng)相八：0.05%三氟乙酸水溶液（百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)），流動(dòng)相B:乙腈;檢測(cè)波長(zhǎng)：214nm&254nm;流速:9.0mL/分鐘。[0152]超臨界流體色譜分析儀使用3?(：-200(1'11&11&丨6^)，手性拆分條件4:手性柱CHIRALPAKOD-H50*250mm5um(Daicel)，流動(dòng)相為二氧化碳(超臨界，百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)）：甲醇（百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)）=65:35，流速為16(^/!^11，柱溫為35°(：，樣品濃度：16.4mg/mL，進(jìn)樣量:4.5mL〇[0153]本發(fā)明化合物的旋光使用RUDOLPHAutomaticPolarimeter自動(dòng)旋光儀測(cè)定，光源為D光，樣品池長(zhǎng)度為1cm〇[0154]薄層硅膠板是煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海200-300目硅膠作為載體。[0155]實(shí)施例1:中間體1.7和1.8的合成[0156][0157]步驟1:中間體1.1的合成[0158]將2-醛基苯硼酸(2.0g，13.3mmo1)，1-三苯甲基-4-碘咪唑(6.1g，14.Ommo1)，磷酸鉀（5.68,26.6!11111〇1)，1^二甲基甲酰胺（6〇11^)和水（1211^)加入一個(gè)25〇1^的三口反應(yīng)瓶中。用N2將混合體系置換，然后加入Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)，再用N2置換。將該反應(yīng)體系在N2保護(hù)下加熱至90°C攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫，過(guò)濾。濾液加入水(60mL)中，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=6:1)得中間體1.1為白色固體(3.3g，產(chǎn)率:60%)。[0159]m/z:[M+H]+415[0160]步驟2:中間體1.3的合成[0161]將中間體1·1(3·0g，7·24mmol)和中間體1·2(1·95g，8·69mmol)加入無(wú)水乙醇(15mL)中，然后加入無(wú)水碳酸鉀（2.0g，14.48mmol)，加熱至回流2小時(shí)。冷卻后，加水(10mL)，用乙酸乙酯（60mL)萃取兩次，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得中間體1.3為白色固體(2.8g，產(chǎn)率:80%)。[0162]m/z:[M+H]+485[0163]步驟3:中間體1.4的合成[0164]將中間體1.3(2.58,5.16臟〇1)加入甲醇（151^)中，然后加入乙酸(51^)。將該反應(yīng)體系加熱至回流并攪拌3小時(shí)。加水(30mL)，用乙酸乙酯（60mL)萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1:1)得中間體1.4為白色固體(800mg，產(chǎn)率：64%)〇[0165]m/z:[M+H]+243[0166]步驟4:中間體1.5的合成[0167]將中間體1.4(80〇11^，3.3111111〇1)加入2~氫氧化鈉（1〇1^)和甲醇（51^)中，該體系在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。加1N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH=3，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得中間體1.5為白色固體(540mg，產(chǎn)率:76%)。[0168]m/z:[M+H]+215[0169]步驟5:中間體1.6的合成[0170]將中間體1.5(10011^，0.47111111〇1)加入到11二甲基甲酰胺（0.111^)和二氯甲烷(12mL)的混合溶液中。然后滴加草酰氯(593mg，4.7mmol)，再將反應(yīng)液加熱回流0.5小時(shí)，然后直接將反應(yīng)液旋干，得到中間體1.6粗品為黃色固體(1OOmg，產(chǎn)率:93%)。[0171]步驟6:中間體1.7的合成[0172]將中間體1.6(100mg，0.43mmo1)粗品溶入丙酮(5mL)中，然后冰浴冷至0°C，滴加飽和疊氮化鈉水溶液(〇.5mL)，并在0°C反應(yīng)0.5小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3X10mL)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，旋干得到中間體1.7粗品為黃色油狀物(80mg，產(chǎn)率:78%)。[0173]m/z:[M+H]+240[0174]步驟7:中間體1.8的合成[0175]將中間體1.7(80mg，0.33mmo1)粗品加入到甲苯(5mL)中，然后加熱回流1小時(shí)。把反應(yīng)液旋干得到中間體1.8粗品為黃色油狀物(40mg，產(chǎn)率:57%)，粗品可直接用于下步反應(yīng)。[0176]m/z:[M+H]+212[0177]實(shí)施例2:中間體1.9~1.11的合成[0178]利用中間體1.8的合成方法將2-醛基苯硼酸替換為2-醛基-3-氟苯硼酸，或2-醛基-4-氟苯硼酸，合成中間體1.9~1.10。[0180]實(shí)施例3:中間體2.4的合成[0182]步驟1:中間體2.1的合成[0183]將化合物1.7(1g，4.20mmo1)加入甲苯(12mL)和叔丁醇(3mL)中。該體系加熱回流1小時(shí)，然后減壓濃縮，并用硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇=95:5)純化得到中間體2.1為白色固體(210mg，產(chǎn)率:18%)。[0184]步驟2:中間體2.2的合成[0185]將化合物2.1(210mg，0.74mmol)加入二氯甲烷(5mL)和三氟醋酸（5mL)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮得到中間體2.2為棕色油狀物(130mg，產(chǎn)率:96%)。[0186]m/z:[M+H]+186[0187]步驟3:中間體2.4的合成[0188]將化合物2.2(1OOmg，0.54mmo1)和化合物2.3(125mg，0.54mmo1)加入二氯甲烷(10mL)中，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，并用硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇=95:5)純化得中間體2.4為棕色固體(11Omg，產(chǎn)率:90%)。[0189]實(shí)施例4:中間體3.5的合成[0190][0191]步驟1:3-環(huán)己基丙酸甲酯的合成[0192]將3-環(huán)己基丙酸（1.Og，6.4lmmo1)溶解在甲醇（50mL)中，加入1滴濃硫酸。然后將反應(yīng)體系加熱回流過(guò)夜。減壓蒸餾除去大部分甲醇，加入水（lOOmL)，用乙酸乙酯（lOOmLX2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑得到3-環(huán)己基丙酸甲酯（1.Og，產(chǎn)率:92%)為無(wú)色液體。[0193]步驟2:中間體3.1的合成[0194]將二異丙胺（195mg，1.93mmo1)加入到無(wú)水THF(5mL)中，冷卻至-30°C，攪拌下滴加正丁基鋰(2.51，0.811^，2.0111111〇1)。0°(：下攪拌10分鐘后，再將該反應(yīng)體系冷卻至-60°(：，然后將3-環(huán)己基丙酸甲酯（300mg，1·76mmol)的THF(10mL)溶液滴加到該體系中。攪拌30分鐘后，在-60°C下，將該反應(yīng)液滴加到中間體1.1(729mg，1.76mmol)的THF(lOmL)溶液中。緩慢升至室溫，攪拌2小時(shí)。加水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯（50mL)萃取兩次，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得中間體3.l(550mg，產(chǎn)率:54%)為黃色固體。[0195]步驟3:中間體3.2的合成[0196]將中間體3.1(40011^，0.68111111〇1)溶解在二氯甲烷（1011^)中，加入三乙胺（13711^，1·36mmol)，冰浴冷卻下，滴加甲磺酰氯（117mg，1·02mmol)。室溫下攪拌30分鐘后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(40mLX2)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗品3.2(400mg，產(chǎn)率:89%)直接用于下一步反應(yīng)。[0197]步驟4:中間體3.3的合成[0198]將粗品3.2(400mg，0.60mmo1)加入甲醇（5mL)中，然后加入乙酸（1.2mL)。將該反應(yīng)體系加熱至回流并攪拌3小時(shí)。加水(30mL)，用乙酸乙酯（100mL)萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾得粗品，將粗品用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得中間體3.3(160mg，產(chǎn)率:82%)為淡黃色固體。[0199]步驟5:中間體3.4的合成[0200]將中間體3.3(160mg，0.49mmol)加入四氫咲喃/水(5mL/lmL)混合溶液中，然后加入一水合氫氧化鋰(4111^，0.981111]1〇1)。將該反應(yīng)體系加熱至40<€并攪拌3小時(shí)。加水(3〇1]11^)，用1M的鹽酸溶液調(diào)pH=3，然后用乙酸乙酯（50mLX2)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾的粗品，將粗品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得中間體3.4(12〇11^，產(chǎn)率:79%)為黃色固體。[0201]m/z:[M+H]+311[0202]步驟6:中間體3.5的合成[0203]將中間體3.4(120mg，0.39mmol)溶解在二氯甲燒（5mL)中，加入草酰氯（99mg，0.78mmol)和2滴DMF，然后將該反應(yīng)體系室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸干，得到的殘留物溶解在丙酮（2mL)中，然后加入到過(guò)量的飽和NaN3溶液（3mL)中，攪拌30分鐘。加水（30mL)，用乙酸乙酯（50mLX2)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑得中間體3.5(120mg，產(chǎn)率:91%)為黃色固體。[0204]實(shí)施例5:中間體4.2的合成[0206]步驟1:中間體4.1的合成[0207]將4_氣_3_硝基苯臆（1·Og，6·02mmol)和環(huán)己醇(0·69g，6·93mmol)溶解在N，N_二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸鉀（1.5g，10.8mmo1)。然后將反應(yīng)體系加熱至90°C過(guò)夜。過(guò)濾，濾液加入50mL水，用甲基叔丁基醚（100mLX2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得化合物4.1(1.0g，產(chǎn)率:67%)為淡黃色固體。[0208]步驟2:中間體4.2的合成[0209]將中間體4.1(1.0g，4.06mmol)溶解在甲醇（50mL)中，加入鈀碳（10%，100mg)，反應(yīng)體系在氫氣（50psi)下加熱至45°C，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，減壓旋蒸除去溶劑，得到中間體4.2(〇.6g，產(chǎn)率:68%)為黃色固體。[0210]m/z:[M+H]+217[0211]實(shí)施例6:中間體4.3和4.4的合成[0212]利用中間體4.2的合成方法，用2-碘-5-硝基吡啶和噠嗪-3(2H)-酮得到中間體4.3：[0214]利用中間體4.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和1-甲基哌嗪得到中間體4.4:[0216]實(shí)施例7:中間體5.2的合成[0218]步驟1:中間體5.1的合成[0219]將3-氟-4-硝基苯腈（1·0g，6·02mmo1)和2-芐氧基乙醇（1·1g，7·22mmo1)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)中，然后加入碳酸鉀（2.58，18.1!11111〇1)。該體系室溫?cái)嚢柚吝^(guò)夜，用水(50mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2X50mL)，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離純化得到中間體5.1為淡黃色固體(〇.79g，產(chǎn)率:44%)。[0220]咕匪1?(4001抱，0)(：13-(1):37.88((1，了=8.4!^，1!〇,7.46((1，了=1.2!^，1!〇,7.35-7.39(m，6H)，4.65(s，2H)，4.35(t，J=4.4Hz，2H)，3.91(t，J=4.4Hz，2H)。[0221]步驟2:中間體5.2的合成[0222]將中間體5·1(450mg，1·51mmol)溶于乙醇（20mL)中，然后加入鐵粉（254mg，4.53mmol)，氯化銨(405mg，7.55mmol)和水(20mL)。該體系加熱至80°C下反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，減壓濃縮，加水稀釋(50mL)乙酸乙酯萃取(2X50mL)，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮后得粗品化合物5.2為棕色固體(450mg，產(chǎn)率:90%)。[0223]m/z:[M+H]+269[0224]實(shí)施例8:中間體5.3的合成[0225]利用中間體5.2的合成方法，用3-氟-4-硝基苯腈和苯酚得到中間體5.3:[0227]實(shí)施例9:中間體7.2和合成[0229]步驟1:中間體7.1的合成[0230]將2-氨基-4硝基苯腈（1·0g，6·13mmol)和(Boc)20(l·72g，7·98mmol)溶解在二氯甲烷（15mL)中，然后加入N，N-二異丙基乙胺（1.428，11.03111111〇1)，該體系在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。加水，用二氯甲烷(25mLX3)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得中間體7.1(600mg，產(chǎn)率:37%)為白色固體。[0231]m/z:[M_Boc]+163[0232]步驟2:中間體7.2的合成[0233]將中間體7·1(500mg，1·9mmo1)溶解在甲醇（10mL)中。加入鈀/碳(50mg，10%)。該體系在氫氣(常壓）下室溫反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，濾液蒸干，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得到中間體7.2(300mg，產(chǎn)率68%)為淡黃色固體。[0234]m/z:[M_Boc]+133[0235]實(shí)施例10:中間體8.2的合成[0237]步驟1:中間體8.1的合成[0238]將2-氟-4-硝基苯腈（200mg，1·2mmo1)和哌啶（205mg，2·4mmo1)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸鉀(50Omg，3·6mmo1)。該體系加熱至100°C攪拌5~6小時(shí)，冷卻至室溫，用水(50mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2X50mL)，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干得到化合物8.1為黃色固體(250mg，產(chǎn)率:90%)。[0239]步驟2:中間體8.2的合成[0240]將中間體8.l(250mg，1·9mmol)溶解在甲醇(8mL)中。加入鈀/碳(30mg，10%)。該體系在氫氣(常壓）下室溫反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，濾液蒸干，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=10:1~4:1)得到中間體8.2(210mg，產(chǎn)率97%)為淡黃色固體。[0241]m/z:[M+H]+202[0242]實(shí)施例11:中間體8·3~8·13的合成[0243]利用中間體8.2的合成方法，用相應(yīng)的醇或氨得到中間體8.3~8.11:[0245]利用中間體8.2的合成方法，用對(duì)氟硝基苯和相應(yīng)的3-羥基苯腈或3-甲基-1，3-丁基二醇得到中間體8.12~8.13:[0248]實(shí)施例12:中間體9.2的合成[0250]步驟1:中間體9.1的合成[0251]將1-碘-4-硝基苯(498mg，2·Ommol)和3-吡啶硼酸（295mg，2·4mmol)加入到1，4-二氧六環(huán)（12mL)中，然后加入雙（三苯基膦）二氯化鈀（Pd(PPh3)2Cl2)(140mg，0.2mmol)或者[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)(81mg，0.1mmol)，和碳酸鈉溶液(6.OmL，6.Ommo1)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，加熱100°C下攪拌2~3小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)盟?20mL)和乙酸乙酯（50mL)懸浮，分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液堿液濃縮，用快速柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)分離純化得到中間體9.1為淡黃色固體(250mg，產(chǎn)率:62%)。[0252]m/z:[M+H]+201[0253]步驟2:中間體9.2的合成[0254]將中間體9.1(12〇11^，0.6〇1]11]1〇1)加入到甲醇（1〇1111^)中，然后加入鈀/碳（1511^)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，室溫氫化過(guò)夜后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓濃縮后得到中間體9.2為灰色固體(l〇〇mg，產(chǎn)率:98%)。[0255]m/z:[M+H]+171[0256]實(shí)施例13:中間體9.3~9.15的合成[0257]利用中間體9.2的合成方法，用1-碘-4-硝基苯和相應(yīng)的硼酸合成中間體9.3~9.4：[0259]利用中間體9.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和相應(yīng)的硼酸或硼酸片吶醇酯合成中間體9.5~9.12:[0262]利用中間體9.2的合成方法，用2，3_二氣_5_硝基P比啶，2_氣_3_甲基_5_硝基P比啶，2_氯-3-氟-5-硝基吡啶和相應(yīng)的硼酸合成中間體9.13~9.15:[0264]實(shí)施例14:中間體10.1的合成[0266]將3-氨基-2-氯吡啶（500mg，3·8mmol)和吡啶-4-硼酸（525mg，4·2mmol)加入到二氧六環(huán)（36mL)中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(81mg，0·12mmol)和碳酸鈉溶液（12·OmL，11.6mmol)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，加熱100°C下攪拌2個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)盟?20mL)和二氯甲烷(50mL)懸浮，分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用快速柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化得到中間體10.1為淡黃色固體(480mg，產(chǎn)率：72%)。[0267]m/z:[M+H]+172[0268]實(shí)施例15:中間體10.2~10.4的合成[0269]利用中間體10.1的合成方法，用吡啶-4-硼酸和相應(yīng)的4-溴-3-氯苯胺和4-溴-3-氟苯胺合成中間體10.2~10.3:[0271]利用中間體10.1的合成方法，用吡啶-4-硼酸和5-氨基-2-氯嘧啶合成中間體10.4：[0273]實(shí)施例16:中間體11.3的合成[0275]步驟1:中間體11.1的合成[0276]利用中間體9.1的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和(2-氟吡啶-4-基)硼酸為原料，得到中間體11.1為淡黃色固體。[0277]m/z:[M+H]+220[0278]咕NMR(400MHz，CDCl3-d):S9.56(d，J=3.0Hz，lH)，8.64(dd，J=2.8,8.8Hz，lH)，8.41(d，J=5.6Hz，lH)，8.01(dd，J=0.8,8.8Hz，lH)，7.84-7.86(m，lH)，7.65(s，lH).[0279]步驟2:中間體11.2的合成[0280]冰浴條件下將化合物11.1(219mg，1.Ommol)溶于干燥的四氫呋喃（25mL)中，加入3-甲基-1,3-丁二醇（219mg,1.Ommol)和叔丁醇鉀（168mg,1.5mmol)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)后加入冰水(25mL)，用乙酸乙酯（25mLX3)萃取，合并有機(jī)相，并用鹽水洗滌，分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚=〇~30%)分離純化得到中間體11.2為淡黃色固體(100mg，產(chǎn)率:33%)。[0281]m/z:[M+H]+304[0282]步驟3:中間體11.3的合成[0283]將中間體11.2(10〇11^，0.331]1111〇1)加入到甲醇（151111^)中，然后加入鈀/碳（1〇11^，10%)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，室溫氫化過(guò)夜后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓濃縮后得到中間體11.3(100mg，產(chǎn)率:90%)為灰白色固體。[0284]m/z:[M+H]+274[0285]實(shí)施例17:中間體12.2的合成[0287]步驟1:中間體12.1的合成[0288]冰浴條件下將化合物11·1(219mg，1·Ommol)溶于鹽酸溶液（1OmL，6·0M)和1，4-二氧六環(huán)(20mL)中，反應(yīng)體系在100°C下攪拌2個(gè)小時(shí)后冷卻至室溫，溶劑減壓濃縮得到中間體12.1的鹽酸鹽（lOOmg，產(chǎn)率:33%)為類白色固體。[0289]m/z:[M+H]+216[0290]ΧΗNMR(400MHz,DMS〇-de):δ9.47(d,J=2.4Hz,1H),6.89(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,lH),7.61(d,J=6.8Hz,lH),7.18(d,J=1.2Hz,lH),6.97(dd,J=2.0,7.2Hz,lH).[0291]步驟2:中間體12.2的合成[0292]將中間體12·1(150mg，0·59mmol)加入到甲醇（150mL)中，然后加入鈀/碳（20mg)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，室溫氫化過(guò)夜后，反應(yīng)體系用二氯甲烷稀釋(50mL)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)攪拌30分鐘，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到中間體12.2(50mg，產(chǎn)率:45%)為淡黃色固體。[0293]m/z:[M+H]+188[0294]實(shí)施例18:中間體12.3的合成[0295]利用中間體9.1的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和(2-氟吡啶-4-基)硼酸為原料，得到中間體6'-氣-5-硝基-2，3'-連P比啶。[0296]利用中間體12.2的合成方法，用6氟-5-硝基-2，3連吡啶合成中間體12.3:[0299]實(shí)施例19:中間體13.3的合成[0300][0301]步驟1:中間體13.1的合成[0302]將4-溴-2-氟-1-硝基苯(2·2g，1Ommol)和2-芐氧基乙醇（3·Og，20mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后加入碳酸鉀(4.14g，30mmol)。該體系60°C下攪拌16小時(shí)，加入水（200mL)并攪拌20分鐘，將沉淀過(guò)濾，濾餅用水（300mL)后重新溶于乙酸乙酯萃取(200mL)，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干得到中間體13.1為淡黃色固體（2.5g，產(chǎn)率：71%)。[0303]m/z:[M+H]+353[0304]步驟2:中間體13.2的合成[0305]將中間體13.1(1.0g，2.8mmol)和4-吡啶硼酸(420mg，3.4mmol)加入到1,4-二氧六環(huán)（12mL)和水（2mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(81mg，0.1lmmol)，和碳酸鉀（1·18g，8.6mmo1)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，加熱100°C下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)盟?30mL)和乙酸乙酯（60mL)懸浮，分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液堿液濃縮，用快速柱層析（乙酸乙酯:石油醚=0~30%)分離純化得到中間體13.2為白色固體(800mg，產(chǎn)率：81%)〇[0306]m/z:[M+H]+351[0307]步驟3:中間體13.3的合成[0308]將中間體13.2(70011^，2.0111111〇1)溶于乙酸（101^)和乙酸乙酯（101^)中，升溫至80。(：加入Fe粉（28011^，5.0111111〇1)。該體系在80°(：下攪拌30分鐘后再加入？6粉（28011^，5.Ommol)，并在該溫度下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，濾液用乙酸乙酯(80mL)稀釋，分別用氫氧化鈉（80mL，2.0M)和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=0~30%)分離純化得到中間體13.3為白色固體(460mg，產(chǎn)率:72%)。[0309]m/z:[M+H]+321[0310]實(shí)施例20:中間體14.1的合成[0312]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-碘苯胺（241mg，0·96mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇（161mg，1.92mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(162mg，0·23mmo1)，鵬化亞銅（1Omg，0·06mmo1)和三乙胺（1OmL)混合后在45°C下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=0~35%)分離純化得到中間體14.1為白色固體(160mg，產(chǎn)率:95%)。[0313]m/z:[M+H]+176[0314]實(shí)施例21:中間體14.2和14.3的合成[0315]利用中間體14.1的合成方法，用4-碘苯胺和相應(yīng)的炔合成中間體14.2~14.3:[0317]實(shí)施例22:中間體15.2的合成[0319]步驟1:中間體15.1的合成[0320]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-溴-5-硝基吡啶（45〇11^，2.22111111〇1)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(373mg，4·43mmo1)，Pd(PPh3)2Cl2(311mg，0.44mmo1)，鵬化亞銅（2lmg，0·1lmmo1)和三乙胺(15mL)混合后在45°C下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚=0~30%)分離純化得到中間體15.1為白色固體(440mg，產(chǎn)率:96%)。[0321]步驟2:中間體15.2的合成[0322]將化合物15.1(440mg，2.13mmo1)溶于乙酸（1OmL)和乙酸乙酯（1OmL)中，升溫至80。(：加入Fe粉（29811^，5.3111111〇1)。該體系在80°(：下攪拌30分鐘后再加入？6粉（29811^，5.3mmol)，并在該溫度下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，濾液用乙酸乙酯(80mL)稀釋，分別用氫氧化鈉（80mL，2.0M)和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=0~35%)分離純化得到中間體15.2為白色固體(230mg，產(chǎn)率:61%)。[0323]m/z:[M+H]+177[0324]實(shí)施例23:中間體15.3的合成[0325]利用中間體15.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和相應(yīng)的炔合成中間體15.3。[0327]實(shí)施例24:中間體16.4的合成[0328][0329]步驟1:中間體16.1的合成[0330]將對(duì)硝基苯甲酸乙酯（1·0g,5·12mmol)和一水合肼（385mg，7·69mmol)溶于乙醇(10mL)中，反應(yīng)體系回流攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫后，過(guò)濾，濾餅用冷的乙醇洗滌后真空干燥，得到中間體16.1(666mg，產(chǎn)率:72%)為黃色固體。[0331]步驟2:中間體16.2的合成[0332]中間體16·1(560mg，3·09mmo1)和鹽酸乙脈（440mg，4·6mmo1)溶于乙醇（25mL)中，加入乙醇鈉(544mg，6.18mmol)。該反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時(shí)后冷卻至0°C。用水（10mL)猝滅反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅用水洗滌真空干燥，得到中間體16.2(500mg，產(chǎn)率:73%)為類白色固體。[0333]步驟3:中間體16.3的合成[0334]將中間體16·2(500mg，2·26mmol)溶于DMF(10mL)中，反應(yīng)體系加熱至150°C并攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用快速柱層析（乙酸乙酯:石油醚=0~20%)分離純化得到中間體16.3為白色固體(15〇11^，產(chǎn)率:33%)。[0335]m/z:[M+H]+205[0336]步驟4:中間體16.4的合成[0337]將中間體16·3(150mg，0·73mmo1)加入到甲醇（15mL)中，然后加入鈀/碳（20mg)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，室溫氫化過(guò)夜后，反應(yīng)體系用二氯甲烷稀釋(50mL)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)攪拌30分鐘，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到中間體16.4(60mg，產(chǎn)率:47%)為淡黃色固體。[0338]m/z:[M+H]+175[0339]實(shí)施例25:化合物1-1的合成[0341]將中間體1.8(40mg，0.19mmol)加入甲苯（5mL)中，然后加入氨基環(huán)己燒（29mg，0.29mmol)。該體系在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)液直接減壓旋干，用prep-HPLC純化得到化合物1-1(三氟乙酸鹽)為白色固體(8mg，產(chǎn)率:14%)。[0342]4NMR(400MHz，CDC13):S7.85(s，1H)，7.51(dd，J=7.6，16.8Hz，2H)，7.39(t，J=7.6Hz,lH),7.28-7.31(m,lH),7.12(s,lH),6.31-6.33(m,2H),5.51-5.55(m,lH),4.20-4.24(m,lH),3.63-3.71(m,lH),2.82-2.89(m,lH),1.95-1.99(m,2H),1.55-1.74(m,3H),1.16-1.40(m,5H)〇[0343]m/z:[M+H]+311[0344]實(shí)施例26:化合物1-2和1-3的合成[0345]用實(shí)施例25即化合物1-1的合成方法，將氨基環(huán)己烷替換為相應(yīng)的胺得到化合物1-2~1-3,為二氣乙酸鹽。[0348]實(shí)施例27:化合物2-1的合成[0350]將中間體1·7(80mg，Ο·33mmol)加入甲苯（5mL)中，然后加入鄰氯苯胺（42mg，0.33mmol)。該體系加熱至100°C30分鐘后。將反應(yīng)液直接旋干得到粗品，粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=20:1)純化后，將得到的固體溶于甲醇（2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液（0.5mL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物2-1(鹽酸鹽）（35mg，產(chǎn)率：28%)為白色固體。[0351]4NMR(400MHz，CDCl3-d):S8.59(sbr，lH)，8.27(d，J=8Hz，lH)，7.99(sbr，lH)，7.88(sbr,lH),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,lH),7.25-7.44(m,3H),7.17(sbr,lH),6.97(t,J=7.6Hz,lH),5.57(d,J=6.4Hz,lH),4.32(d,J=15.6Hz,lH),2.96-3.03(m,1H)〇[0352]m/z:[M+H]+339[0353]實(shí)施例28:化合物2-2~2-95的合成[0354]用實(shí)施例27即化合物2-1的合成方法，將鄰氯苯氨替換為相應(yīng)的胺得到化合物2-2~2-95,為游離態(tài)或者進(jìn)一步用氯化氫-甲醇溶液制備得到相應(yīng)的HC1鹽。[0382]實(shí)施例29:化合物3-1和3-2的合成[0384]步驟1:化合物3-1的合成[0385]將化合物2-9(26〇11^，0.74_31)加入甲醇（1〇111〇中，然后加入鈀碳(2〇11^)。該體系用氫氣置換3次，并在氫氣下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干得到化合物3-l(210mg，產(chǎn)率:88%)為棕色固體。[0386]m/z:[M+H]+320[0387]步驟2:化合物3-2的合成[0388]冰浴冷卻下，將化合物3_1(50mg，0·16mmο1)，吡啶（25mg，0·3lmmo1)和4-二甲氛基P比啶(4mg，0.03mmo1)加入二氯甲燒（10mL)中，然后加入醋酸酐(58mg，0.56mmol)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液分別用鹽酸(5mL，1M)，飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和飽和食鹽水洗，然后將有機(jī)相旋干得粗品，將粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=30:1)純化后，將得到的固體溶于甲醇（2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物3-2(鹽酸鹽）（5mg，產(chǎn)率:8%)為白色固體。[0389]咕Mffi(400MHz，Me0D-d4):δ8·10(s，lH)，7.67((1,J=7.6Hz，lH)，7.62(d，J=7·6Ηζ，1Η),7.36-7.49(m，4H),7.23-7.27(m，3H),5.51-5.54(m，lH)，4·ll(dd，J=4.0，14·0Hz，1H)，3·57-3·63(m，1H)，2·11(s，3H)。[0390]m/z:[M+H]+362[0391]實(shí)施例30:化合物4-1的合成[0393]冰浴冷卻下，將化合物3-1(10011^，0.311]11]1〇1)和三乙胺(6311^，0.62_〇1)加入二氯甲燒（1OmL)中，然后加入苯磺酰氯(55mg，0·3lmmo1)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液分別用水和飽和食鹽水洗，然后將有機(jī)相旋干得粗品，將粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=20:1)純化后，將得到的固體溶于甲醇（2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物4-1(鹽酸鹽）（15mg，產(chǎn)率:9%)為白色固體。[0394]4NMR(400MHz，Me0D-d4):S7.93(s，lH)，7.69-7.72(m，2H)，7.62(d，J=7.6，lH)，7.54-7.58(m，2H),7.41-7.48(m，3H),7.31-7.35(m，lH),7.14-7.18(m，3H),6.93-6.97(m,2H)，5·43-5·46(m，1H)，4·02-4·07(m，1H)，3·52-3·57(m，1H)。[0395]m/z:[M+H]+460[0396]實(shí)施例31:化合物5-1的合成[0398]將化合物2.4(110mg，0.48mmol)和對(duì)氨基苯腈（69mg，0.58mmol)加入四氫咲喃(10mL)中，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液直接旋干的粗品，將粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=30:1)純化后，將得到的固體溶于甲醇(2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液(0.51^，4.01〇，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物5-1(鹽酸鹽）（3111^，產(chǎn)率:18%)為白色固體。[0399]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l0.26(s,lH),9.26(s,lH),8.46(s,lH),7.89-7.91(m,2H),7.70-7.75(m,3H),7.53-7.63(m,4H),6.00-6.02(m,lH),4.55-4.60(m,lH),4.13-4.20(m,1H)〇[0400]m/z:[M+H]+346[0401]實(shí)施例32:化合物5-2的合成[0402]用實(shí)施例29即化合物5-1的合成方法，將對(duì)氰基苯氨替換為對(duì)氯苯胺得到化合物5-2(鹽酸鹽）。[0404]ΧΗNMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.37(sbr,1H),7.60-7.56(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.28-7.25(m，3H)，7.21(sbr，lH),5.92-5.88(m，lH),4.77-4.73(m，lH),3.40-3.33(m,lH)〇[0405]m/z:[M+H]+355[0406]實(shí)施例33:化合物6-1的合成[0408]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將中間體1.9(110mg，0.43mmol，）和對(duì)氰基苯胺(61mg，0.51mmol)加入到甲苯中加熱回流0.5小時(shí)，反應(yīng)液直接旋干得到粗品，粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=95:5)純化后，將得到的固體溶于甲醇（2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物6-1(鹽酸鹽）（57mg，產(chǎn)率:35%)為淡黃色固體。[0409]4NMR(400MHz，DMS〇-d6):δ9·49-9·50(d，J=4·0Hz，2H)，7·98(s，1H)，7·62-7·73(m，4H),7.47-7.49(d，J=8.8Hz，2H),7.38-7.42(t，J=8.8Hz，1H),6.94-6.97(t，J=6·2Hz，1H)，6·06-6·08(m，1H)，4·23-4·29(m，1H)。[0410]m/z:[M+H]+348[0411]實(shí)施例34:化合物6-2的合成[0412]用實(shí)施例33即化合物6-1的合成方法，將中間體1.9替換為中間體1.10得到化合物6-2(鹽酸鹽）。[0414](HC1鹽）?NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl4.7(s，lH)，9.49(s，lH)，9.43(s，lH)，8.01(s，lH),7.61-7.66(m，4H)，7.46-7.50(m，3H)，6.80-6.83(t，J=6.2Hz，lH)，5.91-5.93(t，J=4.6Hz,lH),4.18-4.24(m,lH),3.77-3.83(m,lH)〇[0415]m/z:[M+H]+348[0416]實(shí)施例35:化合物7-1的合成[0418]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物3-l(35mg，0.llmmol，）和4-氰基苯異氰酸酯（19mg，0.13mmol)加入到四氫呋喃（10mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液直接旋干得到粗品，粗品用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=19:1)純化得化合物7-l(10mg，產(chǎn)率:45%)為類白色固體。[0419]m/z:[M+H]+464[0420]實(shí)施例36:化合物8-1的合成[0422]將化合物3·5(120mg，0·35mmol)和對(duì)氛基苯臆（110mg，0·46mmol)加入甲苯(5mL)中，將該反應(yīng)體系回流攪拌30分鐘。加水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾的粗品，將粗品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)后，將得到的固體溶于甲醇(2.OmL)中，冰浴下緩慢滴加氯化氫-甲醇溶液(〇.5mL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物8-1(鹽酸鹽）（25mg，產(chǎn)率：17%)為黃色固體。[0423]咕Mffi(400MHz，DMS0-d6):Sl4.71(brs，lH)，9.61-9.63(m，lH)，9.47(s，lH)，7.85-7.99(m，2H),7.64-7.72(m，3H),7.58-7.61(m，2H),7.47-7.52(m，2H)，6.97((1,J=8.8Hz,lH),5.92(d,J=2.8Hz,lH),4.70-4.75(m,lH),1.77-1.82(m,lH),1.57-1.61(m,5H),1.32-1.35(m，lH)，l.04-1.17(m，4H)，0.83-0.86(m，lH)，0.70-0.73(m，lH)。[0424]m/z:[M+H]+426[0425]實(shí)施例37:化合物9-2的合成[0427]步驟1:化合物9-1的合成[0428]將中間體1.7(150mg，0.63mmo1)加入甲苯（1OmL)中，然后加入中間體7.2(196mg，0.73mmol)。該體系加熱至100°C30分鐘后。將反應(yīng)液直接減壓旋干，用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=40/1)分離純化得到化合物9-1為淡黃色固體(193mg，產(chǎn)率:69%)。[0429]m/z:[M+H]+480[0430]步驟2:化合物9-2的合成[0431]將化合物9-1(19〇11^，0.21111111〇1)加入到甲醇(41^)中，冰浴下緩慢加入氯化氫-甲醇溶液（1.OmL，4.0M)，攪拌30分鐘后濃縮得到化合物9-2(鹽酸鹽）為白色固體（110mg，產(chǎn)率:62%)。[0432]ΧΗNMR(400MHz,DMSO-de):14.64(brs,1H),9.45(s,1H),7.94-7.93(m,lH),7.89-7.86(m,lH),7.74-7.72(m,lH),7.59-7.53(m,2H),7.18(d,J=8.8Hz,lH),6.89(d,J=1·6Hz，1H)，6·56-6·54(m，1H)，5·83-5·81(m，1H)，4·20-4·14(m，1H)，3·74-3·69(m，1H)。[0433]m/z:[M+H]+345[0434]實(shí)施例38:化合物9-3的合成[0435]利用實(shí)施例37化合物9-2的合成方法，用中間體1.7和8.9合成化合物9-3(鹽酸鹽）[0437]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l4.77(brs,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),8.25(s,3H),7.88-7.94(m,2H),7.73-7.86(m,1H),7.32-7.54(m,4H),7.10-7.42(brs,lH),6.94-6.96(m,lH)，5.82-5.83(m，lH),4.14-4.26(m，3H),3.67-3.74(m，lH),3.25-3.26(m，2H)。[0438]m/z：[M+H]+389[0439]實(shí)施例39:化合物10-2的合成[0441]步驟1:化合物10-1的合成[0442]將化合物5-2(500mg，1.4mmo1)加入乙醇(50mL)中，然后加入碘甲烷（1.5mL)。該體系加熱回流2小時(shí)后。將反應(yīng)液直接減壓旋干，用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=19/1)分離純化得到化合物10-1為黃色固體(21Omg，產(chǎn)率:40%)。[0443]m/z:[M+H]+355[0444]步驟2:化合物10-2的合成[0445]將化合物10-1(21011^，0.57111111〇1)加入到乙醇（501^)中，然后加入鹽酸羥胺（5911^，0.85mmol)和碳酸鉀（236mg，1.71mmol)。將反應(yīng)體系加熱至50°C，反應(yīng)過(guò)夜，冷卻至室溫后過(guò)濾，濾液旋干后用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)分離純化得到化合物10-2為類白色固體(32mg，產(chǎn)率:16%)。[0446]m/z:[M+H]+354[0447]實(shí)施例40:化合物12-2的合成[0449]步驟1:化合物12-1的合成[0450]將中間體1.7(17511^，0.73111111〇1)加入甲苯（1〇1^)中，然后加入中間體5.2(19611^，0.73mmol)。該體系加熱至100°C30分鐘后。將反應(yīng)液直接減壓旋干，用硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=30:1)分離純化得到化合物12-1為淡黃色固體(200mg，產(chǎn)率:57%)。[0451]m/z:[M+H]+480[0452]步驟2:化合物12-2的合成[0453]將化合物12-l(100mg，0.21mmol)加入到甲醇（15mL)和四氫呋喃（15mL)中，然后加入氫氧化鈀/碳(50mg)。該體系用氮?dú)饨粨Q三次，室溫氫化過(guò)夜后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋干，用硅膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)分離純化得到化合物12-2為淡黃色固體(15mg，產(chǎn)率：18%)。[0454]m/z:[M+H]+390[0455]實(shí)施例41:化合物12-3和12-4的合成[0456]用實(shí)施例40即化合物12-2的合成方法，將化合物5.2替換為化合物8.10或13.3得到化合物12-3和12-4。[0458]4^^(40010^,01^0-(16)^9.27(8,110,9.07(8,111),7.85-7.87(111,211),7.72-7.74(m，lH),7.49-7·57(m，4H),6.90-6·92(ι?，1H),6.56-6·60(ι?，1H),5.82-5·84(ι?，1H)，4·80-5·00(m，1H)，4·20-4·24(m，1H)，4·01-4·04(m，2H)，3·73-3·78(m，3H)·[0459]m/z:[M+H]+390[0461]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：58.56-8.59(m,2H),8.21(d,J=8.8Hz,lH),8.15(brs,lH),7.92(s,lH),7.69-7.72(m,2H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.59(dJ=7.2Hz,lH),7.40-7.45(m,2H),7.36(dd,J=1.6,8.0Hz1H),7.30-7.34(m,1H),7.24(t,J=5.6Hz,1H),7.17(s,lH),5.46(t,J=5.6Hz,lH),4.20(t,J=4.8Hz,2H),3.93-3.99(m,2H),3.53-3.62(m,1H).[0462]m/z:[M+H]+442[0463]實(shí)施例42:化合物13-1的合成[0465]將化合物2-76(130mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氯化氫甲醇溶于(0.5mL，4.0M)，反應(yīng)體系在室溫下攪拌5分鐘后減壓旋干，得到化合物13-1的鹽酸鹽（125mg，產(chǎn)率：99%)為白色固體。[0466]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：59.38(s,1H),9.11(s,lH),7.90(s,lH),8.58(s,lH),7.93(brs,3H),7.86-7.90(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.54-7.62(m,2H),6.82(brs,lH),6.73(brs,lH),5.87(t,J=4.8Hz,lH),4.17-4.25(m,lH),3.76-3.85(m,lH).[0467]m/z:[M+H]+372[0468]實(shí)施例43:化合物l_3a和l_3b的制備[0470]將化合物l_3(4.7g)通過(guò)手性拆分條件A，拆分得到化合物l_3a(2.1g，收率:45%，保留時(shí)間:RT=2.61分鐘，e.e.值=100%)和化合物l-3b(1.7g，收率:36%，保留時(shí)間：RT=3.22分鐘，e.e.值=100%)為白色固體。[0471]卜3&:[0]〇25=140.7(〇=0.051，甲醇）[0472]4^^(40010^,01^0-(16)^9.11(8,110,7.90(8,111),7.62-7.68(111,311),7.52-7.58(m，3H)，7.39-7.43(m，lH)，7.28-7.33(m，lH)，7.16(s，lH)，6.52-6.55(m，lH)，5.44-5·47(m，1H)，3·92-3·98(m，1H)，3·54-3·61(m，1H)。[0473]m/z:[M+H]+330[0474]l-3b:[a]D25=-143.4(C=0.051，甲醇）[0475]4^^(40010^,01^0-(16)^9.13(8,110,7.90(8,111),7.62-7.68(111,311),7.52-7.58(m，3H)，7.39-7.43(m，lH)，7.28-7.33(m，lH)，7.16(s，lH)，6.53-6.57(m，lH)，5.44-5·47(m，1H)，3·92-3·98(m，1H)，3·54-3·61(m，1H)。[0476]m/z:[M+H]+330[0477]生物測(cè)試實(shí)施例：ID01生物活性的測(cè)定[0478]實(shí)施例1:ID01酶活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)[0479]本發(fā)明中，化合物的生物活性是用文獻(xiàn)報(bào)道的方法來(lái)測(cè)定的（Sono，M.etalJ.Biol.Chem.1980，255，1339-45)，檢測(cè)原理是測(cè)量用人重組的ID01酶將色氨酸底物氧化為N-甲?；虬保贤馕招盘?hào)在321nM波長(zhǎng)吸收相關(guān)聯(lián)于ID0氧化產(chǎn)物N-甲?；虬彼岬牧?。具體實(shí)驗(yàn)方法如下：[0480]本發(fā)明的多環(huán)化合物用10%(v/v)DMS0水溶液溶解至待測(cè)濃度，本發(fā)明中的抑制反應(yīng)都在室溫下進(jìn)行。加入人重組ID0(BPSBioscience)，使其在反應(yīng)緩沖液(200yL)的濃度是200ηΜ，500ηΜ的色氨酸，抗壞血酸（20mM)，亞甲基藍(lán)（ΙΟμΜ)，過(guò)氧化氫酶（10g/mL)和磷酸鈉緩沖溶液pH6.5(100mM)。取10yL的待測(cè)化合物溶液加入到上述反應(yīng)液（200yL)中，使DMS0在所有的反應(yīng)孔中的終濃度為0.5%，百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)。反應(yīng)混合物溫育80分鐘后，使用酶標(biāo)儀(TECANInfiniteM1000)讀取紫外吸收信號(hào)。陰性對(duì)照（空白）用10yL測(cè)定緩沖液的溶液代替ID01。[0481]實(shí)驗(yàn)用到的所有試劑(不包括人重組ID01)均來(lái)自SigmaAldrich，M0，USA。[0482]待測(cè)化合物各個(gè)濃度的活性百分?jǐn)?shù)按下列公式計(jì)算：％活性=[(A-Ab)/(At-Ab)]X100,其中，A=化合物存在下的吸收信號(hào)，Ab=空白溶液的吸收信號(hào)，At=化合物不存在下的吸收信號(hào)。抑制百分?jǐn)?shù)按下列公式計(jì)算：％抑制=1〇〇-%活性。數(shù)據(jù)用GraphPadPrism?碰過(guò)非線性回歸得到ic50值。[0483]IC5Q值報(bào)告的范圍為：+表不1_2μΜ，++表不0·5_1μΜ，+++表不0·1_0·5μΜ，++++表不0·05_0·lyM，+++++表不〈0·05yM。[0485][0486]實(shí)施例2:基于HeLa細(xì)胞的ID01抑制活性測(cè)試(IC50)[0487]HeLa細(xì)胞株來(lái)源:ATCC，用MEM/EBSS液體培養(yǎng)基培養(yǎng)，另外加入牛胎兒血清（10%?85)、青霉素-鏈霉素（100,0001]/1)，非必須氨基酸（0.11^)，丙酮酸鈉（似17^1^以）(1.OmM)。細(xì)胞在培養(yǎng)器中保持37°C、95%的濕度和5%的二氧化碳。與γ-干擾素（IFNγ)共孵育使其表達(dá)ID01，使其在培養(yǎng)基中可以將色氨酸代謝為Ν-甲酰犬尿氨酸。具體實(shí)驗(yàn)方法如下：[0488]將HeLa細(xì)胞以25，000個(gè)細(xì)胞/孔的量種植在96孔板內(nèi)，每孔含有100μΙ的培養(yǎng)基，接下來(lái)用IFNγ和特定濃度的測(cè)試化合物(濃度范圍ΙΟμΜ到InM，是其在常規(guī)培養(yǎng)基中的最后體積為200yL)誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)夜，使其表達(dá)人重組ID01。接下來(lái)進(jìn)行孵育，將上層清液（140μL)轉(zhuǎn)移到96孔板內(nèi)，加入6.1ΝTCA(lOyL)后繼續(xù)在50°C下孵育30分鐘，使ID0產(chǎn)生的Ν-甲酰犬尿氨酸充分水解為犬尿氨酸。之后將反應(yīng)液在2500rpm轉(zhuǎn)速下離心10分鐘，除去固體沉淀物，之后將上清液以l〇〇yL/孔轉(zhuǎn)移到另一個(gè)96孔板內(nèi)，并加入100yL的2%(w/v)4-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室溫下孵育10分鐘，犬尿氨酸產(chǎn)生黃色的溶液可以用用酶標(biāo)儀(TECANInfiniteM1000Pro)記錄其在480nm處有的吸光度。[0489]待測(cè)化合物各個(gè)濃度的抑制百分?jǐn)?shù)以0.1%的DMS0空白溶液作參考對(duì)比評(píng)估待測(cè)化合物體系中犬尿氨酸的減少量來(lái)確定，數(shù)據(jù)用GraphPadPrism?4通過(guò)非線性回歸得到IC50值。[0490]本發(fā)明所述多環(huán)化合物活性測(cè)試結(jié)果，IC5Q值報(bào)告的范圍為:+表示1_0.5μΜ，++表不0·5_0·lyM，+++表不〈0·lyM。[0491][0492][0493]實(shí)施例3:基于HeLa細(xì)胞的ID01抑制活性測(cè)試(3-point)[0494]將HeLa細(xì)胞以25，000個(gè)細(xì)胞/孔的量種植在96孔板內(nèi)，每孔含有100μΙ的培養(yǎng)基，細(xì)胞和5%的C02在37°C共培養(yǎng)過(guò)夜后分別加入10，100，1000ηΜ的待測(cè)化合物（用培養(yǎng)基稀釋)和IFNy(最終濃度為100ng/mL)在37°C下共孵化18小時(shí)。將上層清液（140yL)轉(zhuǎn)移到96孔板內(nèi)，加入6.1NTCA(lOyL)后繼續(xù)在50°C下孵育30分鐘，使ID0產(chǎn)生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解為犬尿氨酸。之后將反應(yīng)液在2500rpm轉(zhuǎn)速下離心10分鐘，除去固體沉淀物，之后將上清液以l〇〇yL/孔轉(zhuǎn)移到另一個(gè)96孔板內(nèi)，并加入100yL的2%(w/v)4-(N，N-二甲基氨基）苯甲醛的醋酸溶液。在室溫下孵育10分鐘，犬尿氨酸產(chǎn)生黃色的溶液可以用用酶標(biāo)儀(TECANInfiniteM1000Pro)記錄其在480nm處有的吸光度。每個(gè)濃度重復(fù)三次，吸光度用GraphpadPrism軟件分析。將所有數(shù)據(jù)中沒(méi)有待測(cè)化合物，僅有100ng/mLIFNy是的吸光度定義為(At)100%，將所有數(shù)據(jù)中的空白對(duì)照的吸光度定義為(Ab)0%，每個(gè)待測(cè)化合物的吸光度利用以下公式計(jì)算：[0495]%吸光度=(A-Ab)/(At-Ab)，A=待測(cè)化合物和IFNy同時(shí)存在下的吸光度，Ab=空白對(duì)照的吸光度，At=沒(méi)有待測(cè)化合物僅有IFNγ存在下的吸光度。之后％吸光度和化合物濃度的比值可以確定。[0496]以下化合物的ID01抑制活性測(cè)試在待測(cè)化合物濃度為1000ηΜ時(shí)大于50%:化合物2-3,2-11,2-12,2-13,2-14,2-18,2-20,2-25,2-34,2-40,2-442-54,2-59,2-60,2-61,2-71，2-72，2-74，2-75，2-80，2-82，2-90，9-2，12-2，12-4，13-1。[0497]以下化合物的ID01抑制活性測(cè)試在待測(cè)化合物濃度為100nM時(shí)大于50%:化合物2-17,2-55,2-65〇[0498]實(shí)施例4:TD02酶活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)[0499]TD02酶活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)是通過(guò)測(cè)試重組TD02和L-色氨酸作為底物的紫外吸收得到的。紫外吸收信號(hào)在321nM波長(zhǎng)吸收相關(guān)聯(lián)于TD02氧化產(chǎn)物N-甲酰基犬尿氨酸的量。本發(fā)明的多環(huán)化合物用1〇%(v/v)DMS0水溶液溶解至待測(cè)濃度，將5yL的待測(cè)化合物的DMS0水溶液加入到1〇〇yL的反應(yīng)中使得DMS0在所有的反應(yīng)孔中的終濃度為0.5%，百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)。所有的反應(yīng)均在室溫下進(jìn)行，l〇〇yL的TD02測(cè)試緩沖液中包括50nM的TD02,測(cè)試所需濃度的待測(cè)化合物，200μΜ的色氨酸以及其它反應(yīng)試劑。反應(yīng)混合物在室溫下孵育75分鐘后讀取UV吸收信號(hào)。陰性對(duì)照(空白）是將TD02替換為5yL的測(cè)試緩沖液得到。[0500]紫外吸收信號(hào)可以用酶標(biāo)儀(TECANInfiniteM1000Pro)讀取。所有濃度的反應(yīng)均為平行測(cè)試兩遍，待測(cè)化合物各個(gè)濃度的活性百分?jǐn)?shù)按下列公式計(jì)算：％活性=[(八-Ab)/(At-Ab)]X100，其中，A=化合物存在下的吸收信號(hào)，Ab=空白溶液的吸收信號(hào)，At=化合物不存在下的吸收信號(hào)。抑制百分?jǐn)?shù)按下列公式計(jì)算：％抑制=100-%活性。數(shù)據(jù)用GraphPadPHsmκ4通過(guò)非線性回歸得到IC5Q值。[0501]IC5Q值報(bào)告的范圍為:+表不1_2μΜ，++表不0·5_1μΜ，+++表不〈0·5μΜ?！局鳈?quán)項(xiàng)】1.一種多環(huán)化合物（I)、其異抝優(yōu)、前葯、穩(wěn)宙的同份麥析生物或藥學(xué)上可接受的鹽；其中，η為1，2或3;t為1或2;A環(huán)為5元雜芳環(huán)；B環(huán)為苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；Z、Z1、Z2、Z3、Z4分別為N或C，并且Z3、Z4不同時(shí)為N;A1S-CR9R9a-，其中，R9選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基，或取代或未取代的烷氧基;Rsa選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的烷基;或者，R9和R9a與它們共同連接的C原子一起形成3-8元單環(huán)環(huán)烷基；所述A1中，R9中，所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，或取代的烷氧基被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、芳基、雜芳基、-SR6、-NR6R6a、-S(0)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(0)R6a、-C(0)R6、-S(0)〇-2R6、-C(0)OR6、-(CH2)r0H或-(CH2)rNR6R6a;所述A1中，R9a中，所述取代的烷基被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:羥基、鹵素、金剛烷基或C3-6的環(huán)烷基；A2為-N(R5)CX=R7)N(R5a)-、-N(R5)C(=R7)0-、或-N(R5)CX=R7)S-，其中，RdPR5a分別獨(dú)立的選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基；選自=〇、=S、=NH或=N-OH;所述A沖，R^R5a中，所述取代的烷基被如下一個(gè)或多個(gè)R14基團(tuán)取代在任意位置滷素、羥基、氨基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基；所述如中，所述R14中，所述取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:羥基、氨基、鹵素、C3-8環(huán)烷基、5-7元雜環(huán)烷基；Rl選自氣、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、燒硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氣基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-N02、-0R6、-0C(0)R6、-0C(0)0R6、-0C(0)NR6R6a、-C(0)0R6、-C(0)R6、-C(0)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(0)R6a、-N(R6)C(0)OR6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(0)2R6a、-S(0)Q-2R6、-S(0)2NR6R6a、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的一種或多種；R2選自氣、鹵素、羥基、氣基、烷基、烷氧基、燒硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氣基、C2-6塊基、C2-6烯基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-3!1、-^-從)2、或41?61^中的一種或多種；R3選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、或取代或未取代的三環(huán)橋環(huán)基；所述R3中，所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的雜芳基烷基、或取代的三環(huán)橋環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)R1Q基團(tuán)取代在任意位置;其中，所述R1Q選自：鹵素、氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、-ORs、-SR8、-NO2、-CN、-OC(O)R8、-OC(O)NR8R8a、-NR8R8a、-N(R8)C(0)R8a、-N(R8)S(0)2R8a、-N(R8)C(0)NR8R8a、-N(R8)(CH2)r0R8、-0S(0)3H、-S(0)Q-3H、-S(0)2NR8R8a、-(CH2)rS(O)0-2R8、-0P(0)(0H)2、-0P(0)(0-R8)0H、-0P(0)(0-R8)2、-0(CH2)rNR8R8a、-0(CH2)r0R8、-C(0)0H、-(CH2)rC00H、H00C-(CH2)r-C(0)-、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R8a、-C(0)NR8R8a、_(CH2)rC(0)NR8R8a、_(CH2)rNR8R8a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基；所述R3中，所述R1Q中，所述取代的烷基、取代的C2-6炔基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)Rn基團(tuán)取代在任意位置烷基、Ch烷氧基、鹵代&-3烷基、羥烷基、鹵素、氨基、-OR8、-NO2、-CN、-OC(0)R8、-OC(0)NR8R8a、-NR8R8a、-N(R8)C(0)R8a、-N(R8)S(0)2R8a、-N(R8)C(0)NR8R8a、-S(0)Q-3H、-S(0)2NR8R8a、-(CH2)rS(0)Q-2R8、-0P(0)(0H)2、-0P(0)(0-R8)0H、-0P(0)(0-R8)2、-C(0)0H、-C(0)R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R8a、-C(0)NReRea；R4選自氫、氘、鹵素、羥基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；所述R4中，所述取代的烷基或取代的烷氧基被如下一個(gè)或多個(gè)R12基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、羥基、烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、三環(huán)橋環(huán)基、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-N(R6)C(O)NR6R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(0)OR6、-（CH2)rOH、-(CH2)rNR6R6a;所述R4中，所述R12中，所述取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:羥基、氨基、鹵素、5-7元雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基；R8和R8a各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或者，R8和R8a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基；所述R8和R8a中，當(dāng)所述的烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基被取代時(shí)，可被如下1-3個(gè)基團(tuán)取代在任意位置:鹵素、羥基、氨基、氰基、C3-6環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，苯基，5-6元雜芳基；R6和R6a各自獨(dú)立地選自氣、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單環(huán)雜環(huán)烷基；r為1到8的整數(shù)。2.如權(quán)利要求1所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述A環(huán)為5元氮雜芳環(huán)；和/或，所述B環(huán)中，所述5-6元雜芳環(huán)為噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；和/或，所述Rl和R2各自獨(dú)立地選自氣、[if素、羥基、疏基、氛基、氣基、Cl-3烷氧基、Cl-3燒硫基、Cl-3烷基、鹵代Cl-3烷基和鹵代Cl-3烷氧基中的一種或多種。和/或，所述A1中，R9和R9a中，所述取代或未取代的烷基為取代或未取代的的烷基；和/或，所述A2中，RdPR5a中，所述取代或未取代的烷基為取代或未取代的的烷基；和/或，所述A2中，所述R14為C3-8環(huán)烷基。3.如權(quán)利要求2所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述R3為取代或未取代的C^3烷基、取代或未取代的C3-1Q環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-K)芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C6-1Q芳基烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&-3烷基，或取代或未取代的C7-1Q三環(huán)橋環(huán)基；和/或，當(dāng)所述R3被取代時(shí)，被1-3個(gè)Riq基團(tuán)取代在任意位置；和/或，所述R3中，所述Rio為鹵素、C1-4烷氧基、鹵代&―4烷氧基、C6-1Q芳基、5-6元雜芳基、5-8兀雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、氛基、C6-IQ芳基氧基、_OR8、_CN、-NR8R8a、_N(R8)COR8a、_N(R8)SO2R8a、-N(R8)(CH2)rOR8、-CONR8R8a、-N(R8)CONR8R8a、-C(O)OR8、取代或未取代的Ci-6烷基、取代或未取代的C2-4炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-6元雜芳基，取代或未取代的C3-8環(huán)烷基，取代或未取代的3-8元雜環(huán)烷基;其中，R8和R8a各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C^6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元雜芳基、C^6羥烷基、C3-8環(huán)烷基、或3-8元雜環(huán)烷基，或者R8和R8a與它們共同連接的N原子一起形成3-8元的單雜環(huán)烷基；和/或，所述R4為氫、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；和/或，所述R4中，所述R12為羥基、烷氧基、環(huán)己基、金剛烷基或氨基。4.如權(quán)利要求3所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述A環(huán)為5元二氮雜芳環(huán)；和/或，所述Ri和R2中，所述&-4烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。和/或，所述A1中，R9和R9a中，所述取代或未取代的烷基為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基，或者取代或未取代的異丙基；所述A2中，RdPR5a中，所述取代或未取代的烷基為取代或未取代的甲基，或取代或未取代的乙基；和/或，所述A2中，所述R14為環(huán)己基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的C3-1Q環(huán)烷基為取代或未取代的C3-6環(huán)烷基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的C6-1Q的芳基為取代或未取代的苯基，或取代或未取代的蔡基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的5-10元雜芳基為取代或未取代的5-10元氮雜、氧雜和/或硫雜芳基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的C7-1()的三環(huán)橋環(huán)基為取代或未取代的金剛烷基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的C6-1Q芳基C^3烷基、取代或未取代的5-10元雜芳基&-3烷基中的&-3烷基為甲基或乙基；和/或，所述R3中，所述R1Q為：氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙炔基、嗎啡啉基、1-甲基呢嘆基、呢陡基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)己基氧基、苯基氧基、芐基氧基、苯基、吡陡基、嘧啶基、羧基、-OH、-NO2、-CN、-OCH3、-OCF3、-CF3、氨基、乙酰胺基、苯胺基、芐胺基、苯磺酰胺基、甲基磺酰胺基、甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、異丁基氨基、5.如權(quán)利要求4所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述R3中，所述取代或未取代的C3-1Q環(huán)烷基為取代或未取代環(huán)己基；和/或，所述R3中，所述取代或未取代的5-10元雜芳基為取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的異噁唑、取代或未取代的苯并三氮唑、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的苯并異噁唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的苯并吡唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噻唑，或取代或未取代的喹喔啉。6.如權(quán)利要求1所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述A環(huán)中，Zj1J2^3和Z4為如下任一情況：（I)ZjPZ4為N，Z、Z2和Z3為C;(2)ZjPZ3為N，Z、Z2和Z4為C;(3)Z、ZjPZ4為N，Z2和Z3為C;(4)Zi、Z2和Z3為N，Z和Z4為C;(5)Z1、Z2和Z4為N，Z和Z3為C;(6)Z、ZjPZ3為N，Z2和Z4為C或（7)Z、ZJPZ2為N，Z3和Z4為C;和/或，所述Ri為：H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、或-NH2;7.如權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：其結(jié)構(gòu)通式為如下任一一種：其中，Y、Y1、X和X1各自獨(dú)立地為C或N;其余各取代基均如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)中所述。8.如權(quán)利要求7所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：其結(jié)構(gòu)通式為：其中，各取代基如權(quán)利要求6中所述。9.如權(quán)利要求7所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：其結(jié)構(gòu)通式為如下任一一種：其中，*標(biāo)注的C為手性碳，立體異構(gòu)型分別為S型、R型或消旋體，其余各取代基如權(quán)利要求7中所述。10.如權(quán)利要求1所述的多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：11.一種藥物組合物，其包括治療有效量的活性組分以及藥學(xué)上可接受的輔料;所述活性組分包括如權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述的多環(huán)化合物(I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽。12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中，所述活性組分還包括癌癥、病毒感染或自身免疫疾病的其它治療劑；和/或，所述藥物組合物中，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。13.如權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求11或12所述藥物組合物在制備吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑和/或色氨酸2，3-雙加氧酶抑制劑中的應(yīng)用。14.如權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求11或12所述藥物組合物在制備刺激T細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用。15.如權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求11或12所述藥物組合物在制備治療、緩解和/或預(yù)防由吲哚胺2，3-雙加氧酶和/或色氨酸2，3-雙加氧酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于:所述多環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或所述藥物組合物和一種或多種其它種類的用于治療癌癥的治療劑和/或治療方法聯(lián)合使用;所述其它種類的用于治療癌癥的治療劑和/或治療方法為微管蛋白抑制劑、燒化劑、拓?fù)涿窱/II抑制劑、鉬類化合物、抗代謝類藥物、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、血管生成抑制劑、靶向治療、免疫治療劑、促凋亡劑、細(xì)胞周期信號(hào)通路抑制劑和放療中的一種或多種。17.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的2,3_雙加氧酶和/或色氨酸2，3_雙加氧酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病包括:病毒或其它感染、癌癥、或自身免疫性疾病。18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的病毒或其它感染為皮膚感染、胃腸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染和/或系統(tǒng)性感染;所述的癌癥為骨癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴癌、白血病和皮膚癌中的一種或多種;所述的自身免疫性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)硬皮病、皮肌炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、腎病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病、肝病、銀肩病和由于感染引起的自身免疫反應(yīng)中的一種或多種;所述病毒感染為由流感、丙型肝炎病毒、人類乳頭狀瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒和人類免疫缺陷病毒中的一種或多種引起的感染?！疚臋n編號(hào)】A61P35/02GK105884780SQ201610078439【公開(kāi)日】2016年8月24日【申請(qǐng)日】2016年2月3日【發(fā)明人】利群,高大新【申請(qǐng)人】上海迪諾醫(yī)藥科技有限公司