專利名稱：：制備羥基酪醇的工藝的制作方法制備羥基酪醇的工藝2-(3,4-二羥苯基)-乙醇(羥基酪醇)是存在于橄欖油中的酚類化合物家族的主要成員，其含量為約4.2mg/(100g初榨油)和約0.5mg/(100g精制油)。酚類化合物的抗氧化活性在很大程度上有助于橄欖油有價值的營養(yǎng)特性，并起到協(xié)同作用。在過去數(shù)年間羥基酪醇由于其有趣的藥理學(xué)作用引起了人們大量興趣。其在心血管疾病中具有潛在的有利作用，能夠在肝微粒體中減少脂質(zhì)過氧化，并可具有有效的抗炎作用。這些作用使它及其藥理學(xué)可接受的酯成為藥物組合物和食物組合物的有價值組分(EP1516866)。迄今為止，羥基酪醇主要產(chǎn)自橄欖樹，尤其是其果實或葉子，并且作為橄欖液體提取物或粉末提取物上市，例如以商標(biāo)HIDROXTM上市。可通過用例如LiAlH4(Baraldi,P.G.etal"LiebigsAnn.Chem.^1,684-686，[1983])、用(三甲基硅烷基)-重氮甲烷和NaBH4(Bai,C.etal.，J.Agric.FoodChem.必，3998-4001[1998])或用四丁基銨硼酸鹽(Tuck,K.L.etal.，J.Agric.FoodChem.4087-4090[2000])還原(3，4-二羥苯基)-乙酸，或用LiA舊4還原(3,4-二羥苯基)-乙酸的甲基酯(Verhe,R.etal.，Bull,deLiaison—GroupePolyphenols16(2)，237-244[1992])，來合成制備羥基酪醇，所述(3,4-二羥苯基)-乙酸的甲基酯也可通過(3，4-二羥苯基)-乙酸的酯化獲得(見Bai，上文)。(3，4-二羥苯基)-乙酸可從3,4-二羥基杏仁酸制備，所述3，4-二羥基杏仁酸可得自兒茶酚和乙二醛酸，例如如Bj0rsviketal.(Org.ProcessRes.&Development42,537-543[2000])所述。申請人目前發(fā)現(xiàn)了從4-氯乙酰-兒茶酚開始經(jīng)過4-羥基乙酰-兒茶酚通向羥基酪醇的一種新穎的、經(jīng)濟上有效的、技術(shù)上吸引人的途徑。4-氯乙酰-兒茶酚可商業(yè)獲得，或可根據(jù)例如Schayer，R.W.(J.Am.Chem.Soc.叢2441[1952])或Levin,N.andHartung，W.H.(J.Org.Chem.2,408-415[1942])從兒茶酚制造。盡管芐位氧代基(benzylicoxogroup)到亞甲基的催化氫化是公知的，但是有趣的是盡管羥基酪醇是人們高度關(guān)注的化合物，但是迄今為止尚未描述也未考慮過通過催化氫化從4-羥基乙酰-兒茶酚制備它。Tozuka,H.etal.(J.WoodSci.ii,48-59[2005])描述了從4-氯乙酰-兒茶酚制備4-羥基乙酰-兒茶酚。然而，該反應(yīng)在兩個步驟中通過三乙酸鹽進行，在大于40小時中僅得到65%的產(chǎn)率。因此，4-氯乙酰-兒茶酚并未被考慮為技術(shù)上吸引人的羥基酪醇合成的起始材料。根據(jù)本發(fā)明，目前發(fā)現(xiàn)通過將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在任選地含有低級鏈烷醇的水溶液中反應(yīng)，可在一步反應(yīng)中在較短的時間周期內(nèi)以約95%的產(chǎn)率從4-氯乙酰-兒茶酚獲得4-羥基乙酰-兒茶酚。與現(xiàn)有技術(shù)的合成中使用化學(xué)計量量加過量的昂貴復(fù)合金屬氫化物例如NaBH4、LiBH4或LiAlH4相比，存在催化量貴金屬催化劑時氫化4-羥基乙酰-兒茶酚的可能性代表了化學(xué)合成羥基酪醇的一種吸引人的新途徑。因此，本發(fā)明涉及如下制備羥基酪醇的工藝將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在水溶液中反應(yīng)成為4-羥基乙酰-兒茶酚，隨后在存在載體上的貴金屬催化劑時，催化氫化獲得的4-羥基乙酰-兒茶酚。然而，本發(fā)明還獨立地涉及兩個反應(yīng)步驟，即一方面涉及通過用在載體上的貴金屬催化劑將4-羥基乙酰-兒茶酚催化氫化制備羥基酪醇，另一方面涉及將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在水性溶劑中反應(yīng)得到4-羥基乙酰-兒茶酚。節(jié)型碳氧鍵的切割是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這樣的氫解通常用擔(dān)載型鈀催化劑例如Pa/C在極性溶劑如水、醇或甚至乙酸中實現(xiàn)，并據(jù)稱被酸(例如高氯酸)促進，如所公開的(P.N.Rylander:CatalytichydrogenationoverPlatinumMetals，AcademicPress1967,page449ff.;or"Thecatalysttechnicalhandbook"2005JohnsonMattheyPlc，page29;orPh.M.Manouryetal.,JMed.Chem.1987,30，1003-1011)。與已公開的步驟相比，本發(fā)明的氫化包含若干差異(l)在水和其他極性溶劑如醇中，不發(fā)生氫解。目前發(fā)現(xiàn)低極性的非質(zhì)子溶劑是最合適的，例如叔丁基甲基醚(TBME)或乙酸乙酯。但是嚴格無水的條件也不是理想的。存在小量(例如約1mol)水時得到最好的結(jié)果。(2)在存在強酸例如HC104、H2S04或HC1時，形成大量的副產(chǎn)物。在嚴格無酸的條件下獲得最好的結(jié)果。但是游離堿例如NaOH或碳酸氫鈉的存在延遲或甚至阻止反應(yīng)進行。(3)使用釕催化劑也可能進行羰基氧的氫解。4-羥基乙酰-兒茶酚的氫化可在存在濕潤溶劑時以本身已知的方式進行，并優(yōu)選地在存在羧酸的液態(tài)垸基酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如二-CL5-烷基醚或環(huán)狀5-到6-環(huán)醚如THF，最優(yōu)選地叔丁基-甲基醚或叔丁基-乙基醚)時，且存在貴金屬催化劑(例如Pd或Ru)時，優(yōu)選地在固體載體上，最優(yōu)選地在存在Pd/C或Ru/C時，在從0到6(TC的溫度下，優(yōu)選地從30-50。C的溫度下，優(yōu)選地在抽真空后在至少比溶劑在氫化溫度下的蒸汽壓高的氫氣壓下進行。在氫解開始時起始材料完全溶解并不重要。在存在貴金屬催化劑時用氫處理溶劑中的4-羥基乙酰-兒茶酚漿體時，完全轉(zhuǎn)化也是可能的。壓強優(yōu)選地從正常(即大氣壓)到10bar或更高。通過將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽(優(yōu)選地與堿金屬或堿土金屬的甲酸鹽，最優(yōu)選地與甲酸鈉)和甲酸在任選地含有低級鏈烷醇(即C"s-鏈垸醇，優(yōu)選地為乙醇)的水溶液中反應(yīng)，容易地以高產(chǎn)率完成4-氯乙酰-兒茶酚到4-羥基乙酰-兒茶酚的轉(zhuǎn)化。然而最優(yōu)選的溶劑是水。任選地用鹽酸酸化至約0到1的pH后，可通過過濾并從冷卻的溶液中結(jié)晶將4-羥基乙酰-兒茶酚與反應(yīng)混合物分離。為了改進產(chǎn)率和純度，推薦對母液進行后處理并從水中重結(jié)晶。任選地用鹽酸酸化質(zhì)約0.5的pH后，通過萃取冷卻的(約3(TC)反應(yīng)混合物也能進行產(chǎn)物的分離。推薦幾乎不能與水混合的溶劑例如乙酸乙酯用于萃取。由于生態(tài)或溶解度的原因，其他溶劑如二氯甲烷或二乙醚較不優(yōu)選。去除萃取溶劑后，獲得粗制的、基本純凈的材料。該粗制的4-羥基乙酰-兒茶酚可被用于下一步驟而不經(jīng)過進一步純化。為了將4-氯乙酰-兒茶酚轉(zhuǎn)化為4-羥基乙酰-兒茶酚，關(guān)鍵是使用處于水溶液中的酸和酸金屬鹽的反應(yīng)混合物，所述酸優(yōu)選地是相對弱酸，優(yōu)選地為羧酸，最優(yōu)選地為甲酸。僅使用例如甲酸鈉或碳酸鉀而不使用弱酸得到具有更低分離產(chǎn)率的混合物。需要至少與4-氯乙酰-兒茶酚等當(dāng)量的鹽，但是過量是優(yōu)選的，盡管不是關(guān)鍵性的。優(yōu)選的是以摩爾量為基礎(chǔ)約50%的過量。游離酸的量也不是關(guān)鍵性的，只要反應(yīng)混合物至少是輕微酸性即可。但是即便沒有添加酸也會發(fā)生水解，但是具有降低的選擇性，如上文所述。因此，最優(yōu)選的是等于甲酸鹽的甲酸量。然后得到的溶液的pH在約3.5和約4.0之間。形成可容易水解的酯的其他羧酸如乙酸、富馬酸或丙二酸可代替甲酸被用作游離酸及其相應(yīng)的鹽。然而，產(chǎn)物隨后由4-羥基乙酰-兒茶酚及其相應(yīng)的4-酸基乙酰-兒茶酚組成，所述4-酸基乙酰-兒茶酚可通過已知方法被轉(zhuǎn)化為4-羥基乙酰-兒茶酚。酸和鹽如何置于溶液中的模式不是關(guān)鍵性的?？梢蕴砑欲}和酸。但是也可以添加酸，并通過添加所需量的適當(dāng)堿來部分中和所述酸。第三種模式是通過向鹽溶液中添加所需量的強酸如鹽酸或硫酸，從鹽中釋放所需的(弱)酸。本發(fā)明在以下的實施例中更詳細地描述。實施例1制備4-氯乙酰-兒茶酚與R.W.Schayer(J.Am.Chem.Soc.24,2441[1952])和N.Levinetal.(J.Org.Chem.2,408-415[1942])的步驟相似但是不使用額外的溶劑，將100g兒茶酚、750g(450ml)三氯氧磷和206g(145ml)氯乙酰氯在氬氣壓下回流溫度(約125°C)下攪拌4.5個小時。然后在80°C(溫浴溫度)和最終在減壓下將大部分揮發(fā)性物質(zhì)餾出。在約S(TC下向幾乎難以處理的深色物質(zhì)中添加200ml水，之后混合物再次變得可以攪拌(stirabel)。分段添加600ml冷(0。C)水，以控制放熱反應(yīng)。添加了所有水并且放熱反應(yīng)停止時，將混合物在回流下攪拌2小時。攪拌過夜但不再加熱后，得到深棕色結(jié)晶沉淀的125g粗制產(chǎn)物，具有約90%的純度(產(chǎn)率約65%)。實施例2制備4-羥基乙酰-兒茶酚(通過結(jié)晶分離)在氬氣下向裝有回流冷凝器和磁性攪拌棒的1升反應(yīng)器中添加45g純度約90%的4-氯乙酰-兒茶酚、260ml乙醇、130ml水、38g甲酸鈉和17ml(約21g)甲酸。在回流(約100。C)下將攪拌的混合物加熱24小時。在真空下將一部分溶劑餾出。通過添加35.5g濃鹽酸(37y。)將約100ml的剩余溶液酸化，得到約0.5的pH。添加200ml水并將混合物回流IO分鐘。攪拌過夜但不加熱后，結(jié)晶分離出來。通過抽吸過濾漿體，并用50ml冷水洗滌結(jié)晶。在7(TC、約20mbar下干燥過夜后，4-羥基乙酰-兒茶酚的產(chǎn)量為34.2g，純度為89.2%,對應(yīng)于82.6%的產(chǎn)率。在母液中，通過分析檢測到另外14%的產(chǎn)物。實施例3制備4-羥基乙酰-兒茶酚(通過萃取分離)在氬氣下向裝有回流冷凝器和磁性攪拌棒的1升反應(yīng)器中添加5.05g純度約99%的4-氯乙酰-兒茶酚、50ml水、2.8g甲酸鈉和1.55ml(約1.9g)甲酸。在回流(約100。C)下將攪拌的混合物加熱22小時。將溶液冷卻至約25。C并通過添加2g濃鹽酸(37。/。)酸化，得到約0.5的pH。用乙酸乙酯萃取混合物，一次用100ml，之后3次每次50ml。用30ml10%鹽水將有機萃取物反沖洗3次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并在4CTC下減壓蒸發(fā)。這得到4.56g純度為97.4%的淡褐色固體結(jié)晶產(chǎn)物，對應(yīng)于98.9%的產(chǎn)率。實施例4制備4-羥基乙酰-兒茶酚(添加更多HC1后通過萃取分離)在氬氣下向裝有回流冷凝器和磁性攪拌棒的1升反應(yīng)器中添加50.5g純度約99%的4-氯乙酰-兒茶酚、500ml水、28g甲酸鈉和15.5ml(約19g)甲酸。在回流(約IOO。C)下將攪拌的混合物加熱22小時。將溶液冷卻至約25。C并通過添加36.6g濃鹽酸(37。/。)酸化，得到約0.5的pH。用乙酸乙酯萃取混合物，一次用1升，之后3次每次0.5升。用300ml10%鹽水將有機萃取物反沖洗3次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并在4(TC下減壓蒸發(fā)，并在45。C下約0.5mbar下干燥得到44.63g純度為96.4%的淡褐色固體結(jié)晶產(chǎn)物，對應(yīng)于95.9%的產(chǎn)率。分析顯示該材料具有0.12%鈉離子和0.03%氯離子的污染。實施例5制備羥基酪醇(催化劑的影響)向獨特的內(nèi)部制造的壓力反應(yīng)器一_帶有鋼套和磁性攪拌棒的50ml10bar玻璃反應(yīng)器中，添加催化劑、4-羥基乙酰-兒茶酚(根據(jù)實施例2生產(chǎn))和叔丁基甲基醚。將反應(yīng)器抽空并填充氫氣。通過在5bar氫氣壓下攪拌同時加熱至40。C開始氫化。反應(yīng)結(jié)束時，用空氣代替氫，過濾漿體，用乙酸乙酯洗滌催化劑。蒸發(fā)溶劑并在1mbar下干燥后，定量分析產(chǎn)物。一些反應(yīng)的細節(jié)和結(jié)果顯示于表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例6制備羥基酪醇(不同的反應(yīng)器)如實施例5中所述，使用1升的高壓釜用于氫化。用氫氣代替空氣后，在1atm氫氣下將混合物加熱至4CTC。然后將氫氣壓提高至10bar。細節(jié)在表l中給出。實施例7制備羥基酪醇(添加的酸的影響)在如實施例5中所述的反應(yīng)器中，在存在或不存在添加的強酸時，氫化1.5g低鈉和低氯(<0.1%)的4-羥基乙酰-兒茶酚樣品。所有的反應(yīng)在5bar和4(TC下在30ml溶劑中用0.15gPd/C(10%)進行，至少直至氫攝取結(jié)束。將催化劑濾出并用乙酸乙酯洗滌。濃縮溶液并定量分析殘余物。結(jié)果概括于表2中，顯示酸的影響。除了使用硫酸的實驗(最終剩余7.3%)之外，每個實驗中起始材料被完全消耗。表2:添加的酸的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*)更高的純度。實施例8制備羥基酪醇(添加的水的影響)在如實施例5中所述的反應(yīng)器中，在存在或不存在添加的水時，氫化充分千燥的1.5g具有非常低的鈉和氯含量(0.15%)的4-羥基乙酰-兒茶酚樣品。所有的反應(yīng)在5bar和4CTC下在30ml溶劑中用0.15gPd/C(10%)進行，至少直至氫攝取結(jié)束。將催化劑濾出并用乙酸乙酯洗滌。濃縮溶液并定量分析殘余物。結(jié)果概括于表3中，顯示添加的水的影響。每個實驗中起始材料被完全消耗。數(shù)據(jù)顯示每3摩爾4-羥基乙酰-兒茶酚添加1摩爾水則實驗結(jié)果被明顯地改進，并且在1/1摩爾的關(guān)系下甚至更好。還證明了甲醇較不適合作為溶劑。表3:溶劑和添加的水的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.用于制備羥基酪醇的工藝，其特征是將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在水溶液中反應(yīng)，并在存在貴金屬催化劑時催化氫化獲得的4-羥基乙酰-兒茶酚，其中所述貴金屬催化劑優(yōu)選地在固體載體上。2.用于制備羥基酪醇的工藝，其特征是在存在貴金屬催化劑時催化氫化4-羥基乙酰-兒茶酚，其中所述貴金屬催化劑優(yōu)選地在固體載體上。3.用于制備4-羥基乙酰-兒茶酚的工藝，其特征是將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在水溶液中反應(yīng)。4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的工藝，其中所述貴金屬是鈀或釕。5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的工藝，其中載體上的所述貴金屬催化劑為Pd/C或Ru/C。6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的工藝，其中所述氫化在二-C,.5-烷基-醚中進行，優(yōu)選地在叔丁基-甲基醚或叔丁基-乙基醚中進行。7.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的工藝，其中所述氫化在液體垸基酯中進行，優(yōu)選地在乙酸乙酯中進行。8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3所述的工藝，其中所述溶劑是低級鏈烷醇的水溶液或是水。9.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的工藝制備的任何羥基酪醇。10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝制備的任何4-羥基乙酰-兒茶酚。全文摘要本發(fā)明提供了用于制備羥基酪醇的工藝，特征是將4-氯乙酰-兒茶酚與金屬甲酸鹽和甲酸在任選地含有低級鏈烷醇的水性溶劑中反應(yīng)，并在存在貴金屬時催化氫化獲得的4-羥基乙酰-兒茶酚，其中貴金屬優(yōu)選地在載體上。文檔編號C07C37/00GK101641316SQ200880007487公開日2010年2月3日申請日期2008年2月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者曼弗雷德·布瑞尼格爾,馬塞爾·約瑞伊申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司