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作為t790變異抑制劑的嘧啶衍生物的制作方法

文檔序號:10621767閱讀:902來源:國知局
作為t790變異抑制劑的嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種作為激酶抑制劑的嘧啶衍生物。本發(fā)明的嘧啶衍生物可用作激酶抑制劑,用于治療由于T790M變異引起的耐藥性腫瘤。
【專利說明】
作為T790變異抑制劑的嘧啶衍生物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及激酶抑制劑,具體涉及作為由于T790M變異引起的耐藥性抑制劑的一 種嘧啶衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中具有重要作用。它能將磷酸基團(tuán)從ATP或GTP轉(zhuǎn)移到 功能蛋白的特定氨基酸殘基上,從而引發(fā)一系列生化反應(yīng)。表皮生長因子(EGFR)是一類研 究較多的酪氨酸激酶,它們在多種腫瘤中有高表達(dá)。它們的表達(dá)與癌細(xì)胞增殖,轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象 有關(guān)。因此以表皮生長因子(EGFR)為靶點的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研究的重要方向 之一。
[0003] 現(xiàn)在市場上有兩類EGFR酪氨酸激酶抑制劑,可逆型和不可逆型抑制劑。作為第一 代酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是非常有效的治 療非小型細(xì)胞肺癌的可逆型抑制劑,但它們在臨床上的應(yīng)用都逐漸地表現(xiàn)出耐藥性。其中 約 50%包含由外顯子 20 編碼的 T790M 突變(Kosaka et al.CCR 2006;Balak et al.CCR 2006and Engelmanm et al.Science),其它突變(如 D761Y,L747S,T845A)只占不到 5% ; 另外,還有約20%包含MET腫瘤基因擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥,而且,其中一半也并存著T790M突 變。以上研究表明,T790M突變是對EGFR-TKIs耐藥的主要原因。
[0004] 為了克服因 T790M突變導(dǎo)致EGFR對ATP的結(jié)合能力恢復(fù)所引起的突變,正在研 發(fā)非ATP競爭性的不可逆抑制劑如B2992, PF0299804等,雖然它們能與EGFR的ATP結(jié)合 口袋處的Cys797形成共價鍵,在體內(nèi)和體外實驗中均顯示出強(qiáng)于吉非替尼和厄洛替尼的 抗T790M突變作用。但是臨床試驗表明,隨即產(chǎn)生的放大或高表達(dá)T790M突變將導(dǎo)致對這 些不可逆抑制劑的耐藥。另一方面,由于受限于藥物代謝動力學(xué)性質(zhì),它們在臨床上很難 達(dá)到可以抑制T790M突變所需的濃度。
[0005] 因此,尚需一種高藥效、高選擇性的藥物來治療T790M引起的耐藥性腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種高藥效、高選擇性的藥物,能夠?qū)筎790M突變,其能 作為具有更好藥效和選擇性的不可逆抑制劑,能夠?qū)筎790M突變引起的耐藥性,同時降 低因抑制野生型EGFR而引起的毒副作用。
[0007] 本發(fā)明的第一方面,提供一種嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽,所述嘧啶衍生 物的結(jié)構(gòu)如下式I所示:
[0008]
[0009] 式中,
[0010] X 為 H、F、C1;
[0011] Y 為-N-或-CH-;
[0012] &為C fQj:鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0013] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、或取代的Q-C;直鏈或支鏈烷氧基;
[0014] 私為H、F、Cl、Br、I、C fQj:鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0015] 心為(:1-(:8直鏈或支鏈烷基、取代的(:1-(:8直鏈或支鏈烷基、或-(:(=0)1? 7,或1?4 為N (Rs) R9, ^為C ^心直鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7,馬為 Q-QJ:鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基,其中R 7為C fQj:鏈或支鏈烷基、取 代的Q-C;直鏈或支鏈烷基;
[0016] 馬為C fQj:鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0017] &為C ^心直鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7, R7如上 所述;
[0018] 或者1?5與1?6連接成環(huán);
[0019] n 為 1、2、3、或 4;
[0020] 其中,各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代:F、Cl、Br、I、 羥基。
[0021] 在另一優(yōu)選例中,當(dāng)Y為-N-時,1?5與R6不連接成環(huán)。
[0022] 在另一優(yōu)選例中,當(dāng)Y為-N-時,1?5與R 6連接成環(huán)。
[0023] 在另一優(yōu)選例中,當(dāng)Y為-CH-時,1?5與R 6連接成環(huán)。
[0024] 在另一優(yōu)選例中,當(dāng)Y為-CH-時,心為N (R s) R9, ^為C廠心直鏈或支鏈烷基、取代 的Q-QJ:鏈或支鏈烷基、或-C( = 0)R7,馬為C fQj:鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或 支鏈烷基,其中馬為C fQj:鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基。
[0025] 在另一優(yōu)選例中,&為C ^(^直鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基。
[0026] 在另一優(yōu)選例中,心為C ^匕直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7,馬為C ^匕直鏈或支 鏈烷基、取代的CfC4直鏈或支鏈烷基。
[0027] 在另一優(yōu)選例中,1?5為C 直鏈或支鏈烷基。
[0028] 在另一優(yōu)選例中,&為C i-C4直鏈或支鏈烷基。
[0029] 在另一優(yōu)選例中,n為2。
[0030] 在另一優(yōu)選例中,X為F、或C1。
[0031] 在另一優(yōu)選例中,私為C ^匕直鏈或支鏈烷基、或取代的C i-C4直鏈或支鏈烷基。
[0032] 在另一優(yōu)選例中,私為F取代的C 直鏈或支鏈烷基。
[0033] 在另一優(yōu)選例中,私為-CF 3。
[0034] 在另一優(yōu)選例中,所述嘧啶衍生物選自:
[0035]


[0038] 在另一優(yōu)選例中,所述藥學(xué)上可接受的鹽選自:氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0039] 本發(fā)明的第二方面,提供第一方面所述的嘧啶衍生物的制備方法,
[0041] 所述方法包括式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)生成式I化合物的步驟。
[0042] 在另一優(yōu)選例中,所述式VII化合物的合成包括以下步驟:

[0045] (i)式A化合物與式B化合物反應(yīng)生成式C化合物;
[0046] (ii)式C化合物脫保護(hù)后與丙烯酰氯反應(yīng)生成式VII化合物。
[0047] 本發(fā)明的第三方面,提供了本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途,用于制備藥物,所述藥物:
[0048] (i)用作表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑;和/或
[0049] (ii)用作T790M突變的抑制劑;和/或 [0050] (iii)用于預(yù)防和/或治療腫瘤。
[0051] 在另一優(yōu)選例中,所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0052] 在另一優(yōu)選例中,所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0053] 所述腫瘤選自:肝癌、肺癌(包括縱隔癌)、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、食道 癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管 癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、肉癌、腦癌、血癌(白血?。?宮頸癌、膠質(zhì)瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0054] 在另一優(yōu)選例中,所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。
[0055] 本發(fā)明的第四方面,提供了種藥物組合物,所述藥物組合物包含:
[0056] (i)本發(fā)明第一方面所述的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0057] (ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0058] 在另一優(yōu)選例中,所述藥物組合物中還包括吉非替尼(Gefitinib)和/或厄洛替 尼(Erlotinib)〇
[0059] 本發(fā)明的第五方面,提供了一種體外非治療性的抑制EGFR的方法,所述方法包括 步驟:將本發(fā)明第一方面所述的化合物與所述EGFR接觸,從而抑制所述EGFR的活性。
[0060] 在另一優(yōu)選例中,所述EGFR為T190M突變的EGFR。
[0061] 本發(fā)明的第六方面,提供了一種治療或預(yù)防腫瘤的方法,所述方法包括步驟:給腫 瘤患者施用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明第一方面所述的化合物或本發(fā)明第四方面所述的 藥物組合物。
[0062] 在另一優(yōu)選例中,所述腫瘤為T190M突變引起的耐藥性腫瘤。
[0063] 本發(fā)明的嘧啶衍生物,用作激酶抑制劑,具有高藥效、高選擇性的特點,能夠克服 T790突變引起的耐藥性,對抗T790M突變。
[0064] 應(yīng)理解,在本發(fā)明范圍內(nèi)中,本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合,從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅,在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0065] 本申請的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究,首次意外研發(fā)出一種新型的結(jié)構(gòu)如式I 所示的嘧啶衍生物,用作激酶抑制劑,具有高藥效、高選擇性的特點,能夠克服T790突變引 起的耐藥性,對抗T790M突變。在此基礎(chǔ)上,完成了本發(fā)明。
[0066] 術(shù)語
[0067] 本發(fā)明的上下文中,術(shù)語"烷基"表示飽和的線性或支鏈烴部分,例如-CH3 或-ch(ch3)2。
[0068] 本發(fā)明的上下文中,術(shù)語"亞烷基"表示_CnH2n-的線性或支鏈有機(jī)二價官能團(tuán),其 中n為1 -8,也可以為1-6、或1-4,如亞甲基-CH2 -、亞乙基-CH2CH2-等。
[0069] 本發(fā)明的上下文中,術(shù)語"烷氧基"表示-0-(Cl-8烷基)基團(tuán),如-0CH3、-0CH 2CH3。
[0070] 本發(fā)明的上下文中,術(shù)語"亞烷氧基"表示-0_(Cl-8亞烷基)基團(tuán), 如-och 2-、-och2ch2-〇
[0071 ] 除非另外說明,本文所述的烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基同時包括取代的和未 取代的基團(tuán)。烷基、亞烷基、烷氧基和亞烷氧基上可能的取代基包括,但不限于:C1-C10燒 基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20環(huán)烷基、C3-C20環(huán)烯基、C1-C20雜環(huán)烷基、C1-C20 雜環(huán)烯基、C1-C10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺?;⒎蓟被酋;?、C1-C10烷基亞氨基、 C1-C10烷基磺基亞氨基、芳基磺基亞氨基、羥基、鹵素、巰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺 酰基、芳基磺?;?、?;被滨;被虼;?、胍基、脲基、氰基、硝基、?;?、硫代酰 基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面,環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基也可 互相稠合。
[0072] 本發(fā)明中,取代是指被一個或多個取代基取代。
[0073] 術(shù)語"烯基"表示包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分,例如-CH = CH_CH3。 術(shù)語"炔基"表示包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基部分,例如-c = c-ch3。術(shù)語"環(huán)烷 基"表示飽和的環(huán)狀烴基部分,例如環(huán)己基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示包含至少一個環(huán)雜原子 (例如N,0或S)的飽和的環(huán)狀部分,例如4-四氫吡喃基。術(shù)語"芳基"表示包含一個或多 個芳環(huán)的烴基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。術(shù)語"雜芳 基"表示包含一個或多個具有至少一個雜原子(例如N,0或S)的芳環(huán)的部分。雜芳基部分 的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉 基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。術(shù)語"氨基"表示-NHp-NH-^i 6烷基)或-N(C i 6烷基)2。
[0074] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽可以是陰離子與式I化合物上帶正電荷的基團(tuán)形 成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡 糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地,可以由陽離子與式I化合物上的帶負(fù)電 荷的基團(tuán)(例如羧酸根)形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨 離子,例如四甲基銨離子。在另一優(yōu)選例中,"藥學(xué)上可接受的鹽"是指同選自下述酸形成的 鹽類:氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、 馬來酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、蘋果酸、谷氨酸。
[0075] 嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽
[0076] 本發(fā)明提供的嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)構(gòu)如下式I所示:
[0077]
[0078] 式中,
[0079] X 為 H、F、C1 ;
[0080] Y 為-N-或-CH-;
[0081 ] &為C fQj:鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0082] 私為C 直鏈或支鏈烷基、C 直鏈或支鏈烷氧基、取代的C 直鏈或支鏈烷 基、或取代的Q-C;直鏈或支鏈烷氧基;
[0083] 私為H、F、Cl、Br、I、C fQj:鏈或支鏈烷基、或取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0084] 心為(:1-(:8直鏈或支鏈烷基、取代的(:1-(:8直鏈或支鏈烷基、或-(:(=0)1? 7,或1?4 為N (Rs) R9, ^為C ^心直鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7,馬為 Q-QJ:鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基,其中R 7為C fQj:鏈或支鏈烷基、取 代的Q-C;直鏈或支鏈烷基;
[0085] 馬為C fQj:鏈或支鏈烷基、取代的C 直鏈或支鏈烷基;
[0086] &為C ^(^直鏈或支鏈烷基、取代的C fQj:鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7, R7如上 所述;
[0087] 或者馬與R 6連接成環(huán);
[0088] n 為 1、2、3、或 4;
[0089] 其中,各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代:F、Cl、Br、I、 羥基。
[0090] 在優(yōu)選地實施方式中,所述嘧啶衍生物選自:
[0091]


[0094] 在另一優(yōu)選例中,所述藥學(xué)上可接受的鹽選自:氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0095] 在另一優(yōu)選例中,所述藥學(xué)上可接受的鹽選自:氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、 草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽。
[0096] 制備方法
[0097] 本發(fā)明還提供了上述嘧啶衍生物的制備方法:
[0099] 所述方法包括式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)生成式I化合物的步驟。
[0100] 在另一優(yōu)選例中,所述式VII化合物的合成包括以下步驟:
[0101]
[0102] (i)式A化合物與式B化合物反應(yīng)生成式C化合物;
[0103] (ii)式C化合物脫保護(hù)后形成式D化合物,式D化合物與丙烯酰氯反應(yīng)生成式VII 化合物。
[0104] 用途
[0105] 本發(fā)明的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的(i)用作T790變異抑制劑;(ii) 用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物;或(iii)用于制備T790變異抑制劑。
[0106] 在另一優(yōu)選例中,所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。
[0107] 在另一優(yōu)選例中,所述嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作激酶抑制劑,或 用于制備激酶抑制劑。在另一優(yōu)選例中,所述激酶抑制劑是EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
[0108] 藥物組合物
[0109] 本發(fā)明提供包含本發(fā)明的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的 載體的藥物組合物。
[0110] 在另一優(yōu)選例中,所述組合物中含有重量比為0.01% -99. 95%的嘧啶衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
[0111] 該藥物組合物優(yōu)選含有重量比為〇. 1% -99. 9%的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽作為活性成分,較佳地,含有重量比為〇. 1% -99. 5%的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽作為活性成分,更優(yōu)選含有重量比為〇. 5% -95%的活性成分。
[0112] 該藥物組合物,含有治療有效量的本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,可 作為一種高效、高選擇性的預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物,尤其是非小細(xì)胞肺癌,能夠克服 T790M引起的耐藥性,對抗T790M突變。
[0113] "藥學(xué)上可接受的載體"指的是:一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì), 它們適合于人使用,而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和,而不明顯降低活性成分的藥 效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑 (如吐溫蟻)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無 熱原水等。
[0114] 可將本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與可藥用賦形劑、稀釋劑等藥學(xué)上 可接受的載體的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的 形式非口服給藥。上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備??捎玫乃帉W(xué)上可接受的載體的例子 包括賦形劑(例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇;淀粉衍生物如 玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉;纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉;阿拉伯膠;右旋糖酐;硅酸鹽衍生物如偏硅 酸鎂鋁;磷酸鹽衍生物如磷酸鈣;碳酸鹽衍生物如碳酸鈣;硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘 合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮 氨酸)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑、 酸味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
[0115] 使用藥物組合物時,是將安全有效量的本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 施用于哺乳動物,"安全有效量"指的是:活性成分的量足以明顯改善病情,而不至于產(chǎn)生嚴(yán) 重的副作用。其中該安全有效量通常至少約1微克/天,而且在大多數(shù)情況下不超過約10 毫克/千克體重。較佳地,該劑量是約1微克/天-約3毫克/千克體重。當(dāng)然,具體劑量 還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素,這些都是在熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。通常,藥 物組合物含有l(wèi)-2000mg活性成分/劑,更佳地,含有10-200mg活性成分/劑。較佳地,所 述的"一劑"為一個藥片。
[0116] 此外,本發(fā)明嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以單藥使用,也可以與其它藥 物聯(lián)合使用。優(yōu)選的聯(lián)合使用包括:與外科手術(shù)聯(lián)合使用,與一種或多種西藥聯(lián)合使用,與 中草藥聯(lián)合使用,與放射性治療聯(lián)合使用。
[0117] 本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑?jīng)]有特別限制,其中包括但并不限于:口服給藥, 注射給藥,瘤內(nèi)給藥,植入給藥,腔內(nèi)給藥,肛門給藥,透皮給藥,內(nèi)外敷;優(yōu)選的注射給藥包 括:靜脈注射,肌肉注射,皮下注射,腔內(nèi)注射、瘤內(nèi)給藥。
[0118] 本發(fā)明提到的上述特征,或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用,說明書中所揭示的各個特征,可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明,所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0119] 本發(fā)明的有益之處在于:
[0120] (1)本發(fā)明提供了一種新型結(jié)構(gòu)的嘧啶衍生物作為激酶抑制劑;
[0121] (2)本發(fā)明的嘧啶衍生物具有高藥效、高選擇性的特點;
[0122] (3)本發(fā)明的嘧啶衍生物能夠克服T790M引起的耐藥性。
[0123] 下面結(jié)合具體實施例,進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條 件如 Sambrook 等人,分子克?。簩嶒炇沂謨裕∟ew York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的條件,或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明,否則百分比和 份數(shù)按重量計算。
[0124] 除非另行定義,文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外,任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0125] 實施例1化合物k的制備
[0126]
[0127] 步驟 A:
[0128]
[0129] 將3,4-二氟苯酸(5. 0g, 38mmol)和溴化四丁銨(1. 3g, 3. 8mmol)溶于在二氯乙燒 (30ml)中,再慢慢地滴加硝酸(7% ) (86g, 96mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌14h,加入50ml水 和50ml二氯甲烷。水相再用20ml二氯甲烷提取一次。合并后的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌, Na 2S04干燥和濃縮得粗產(chǎn)品。硅膠柱層析分離純化(Et0Ac/HeXane,0-50%)得化合物2, 4、5-二氟-2-硝基苯酚(2. 02g, 30 % )。1HNMR (400MHz, CDC13) 10. 6 (s, 1H),7. 9-8. 0 (m, 1H ),6. 9-7. 0 (m, 1H).
[0132] 將4、5-二氟-2-硝基苯酚(2.028,11.54臟〇1)和碳酸鉀(2.398,17.3臟〇1)加到 DMF (10ml)和碘甲烷(1. lml,17. 3mmol)中,反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜.將混合物倒入水 中,攪拌 10 分鐘,沉淀,過濾得化合物 3(1. 9g,87% ). lHNMR(400MHz,CDC13)7. 8-8. 0(m,1H
[0130] 步驟 B:
[0131] ),6. 8-7. 0 (m, 1H), 4. 0 (s, 3H).
[0133] 步驟 C:
[0134]
[0135] 將化合物 3 (2g, 10. 75mmol)溶在 DMF(20ml)中 1, 2-diamine (2. 2g, 21. 5mmol)和 K2C03 (3. 0g, 21. 5mmol)。然后此混合物在 110°C攬摔 24h, 倒入水中。固體被過濾,用水和醚沖洗,在50°C干燥得黃色固體化合物4 (2. 6g,90% )。1HN MR (400MHz,CDC13) 7. 8-7. 9 (m,1H),6. 2-6. 4 (m,1H),4. 0 (s,3H),3. 5-3. 7 (m,2H),3. 0-3. 2 (m ,3H), 2. 6-2. 7 (m, 2H), 2. 2-2. 4 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 272. 0 (M+H) +〇
[0136] 步驟 D:
[0137]
[0138] Pd/C(200mg, 10% w)添加到化合物4(2g,7. 4mmol)在甲醇(20ml)的溶液中,在 15Psi H2攪拌12h。然后把混合物過濾,濃縮得紫色固體化合物5(1. 7g,95% )。
[0139] 1HNMR (400MHz,CDC13) ? 3-6. 6 (m,2H),3. 6 (m,3H),3. 0-3. 2 (m,2H),2. 7 (m,3H),2. 3 -2. 5 (m, 2H), 2. 2 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 242. 0 (M+H) +〇
[0140] 步驟 E:
[0141]
[0142] 將化合物 5(1.6g,6.6mmol),t-Bu0Na(1.9g,20mmol),Pd2(dba)3(0.38g,0.66 mmol)和 Xantphos(0? 39g,0? 66mmol)加入到 N_(3-((2_chlor〇-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl)氨基)苯基)丙稀酰胺(2.3g,6.6mmol)在甲苯(30ml)的溶液中?;旌?物在N 2條件下回流2h?;旌衔锢鋮s到室溫后,過濾,濾液濃縮后得粗品,HPLC進(jìn)一步純化 得 TFA 鹽,k。1HNMR (400MHz,DMS0) 10.2 (s,1H),9.5 (s,1H),9.0 (s,1H),8.4 (s,1H),8.3 (s, 1H),7. 8 (m, 1H),7. 5-7. 7 (m, 2H),7. 2-7. 4 (m, 1H),7. 1-7. 2 (m, 1H),6. 7-6. 8 (m, 1H),6. 4-6. 5 (m, 1H), 6. 2-6. 3 (m, 1H), 5. 7-5. 8 (m, 1H), 3. 8 (s, 3H), 3. 2-3. 3 (m, 4H), 2. 82 (s, 6H), 2. 81 (s, 3H). MS(ESI)m/z:548. 0(M+H)+〇
[0143] 實施例2化合物1的制備
[0144]
[0145] 步驟 A:
[0146]
[0147] 將3-氟-4-氯苯酚(5. 0g, 38. 4mmol)和溴化四丁銨(1. 3g, 3. 8mmol)溶解于在二 氯乙烷(30ml)中,再慢慢地滴加硝酸(7% ) (86g,96mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌14h,加入 50ml水和50ml二氯甲烷。水相再用20ml二氯甲烷提取一次。合并后的有機(jī)相用飽和鹽水 洗滌,Na 2S04干燥和濃縮得粗品.硅膠柱層析分離純化(Et0AC/HeXane,0-50% )得化合物 7,4_氯-5-氟-2-硝基苯酚(3. 0g, 41% )? lHNMR(400MHz, CDC13) 10. 7(s, 1H), 8. 2-8. 4(d,1 H), 6. 8-7. 0 (d, 1H).
[0148] 步驟 B:
[0149]
[0150] 將 4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(2. 22g, 11. 54mmol)和1(20)3(2. 39g, 17. 3mmol)加到 DMF (10ml)和碘甲烷(1. lml,17. 3mmol)中,反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜.將混合物倒入水 中,攪拌 10 分鐘,沉淀,過濾得化合物 8 (2. 3g,96 % ). 1HNMR (400MHz,CDC13) 8. 0-8. 1 (d,1 H), 6. 8-7. 0 (d, 1H), 4. 0 (s, 3H).
[0151] 步驟 C:
[0152]
[0153] 將化合物 8 (2. 2g, 10. 75mmol)溶在〇]\07(2〇1111)中,添加附,附,隊-1:1';[11161:117161:11已11 e~l, 2-diamine (2. 2g, 21. 5mmol)和 K2C03 (3. 0g, 21. 5mmol)。然后此混合物在 110°C攬摔 24 小時后,倒入水中。固體被過濾,用水和醚沖洗,在50°C干燥得黃色固體化合物9 (2. 8g, 9 1. 3 % ) ? 1HNMR (400MHz, CDC13) 8. 0 (s, 1H),6. 5 (s, 1H),3. 9 (s, 3H),3. 3-3. 4 (m, 2H),3. 0 (s, 3 H), 2. 5-2. 6 (m, 2H), 2. 2 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 288. 0 (M+H) +0
[0154] 步驟 D:
[0155]
[0156] Pd/C(200mg, 10% w)添加到化合物9(2. lg, 7. 4mm〇U在甲脬的溶液中,在 15Psi H2攪拌12h。然后把混合物過濾,濃縮得紫色固體化合物10(1. 76g,94% )。1HNMR( 400MHz,CDC13) 6. 6-6. 7 (d,2H),3. 8 (s,3H),3. 0-3. 2 (m,2H),2. 7 (s,3H),2. 4-2. 6 (m,2H),2. 2 (s,6H) ? MS (ESI) m/z: 258. 0 (M+H) +。
[0157] 步驟 E:
[0158]
[0159] 將化合物 10(1.7g,6.6mmol),t-Bu0Na(1.9g,20mmol),Pd2(dba)3(0.38g,0.66 mmol)和 Xantphos(0? 39g,0? 66mmol)加入到 N_(3-((2_chlor〇-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl)氨基)苯基)丙稀酰胺(2.3g,6.6mmol)在甲苯(30ml)的溶液中?;?合物在N 2氣氛下回流2h,混合物冷卻到室溫后,過濾,濾液濃縮后得粗品,HPLC進(jìn)一步純 化得 TFA 鹽,1。1HNMR (400MHz,DMS0) 10. 2 (s,1H),9. 5 (s,1H),8. 9 (s,1H),8. 3-8. 4 (m,2H) ,7. 8 (m,2H),7. 5-7. 7 (m,1H),7. 2-7. 4 (m,1H),7. 1-7. 2 (m,1H),6. 7-6. 8 (m,1H),6. 4-6. 5 (m, 1H), 6. 2-6. 3 (m, 1H), 5. 7-5. 8 (m, 1H), 3. 8 (s, 3H), 3. 2-3. 3 (m, 4H), 2. 82 (m, 6H), 2. 7 (s, 3H). MS (ESI)m/z:564. 0(M+H)+〇
[0160] 實施例3化合物m的制備
[0161]
[0162] 步驟 A:
[0163]
[0164] 化合物 11 (4. 0g, 21. 5mmol)溶在 DMF (50ml)中,添加 Nl, Nl, N2-trimethylethan e_l, 2-diamine (8. 8g, 86mmol)和 K2C03 (12. 0g, 43mmol)。然后此混合物在 110°C攬摔 24h, 倒入水中。固體被過濾,用水和醚沖洗,在50°C干燥得黃色固體化合物12 (1. 3g,45% ). 1H NMR(400MHz,CDC13) 7. 8 (m,1H),6. 5 (m,1H),4. 0 (s,3H),3. 2-3. 3 (m,2H),2. 8 (s,3H),2. 5-2. 6 (m, 2H), 2. 2-2. 3 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 267. 9 (M+H) +〇
[0165] 步驟 B:
[0166]
[0167] Pd/C(200mg, 10% w)添加到化合物 12(1. 2g, 4. 5mmol)在甲醇(20ml)的溶液中, 在15Psi H2攪拌12h。然后把混合物過濾,濃縮得紫色固體化合物13(1. 0g,94% )? 1HNMR( 400MHz,CDC13) 6. 6 (s,1H),6. 5 (s,1H),3. 8 (s,3H),2. 8-3. 0 (m,2H),2. 5 (s,3H),2. 4-2. 5 (m, 2H),2. 2-2. 3 (s,6H),2. 2 (s,3H) ? MS (ESI) m/z: 238. 0 (M+H) +。
[0168] 步驟 C:
[0169]
[0170] 將化合物 13(1.0g,4.2mmol),t-Bu0Na(1.2g,13mmol),Pd2(dba)3(0.24g,0.42 mmol)和 Xantphos(0? 25g,0? 42mmol)加入到 N-(3-((2_chlor〇-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl)氨基)苯基)丙稀酰胺(1.5g,4.2mmol)在甲苯(30ml)的溶液中?;?合物在N 2氣氛下回流2h,混合物冷卻到室溫后,過濾,濾液濃縮后得粗品,HPLC進(jìn)一步 純化得 TFA 鹽,m. 1HNMR (400MHz,DMS0) 10. 2 (s,1H),9. 5 (s,1H),9. 1 (s,1H),8. 4-8. 6 (m,2H ),7. 7-7. 8 (s, 1H), 7. 6-7. 7 (m, 1H), 7. 5 (s, 1H), 7. 25-7. 35 (m, 1H), 7. 1-7. 2 (m, 1H), 6. 8 (s, 1H), 6. 4-6. 5 (m, 1H), 6. 2-6. 3 (m, 1H), 5. 7-5. 8 (m, 1H), 3. 8 (s, 3H), 3. 2-3. 3 (m, 4H), 2. 82 (m, 6H), 2. 5(s, 3H), 1. 9-2. 0(s,3H).MS(ESI)m/z:543. 9(M+H)+〇
[0171] 實施例4化合物n的制備
[0172]
[0173] 步驟 A:
[0174]
[0175] 2-Fluor〇-4-hydroxyacetophenone (15. 14g,lOOmmol)和鋅粉(19. 61g,300mmol) 懸浮在50ml的水中,濃HCI(37%,50ml,610mmol)被緩慢地添加到攪拌的混合物中,混合 物加熱至回流六小時。反應(yīng)冷卻到室溫,添加乙醚,和食鹽。并通過硅藻土過濾,用乙醚洗 滌。濾液再用飽和鹽水洗滌,MgS04干燥,過濾,濃縮得粗品。硅膠柱層析分離純化得化合 物 19 (7. 24g,52% ) ? lHNMR(400MHz,CDC13) 7. 0-7. 1 (m,1H),6. 5-6. 6 (m,2H),2. 5-2. 6 (m,2H) ,1. 1-1. 2(m,3H) 〇
[0176] 步驟 B:
[0177]
[0178] 化合物19 (7. 24g,51. 6mmol)溶解在100ml的二氯甲烷中,加入溴化四丁銨 (1. 7g,5. 2mmol) 〇
[0179] 再慢慢地滴加硝酸(7 %,66ml)。反應(yīng)在室溫下攪拌14h,加入50ml水和50ml二氯 甲烷。水相再用20ml二氯甲烷提取一次。合并后的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌,NaACVf燥和濃 縮得粗品。硅膠柱層析分離純化(EtOAc/Hexane,0-50 % )得化合物20,4-乙基-5-氟-2-硝 基苯酚(5. 76g,60 % )。1HNMR (400MHz,CDC13) 10. 7 (s,1H),8. 0 (d,1H),6. 8 (d,1H),2. 5-2. 7 (m,2H), 1. 2-1. 3(m,3H) 〇
[0180] 步驟 C:
[0181]
[0182] 將 4-乙基-5-氟-2-硝基苯酚(5. 72g, 30. 9mmol)和 K2C03 (6. 4g, 46. 4mmol)加到 DMF (60ml)和碘甲烷(2.5ml,40mmol)中,反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜.將混合物倒入水 (60ml)和乙醚(200ml)中。有機(jī)相用飽和鹽水洗滌,MgS04干燥,過濾,濃縮得粗品。硅膠 柱層析分尚純化(二氯甲燒,100% )得化合物21,1-乙基-2-氣-4-甲氧基-5-硝基苯 (5. lg,83% ) ? lHNMR(400MHz,CDC13) 7. 8 (m,1H),6. 7 (m,1H),3. 9 (s,3H),2. 6 (m,2H),1. 2 (m, 3H).
[0183] 步驟 D:
[0184]
[0185] 1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2. 5g, 12. 5mmol)在 DMF (25ml)中,添加 Nl, Nl, N2_trimethylethane-1, 2-diamine (25. Og, 50mmol)和 K2C03(7g, 50mmol)。然后混合 物在110°C下攪拌48h。倒入水中,固體過濾,用水和醚沖洗,在50°C干燥得黃色固體化合 物 22(1. 8g,52. 3 % )? lHNMR(400MHz,CDC13)7. 8(s,1H),6. 6(s,1H),3. 9(s,3H),3. 1-3. 2(m ,2H),2. 8 (s,3H),2. 5-2. 6 (m,2H),2. 4-2. 5 (m,2H),2. 2 (s,6H),1. 2-1. 3 (m,3H) ? MS (ESI) m/ z:282. 0(M+H)+〇
[0186] 步驟 E:
[0187]
[0188] Pd/C(200mg,10% w)添加到化合物 22(1. 8g,6. 6mol)在甲醇(30ml)的溶液中,在 15Psi H2攪拌12h,然后把混合物過濾,濃縮得紫色固體化合物23(1. 5g,95% )。1HNMR(40 0MHz,CDC13) 6. 6 (s,1H),6. 5 (s,1H),3. 8 (s,3H),2. 8-3. 0 (m,5H),2. 5-2. 6 (m,2H),2. 3-2. 4 ( m,2H),2. 2 (s,6H),1. 1-1. 2 (m,3H) ? MS (ESI) m/z: 252. 0 (M+H) +。
[0189] 步驟 F:
[0190]
[0191] 將化合物 23(1.5g,6.0mmol),t-Bu0Na(1.7g,18mmol),Pd2(dba)3(0.43g,0.75 mmol)和 Xantphos(0? 44g,0? 75mmol)加入到 N-(3-((2_chlor〇-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl)氨基)苯基)丙稀酰胺(2.2g,6.0mmol)在甲苯(30ml)的溶液中?;旌?物在N 2氣氛下回流2h,混合物冷卻到室溫后,過濾,濾液濃縮后得粗品,HPLC進(jìn)一步純化 得 TFA 鹽,n。lHNMR(400MHz,DMS0)10.2(s,lH),9.5(s,1H),9. l(s,lH),8.6(s,lH),8.4(s ,1H),7. 6-7. 7 (m,1H),7. 5-7. 6 (m,1H),7. 5 (s,1H),7. 2-7. 3 (m,1H),7. 1-7. 2 (m,1H),6. 8 (s, 1H),6. 3-6. 5 (m,1H),6. 2-6. 3 (m,1H),5. 7-5. 8 (m,1H),3. 9 (s,3H),3. 1-3. 2 (m,4H) 2. 6-2. 8 ( m,6H),2. 54 (s,3H),2. 3-2. 5 (m,2H),0? 8-0. 9 (m,3H) ? MS (ESI) m/z: 557. 9 (M+H) +。
[0192] 本發(fā)明人采用實施例1中的方法,使用攜帶不同的札一 1?6取代基的中間體,分別 制備了化合物a-j,根據(jù)上述實施例中所披露的方法,結(jié)合具體的結(jié)構(gòu),本領(lǐng)域技術(shù)人員完 全能夠?qū)崿F(xiàn)上述化合物a-j的制備和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0193] 實施例5活性檢測
[0194] 采用常規(guī)方法對上述實施例制備的化合物進(jìn)行檢測,結(jié)果表明本發(fā)明的嘧啶衍生 物(本發(fā)明的化合物)可用于抑制肝癌、肺癌、淋巴癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤細(xì)胞的 生長,尤其是可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長。
[0195] 經(jīng)檢測,結(jié)果表明本發(fā)明的化合物可作為一種高效、高選擇性的預(yù)防和/或治療 腫瘤的藥物,尤其是非小細(xì)胞肺癌,能夠克服T790M引起的耐藥性,對抗T790M突變。
[0196] 實驗方法簡介如下。
[0197] 1實驗材料
[0198] 1.1 試劑
[0199] 1.試劑的貯存:用DMS0將化合物配置成50mM的母液,溶解后保存于-20°C。
[0200] 2. RPMI-1640 液體培養(yǎng)基:GIBCO, Cat. C11875500BT
[0201] DMEM 液體培養(yǎng)基:GIBCO, Cat. Cl 1995500BT
[0202] 胎牛血清 FBS :Hyclone,Cat. C2027050
[0203] Penicillin-Streptomycin, GIBC0, Cat.15070063
[0204] Promega CellT.i teiHSio?:.檢測試劑:Cat. G7573
[0205] PBS 磷酸鹽緩沖液,Splarbio, 10*,PH7. 2-7. 4
[0206] Trypsin, GIBC0, Cat. 25200056
[0207] 1. 2儀器及耗材
[0208] 康寧96孔白色細(xì)胞培養(yǎng)板,Corning,Cat. 3917
[0209] 細(xì)胞培養(yǎng)瓶,25cm (Cat. 430639),75cm (Cat. 430641)
[0210] RAININ 12 道排槍:Cat. 2-20 y 1 LTS,20-200 y 1 LTS
[0211] 15ml 尖底離心管,Corning,Cat. 430791
[0212] 10ml 移液管,Corning,Cat. 4488
[0213] Thermo 生物安全柜,1300Series A2, Class II,Type A2
[0214] Thermo二氧化碳培養(yǎng)箱
[0215] 多功能讀板儀 PerkinElmer,Envision
[0216] Optec倒置顯微鏡
[0217] 1.3數(shù)據(jù)分析軟件
[0218] GraphPad Prism 5. 0
[0219] 2實驗方法
[0220] 2.1待測試劑的配制
[0221] 按照各化合物所標(biāo)識的質(zhì)量與分子量,將相應(yīng)體積的DMS0加入到試劑瓶中,震蕩 混勻配置成25mM的儲液。
[0222] 2. 2采用Promega公司的CellTiter-Glo?檢測試劑建立了貼壁細(xì)胞增殖抑制篩選 方法。
[0223] 人肺癌細(xì)胞株用 RP頂-1640 (NCI-H1975 細(xì)胞,ATCC)或 DMEM(A431 細(xì)胞,ATCC)液 體培養(yǎng)基加10%胎牛血清$83)及100皿1^/1111青霉素和0.11^/1111鏈霉素在細(xì)胞培養(yǎng)箱 (37°C,5% C02)中進(jìn)行培養(yǎng)。
[0224] 在待測試劑的檢測中,將細(xì)胞消化、計數(shù)并鋪于96孔白板中,每孔195 y 1細(xì)胞懸 液,37°C過夜培養(yǎng)。第二天加入待測試劑,具體操作如下:待測試劑從原液或DMS0 10倍稀 釋液用DMS0進(jìn)行3倍梯度稀釋,每個濃度取8 y 1稀釋到92 y 1無血清培養(yǎng)基中,然后取 5 y 1加入到受試細(xì)胞中。處理3天后,棄掉培養(yǎng)基,加入25 y 1 OellTiter-Glo?試劑,室 溫混勾2mins,靜止lOmins后在Envisin上讀取luminescence焚光信號,使用GraphPad Prism 5.0計算待測試劑對細(xì)胞增殖抑制的IC50值。實驗所用細(xì)胞基因型、培養(yǎng)基及鋪板 細(xì)胞數(shù)詳見表1。
[0225] 表1.實驗用細(xì)胞的詳細(xì)信息
[0227] 表2生物活性檢測結(jié)果
[0228]
[0229] 注:++++ 表不 IC50 低十 50nM ;+++ 表不 IC50 為 50nM ~200nM ;+ 表不 IC50 為 1500nM ~3000nM ; -表示 IC50 為 3000nM 以上。
[0230] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考,就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對本發(fā)明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項】
1. 一種喀晚衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽,所述喀晚衍生物的結(jié)構(gòu)如下式I所示:式中, X 為 H、F、C1 ; Y 為-N-或-CH-; Ri為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基; Rz為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、C I-Cs直鏈或支鏈烷氧基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或 取代的Ci-Cs直鏈或支鏈烷氧基; Rj為H、F、C1、Br、I、C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基; Ra為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7,或Ra為N (R S) Rg, Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7, Rg為C I-Cs直 鏈或支鏈烷基、取代的Ci-Cs直鏈或支鏈烷基,其中R 7為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs 直鏈或支鏈烷基; Rs為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基; Re為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7,R,如上所述; 或者Rs與R 6連接成環(huán); n 為 1、2、3、或 4 ; 其中,各取代是指烷基上的一個或多個H被選自下組的取代基取代:F、Cl、Br、I、徑基。2. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物,其特征在于,當(dāng)Y為-N-時,R 5與R e不連接成環(huán)。3. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物,其特征在于,當(dāng)Y為-CH-時,R 4為N化S)尺9, Rs為 Ci-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或支鏈烷基、或-C ( = 0) R 7, Rg為C I-Cs直鏈或支鏈 烷基、取代的Ci-Cs直鏈或支鏈烷基,其中R 7為C I-Cs直鏈或支鏈烷基、取代的C I-Cs直鏈或 支鏈烷基。4. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物,其特征在于,R 1為C I-Ce直鏈或支鏈烷基、或取代 的Ci-Ce直鏈或支鏈烷基。5. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物,其特征在于,Ra為C1-C4直鏈或支鏈烷基、或-C (= 〇)咕,咕為C 1-C4直鏈或支鏈烷基、取代的C 1-C4直鏈或支鏈烷基。6. 如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物,其特征在于,所述喀晚衍生物選自:7.如權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物的制備方法,其特征在于, Vl V 11I 所述方法包括式VI化合物與式vn化合物反應(yīng)生成式I化合物的步驟。8. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途,其特征在于,用于制備 藥物,所述藥物: a)用作表皮生長因子受體巧GFR)抑制劑訊/或 (ii) 用作T790M突變的抑制劑訊/或 (iii) 用于預(yù)防和/或治療腫瘤。9. 一種藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物包含: (i) 權(quán)利要求1所述的喀晚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和 (ii) 藥學(xué)上可接受的載體。10. -種體外非治療性的抑制EGFR的方法,其特征在于,所述方法包括步驟:將權(quán)利要 求1所述的化合物與所述EGFR接觸,從而抑制所述EGFR的活性。
【文檔編號】C07D239/48GK105985318SQ201510083925
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月15日
【發(fā)明人】王能輝
【申請人】寧波文達(dá)醫(yī)藥科技有限公司
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