6-環(huán)烷基-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作為PDE9A抑制劑的用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】6-環(huán)烷基-1 ,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作 為PDE9A抑制劑的用途
[00011 本申請(qǐng)是中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01180038508.5(申請(qǐng)日：2011年8月9日；發(fā)明名稱(chēng):6_ 環(huán)烷基-1,5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作為PDE9A抑制劑的用途）的分案 申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及式(I)的新的吡唑并嘧啶酮
[0004] 其中R1為5元或6元芳香性雜芳基，R2為任選的取代基，D為任選取代的環(huán)戊基、環(huán)己 基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或2_、3_或4-吡啶基，m= 1或2且η為0、1或2。
[0005] 這些新的化合物分別用作藥物的活性實(shí)體或用于藥物的制備，尤其用于治療涉及 知覺(jué)、注意力、學(xué)習(xí)或記憶缺陷的病癥的藥物的制備。這些病癥可與例如阿爾茨海默病、精 神分裂癥及其它疾病有關(guān)。這些新的化合物還例如用于制備藥物和/或用于治療這些疾病， 尤其用于與該疾病有關(guān)的認(rèn)知損害。本發(fā)明化合物顯示出TOE9抑制特性。
【背景技術(shù)】
[0006] 磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是當(dāng)前尋找治療由CNS疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ　⒕?分裂癥及其它疾病)或由任何其它腦神經(jīng)退化過(guò)程引起的認(rèn)知障礙的新的可行途徑的構(gòu)想 之一。本發(fā)明提供了根據(jù)此構(gòu)想的新化合物。
[0007] 磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的成員之一。這些酶調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸5'-3'環(huán)單 磷酸腺苷(cAMP)及5'-3'環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷(〇610 3)的含量。這些環(huán)核苷酸(〇4103及〇6103)是重要 的第二信使，因此在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中有著核心作用。其每種尤其可用于，但非專(zhuān)屬用于 再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶稱(chēng)為蛋白激酶A(PKA)，且由cGMP活化的蛋白激酶 稱(chēng)為蛋白激酶G (PKG)?；罨腜KA和PKG又能夠磷酸化許多細(xì)胞效應(yīng)蛋白（如離子通道、G蛋 白偶聯(lián)受體、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子）。因此，第二信使cAMP及cGMP有可能控制多種器官中的多 種生理過(guò)程。然而，環(huán)核苷酸還能夠直接作用于效應(yīng)分子。因此，如已知cGMP能夠直接作用 于離子通道且因此能夠影響細(xì)胞離子濃度(參見(jiàn)Wei et al.，Prog.Neurobiol.，1998,56， 37-64)。磷酸二酯酶(PDE)是cAMP和cGMP的活性的控制機(jī)制，因此又是相應(yīng)生理過(guò)程的控制 機(jī)制。PDEs將環(huán)單磷酸酯水解為失活的單磷酸酯AMP及GMP。目前，基于相應(yīng)基因序列同源 性，已定義了 11個(gè)I3DE家族。同一家族內(nèi)的各個(gè)TOE基因按字母來(lái)區(qū)分(如TOE IA及TOE IB)。若 同一基因內(nèi)還存在不同剪接變體（splice variant)，則由字母后的額外編號(hào)指示（如 PDElAl)ο
[0008] 1998年，人類(lèi)PDE9A被克隆并測(cè)序。與其它PDEs的氨基酸一致性不超過(guò)34% (Ρ?Ε8Α)且從不小于28% (PDE5A)。由于米-曼常數(shù)(Michaelis-Menten constant) (Km)為 170納摩爾濃度(nM)，所以PDE9A對(duì)cGMP具有高親和力。此外，PDE9A對(duì)cGMP具有選擇性(cAMP 的Km = 230微摩爾濃度(μπι)) 1DE9A不具有cGMP結(jié)合域，表明酶活性不由cGMP調(diào)節(jié)。蛋白印 跡分析中顯示PDE9A在人類(lèi)中尤其表達(dá)于睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺及脾中。發(fā) 現(xiàn)最高表達(dá)于腦、小腸、腎、前列腺、結(jié)腸及脾中（Fisher et al.，J.Biol .Chem.，1998,273 (25)，15559-15564;Wang et al. ,Gene,2003,314,15-27)。人類(lèi)Η)Ε9Α的基因位于染色體 21q22.3上且包含21個(gè)外顯子。已鑒定PDE9A的4個(gè)替代性剪接變體(Guipponi et al·， Hum.Genet .，1998，103，386-392)。傳統(tǒng)Η)Ε抑制劑不抑制人類(lèi)Η)Ε9Α。因此，濃度高達(dá)100微 摩爾濃度(μπι)的IBMX、雙嘧達(dá)莫、SKF94120、咯利普蘭及長(zhǎng)春西汀對(duì)分離的酶不顯示抑制作 用。已證明扎普司特的IC50為35微摩爾濃度(ym)(Fisher et al. J.Biol.Chem. ,1998,273 (25),15559-15564)〇
[0009] 1998年，Soderling等人（J.Biol.Chem. ,1998,273(19) ,15553-15558)克隆并測(cè)序 了鼠類(lèi)PDE9A。與人類(lèi)形式類(lèi)似，鼠類(lèi)PDE9A對(duì)cGMP具有高親和力，其中Km為70納摩爾濃度 (nM)。發(fā)現(xiàn)尤其高度表達(dá)于小鼠腎、腦、肺及肝中。鼠類(lèi)PDE9A還不受濃度低于200微摩爾的 IBMX抑制；扎普司特的IC50為29微摩爾濃度（Soderling et al. ,J.Biol.Chem. ,1998,273 (19) ,15553-15558)。已發(fā)現(xiàn)TOE9A高度表達(dá)于大鼠腦的一些區(qū)域中。這些區(qū)域包括嗅球、海 馬區(qū)、皮層、基底神經(jīng)節(jié)及基底前腦(Andreeva et al · ,J.Neurosci · ,2001,21(22) ,9068-9076)。海馬區(qū)、皮層及基底前腦尤其在學(xué)習(xí)及記憶過(guò)程中發(fā)揮重要作用。如上所述，PDE9A 的特征在于對(duì)cGMP具有特別高的親和力。因此，與PDE2A(Km= 10微摩爾濃度(μπι) =Martins et al. ,J.Biol.Chem.，1982,257，1973-1979)、PDE5A(Km=4微摩爾濃度（μm):Franciset al · ,J.Biol.Chem. ,1980,255,620-626)、PDE6A(Km= 17 微摩爾濃度（μΜ) !Gillespie 及 Beavo，J.Biol.Chem. ,1988,263( 17) ,8133-8141)及 roEllA(Km = 0· 52 微摩爾濃度（μΜ); Fawcett et al. ,Proc.Nat.Acad.Sci.，2000,97(7)，3702-3707)不同，PDE9A甚至在低生理 濃度下還具有活性。與roE2A(Murashima et al. ,Biochemistry, 1990,29,5285-5292)不 同，PDE9A的催化活性不因 cGMP而增加，因?yàn)槠洳痪哂蠫AF域(cGMP結(jié)合域，PDE活性經(jīng)該結(jié)合 域而異位增加 ）（Beavo et al. ,Current Opinion in Cell Biology,2000，12，174-179)〇 因此，PDE9A抑制劑可引起基線cGMP濃度增加。
[0010] 此概述顯然表明PDE9A以特有且獨(dú)特的方式參與特定生理過(guò)程，從而在特性上區(qū) 分TOE9A與其它TOE家族成員中任一者的作用。
[0011] WO 2004/099210公開(kāi)了為T(mén)OE9抑制劑的6-芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮。
[0012] TO 2004/099211公開(kāi)了6-環(huán)基（cyclyl)甲基-及6-烷基甲基取代的吡唑并嘧啶及 其用于增進(jìn)認(rèn)知、注意力等的用途。
[0013] DE 102 38 722公開(kāi)了TOE9A抑制劑用于增進(jìn)認(rèn)知、注意力的用途。
[0014] WO 2004/018474公開(kāi)了被苯基取代的吡唑并嘧啶及其用于增進(jìn)知覺(jué)、注意力、學(xué) 習(xí)和/或記憶的用途。
[0015] WO 2004/026876公開(kāi)了被烷基取代的吡唑并嘧啶及其用于增進(jìn)覺(jué)知、注意力、學(xué) 習(xí)能力和/或記憶能力(memory performance)的用途。
[0016] WO 2004/096811公開(kāi)了雜環(huán)雙環(huán)作為T(mén)OE9抑制劑用于治療糖尿病(包括1型及2型 糖尿病）、高血糖癥、血脂異常、葡萄糖耐量降低、代謝綜合征和/或心血管疾病。
[oon] WO 2009068617公開(kāi)了在6位上具有取代的苯基甲基-或吡啶基-甲基的衍生自吡 唑并嘧啶酮的TOE9抑制化合物。
[0018] WO 2010112437公開(kāi)了在6位上具有被苯基或雜芳基取代的芳基甲基-或雜芳基-甲基的衍生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制化合物。
[0019] WO 2009/121919公開(kāi)了在1位上具有非芳香雜環(huán)基(其中之一為四氫吡喃基）的衍 生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制劑。
[0020] WO 2010/026214公開(kāi)了在1位上具有環(huán)烷基或環(huán)烯基（其中之一為4，4_二氟環(huán)己 基）的衍生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制劑。
[0021 ] 一些現(xiàn)有技術(shù)涉及化學(xué)核苷衍生物。例如WO 2002/057425,其公開(kāi)了為RNA依賴(lài)性 RNA病毒聚合酶抑制劑的核苷衍生物;或WO 2001/060315,其公開(kāi)了用于治療丙型肝炎感染 的核苷衍生物;或EP679657，其公開(kāi)作為核糖核苷類(lèi)似物的化合物;或US2002058635，其公 開(kāi)了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤環(huán)及碳水化合物環(huán)(戊糖環(huán))二者均被修飾、官能化或二 者。因此碳水化合物環(huán)(例如)必定顯示出至少一個(gè)酯化的羥基。
[0022] WO 2005/051944公開(kāi)了含有氧雜環(huán)丁烷的核苷，其用于治療與核苷類(lèi)似物相關(guān)的 疾病，如與細(xì)胞增殖及感染相關(guān)的疾病。
[0023] WO 2006/084281公開(kāi)了具有磺酰胺部分的El活化酶抑制劑。
[0024] WO 1998/40384公開(kāi)了吡唑并嘧啶酮，其為T(mén)OEl、PDE2及TOE5抑制劑并可用于治療 心血管及腦血管疾病以及泌尿生殖系統(tǒng)疾病。
[0025] CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013描述了具有 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用且可用于治療心肌血流紊亂的吡唑并嘧啶。
[0026] US3732225描述了具有消炎且降低血糖的作用的吡唑并嘧啶。
[0027] DE2408906描述了可用作治療如水腫的抗細(xì)菌劑及消炎劑的苯乙烯基吡唑并嘧啶 酮。
[0028]發(fā)明目的
[0029] 吡唑并嘧啶酮取代模式的變化引起與生物活性相關(guān)的所關(guān)注的變化、針對(duì)不同靶 酶的親和力的個(gè)別變化。
[0030] 因此，本發(fā)明目的之一在于提供如本文、尤其權(quán)利要求中描述的有效調(diào)節(jié)roE9A的 化合物以達(dá)成開(kāi)發(fā)藥物的目的，尤其在可經(jīng)TOE9A調(diào)節(jié)達(dá)成治療的疾病或病癥方面。
[0031] 本發(fā)明另一目的在于提供適用于制備用于治療CNS疾病的藥物化合物。
[0032] 本發(fā)明又一目的在于提供顯示有利安全性概況的化合物。
[0033]本發(fā)明另一目的在于提供化合物，其具有偏好TOE9A抑制勝過(guò)其它TOE家族成員及 其它藥理學(xué)靶標(biāo)的有利選擇性特性，且因此可提供優(yōu)勢(shì)。
[0034] 另一目的在于提供一種不僅可用于治療還可用于預(yù)防或改善相應(yīng)疾病或病癥的 藥物。
[0035] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含本文、尤其權(quán)利要求中描述的化合物及藥 學(xué)上可接受的載體。
[0036] 本發(fā)明還提供一種治療需要該治療的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人）的任何如本文所述的 病癥的方法，其包含向哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如本文(尤其權(quán)利要求）中描述的化合 物。
[0037]本發(fā)明還提供一種如本文(尤其權(quán)利要求）中描述的化合物，其用于通過(guò)療法治療 人或動(dòng)物體的方法。
[0038] 發(fā)明詳述
[0039]本發(fā)明化合物的特征在于通式（I):
[0041 ] 其中
[0042] R1:為5元或6元雜芳基，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)環(huán)原子為彼 此獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，
[0043] 其中該5元或6元芳香性雜芳基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)取代 基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、HO-、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、 H2N-及（CH3)2N-;
[0044 ] R2:選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，優(yōu)選為氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0045] D:選自環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0046]其中環(huán)戊基及環(huán)己基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立 地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-及 Hl2C-;
[0047] 其中四氫呋喃基及四氫吡喃基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可 彼此獨(dú)立地選自氟、NC-、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0048] 其中吡啶基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立 地選自氣、氣、漠、NC-、F3C -、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2_、Ci-6 _烷基-及C3-7_環(huán)烷基；
[0049] m:選自1或2,優(yōu)選為1;
[0050] η:選自0、1或2,優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選為0，
[0051 ]其中若η = 2，則這兩個(gè)R2基團(tuán)彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇；
[0052] 及其鹽，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物以及其上述鹽的溶劑合物；
[0053] 條件為該化合物不為以下噴二唑基_衍生物
[0055]無(wú)論其為任何可能的立體異構(gòu)體或其全部或一些立體異構(gòu)體的混合物或其鹽或 其溶劑合物或?yàn)槠潲}的溶劑合物形式。
[0056]此實(shí)施方式為本發(fā)明的實(shí)施方式1。
[0057] 關(guān)于上文條件的定義:應(yīng)當(dāng)理解，在通篇本說(shuō)明書(shū)中，化合物的該定義、具體而言
[0058] "以下P惡二唑基-衍生物
無(wú)論其為任何可能的立體異構(gòu)體或?yàn)槠?全部或一些立體異構(gòu)體的混合物形式"，包括以下立體異構(gòu)體以及這些化合物的混合物：
[0061]本發(fā)明的實(shí)施方式2:本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0062] R1:為5元或6元雜芳基，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)環(huán)原子為彼 此獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，
[0063]其中該5元或6元芳香性雜芳基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)取代 基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH 2C-、甲基、H2N-及 (CH3)2N-;
[0064] R2:選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，優(yōu)選為氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0065] D:選自環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0066] 其中環(huán)戊基及環(huán)己基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立 地選自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0067] 其中四氫呋喃基及四氫吡喃基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可 彼此獨(dú)立地選自氟、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0068] 其中吡啶基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)、更優(yōu)選地1個(gè)或2 個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cl-6-烷基 -及C3-7-環(huán)烷基；
[0069] m:選自1或2,優(yōu)選地m為1;
[0070] η:選自0、1或2,優(yōu)選地η為0或1，更優(yōu)選地η為0，
[0071 ]其中若η = 2，則這兩個(gè)R2基團(tuán)彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇；
[0072] 及其鹽，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物以及其上述鹽的溶劑合物；
[0073] 條件為該化合物不為以下二唑基_衍生物 無(wú)論其為任何可能的立體異構(gòu)體或其全 部或一些立體異構(gòu)體的混合物或其鹽或其溶劑合物或?yàn)槠潲}的溶劑合物形式。
[0075]本發(fā)明的實(shí)施方式3:本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0076] R1:為5元雜芳基，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)、更優(yōu)選地2個(gè)或3 個(gè)環(huán)原子為彼此獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，
[0077] 其中該5元芳香性雜芳基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)取代基取 代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、H2N-及 (CH 3)2N-;
[0078] R2:選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C_及甲基，優(yōu)選為氟、NC-、F 3C_及甲基；
[0079] D:選自環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0080] 其中環(huán)戊基及環(huán)己基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立 地選自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0081] 其中四氫呋喃基及四氫吡喃基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可 彼此獨(dú)立地選自氟、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0082] 其中吡啶堇任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)、更優(yōu)選地1個(gè)或2 個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cl-6-烷基 -及C3-7-環(huán)烷基；
[0083] m:選自1或2,優(yōu)選地m為1;
[0084] η:選自0、1或2,優(yōu)選地η為0或1，更優(yōu)選地η為0，
[0085]其中若η = 2，則這兩個(gè)R2基團(tuán)彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇；
[0086]及其鹽，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物以及其上述鹽的溶劑合物；
[0087]條件為該化合物不為以下嘴二唑基_衍生物 無(wú)論其為任何可能的立體異構(gòu)體或其全 部或一些立體異構(gòu)體的混合物或其鹽或其溶劑合物或?yàn)槠潲}的溶劑合物形式。
[0089 ]本發(fā)明的實(shí)施方式4:本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0090] R1:為6元雜芳基，其中1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)、更優(yōu)選地2個(gè)或3 個(gè)環(huán)原子為彼此獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，
[0091 ]其中該6元芳香性雜芳基任選地被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)、優(yōu)選地1個(gè)或2個(gè)取代基取 代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立地選自氟、氯、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、H 2N-及 (CH3)2N-;
[0092] R2:選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，優(yōu)選為氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0093] D:選自環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0094] 其中環(huán)戊基及環(huán)己基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基可彼此獨(dú)立 地選自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0095] 其中四氫呋喃基及四氫吡喃基任選地被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中