含ab型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制備與應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物，該類化合物的結構式為：其中R1為烷基，芳基，雜環(huán)，硝基，磺酸基，氫原子，羧基，鹵原子等的任意一種，R2為烷基，芳基，雜環(huán)，硝基，磺酸基，氫原子，羧基，鹵原子等的任意一種，R3可以是氫原子，甲基，苯甲基，吲唑甲基，2?甲硫基乙基，異丙基，異丁基，2?異丁基等取代基的任意一種，R1是氫原子，甲基，苯甲基，吲唑甲基，2?甲硫基乙基，異丙基，異丁基，2?異丁基等取代基的任意一種，但R3，R1不能同為一個基團。本發(fā)明涉及的含AB型二肽甲脂結構的芳基吡唑啉酮衍生物具有一定的抑菌和除草活性，可作為抑菌劑，除草劑使用，具有潛在的應用價值和市場開發(fā)空間。
【專利說明】
含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制備與應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一類含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制備與應用。
【背景技術】
[0002] 芳基吡唑啉酮衍生物因活性好、高效、低毒而被廣泛的研究和應用。專利 (CN104860932A)公開了具有1-苯基_3,4_二取代-5-吡唑啉酮骨架結構的吡唑啉酮類化合 物并發(fā)現(xiàn)該類化合物能強效地抑制人腸道羧酸酯酶亞型2的活性。劉浪等(CN101709054A， CN102936222A，CN101624519A/B，CN103172623A)在芳基吡唑啉酮分子中引入氨基硫脲和取 代的氨基硫脲，得到的衍生物在固態(tài)下具有可逆的熱致、光致變色性能，同時具有熱穩(wěn)定性 和抗疲勞性好的特點，可應用于信息存儲、示溫材料、熱敏開關、防偽、分子開關、光學鏡片 等領域。張翱等(CN104693122A)報道芳基吡唑啉酮類衍生物可以作為染料，具有解熱鎮(zhèn)痛 和抗炎活性。另外專利CN104245694A，CN101291923A，CN101001627A還公開了吡唑啉酮衍生 物可用于惡性上皮腫瘤，結核，缺血性卒中的治療，尤其是用于延遲、預防或逆轉前列腺癌 的轉移。
[0003] 含二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物也表現(xiàn)出一定抑菌和除草活性。朱華玲等(有 機化學，2013,33:2631-2636，Journal of Molecular 5廿11(^11代，2015，1089，170-177)報 道了甘-甘二肽甲酯修飾的芳基吡唑啉酮衍生物的結構和除草抑菌活性。但是除了甘-甘二 肽甲酯以外，其他二肽甲酯修飾的芳基吡唑啉酮衍生物尚未見報道。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在 于提供未見報道的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物及制備方法和應用。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明旨在提供一種含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物。該類化合物的結構 式為：
[0005]
12 其中R1為烷基，芳基，雜環(huán)，硝基，磺酸基，氫原子，羧基，鹵原子等的任意一種，R2 為烷基，芳基，雜環(huán)，硝基，磺酸基，氫原子，羧基，鹵原子等的任意一種。R3可以是氫原子，甲 基，苯甲基，吲唑甲基，2-甲硫基乙基，異丙基，異丁基，2-異丁基等取代基的任意一種，R4是 氫原子，甲基，苯甲基，D引挫甲基，2-甲硫基乙基，異丙基，異丁基，2-異丁基等取代基的任意 一種。但R3，R4不能同為一個基團。 2 該類化合物可按如下步驟制備：在有機溶劑中加入脫HC1試劑脫去NH2CH(R4)-C00CH 3鹽酸鹽的HC1，然后在縮合劑存在下使之與B0C-NHCH(R3)-C00H發(fā)生縮合反應得到中 間產物1，然后加入脫B0C試劑脫去B0C，得到中間產物2,最后與芳基吡唑啉酮發(fā)生加成縮合 反應脫去水得到最終的目標產物3。
[0008]
[0009]合成步驟中的有機溶劑為THF，CH2C12,二氧六環(huán)，氯仿等的一種或兩種。脫HC1試劑 為堿性物質，可用無機堿碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉中的一種或多種或 為有機堿吡啶、三乙胺、4-N，N-二甲基吡啶中的一種或多種?？s合劑可以用DCC/H0BT，DIC， EDC/H0BT，ΡΥΒ0Ρ，EEDQ等縮合劑中的一種或幾種。脫B0C試劑可用HC1，三氟乙酸等。
[0010] 本發(fā)明提供的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物具有一定的抑菌活性，能一 定程度地抑制大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的生長，可作為潛在的抑菌劑使用；同時該類化合 物對小麥、稗草、油菜和蘿卜等植物具有一定的除草活性，可作為潛在的除草劑使用。
【具體實施方式】
[0011] 以下再通過【具體實施方式】對本發(fā)明的上述內溶作進一步的詳細說明。但不應將此 理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術 均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中，熔點未經校正，收率未經優(yōu)化。
[0012] 實施方案1:卜苯基-3-甲基-4-苯甲?；?5-吡唑啉酮縮苯丙氨酸-纈氨酸甲酯(化 合物1)的合成
[0013] 將3.0m mol纈氨酸甲酯鹽酸鹽和等量三乙胺溶于二氯甲烷，備用。將3.0m mol B0C-苯丙氨酸與適量HOBt溶于二氯甲烷，冷卻下依次加入DCC和上述備用溶液，攪拌過濾除 去不溶物，旋出溶劑得產物1。將2m mo 1產物1溶于20ml氯化氫飽和的甲醇溶液，攪拌1小時 后，用氫氧化鈉溶液調至中性，二氯甲烷萃取，旋出有機層溶劑得產物2。將lm mol產物2與 lm mol 1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮溶于50ml乙醇中，水浴回流4小時后，冷卻， 自然蒸發(fā)結晶得到終產物。產率：76 %，淺黃色針狀晶體，m. p . 85~87 °C ; IR(KBr) v: 3327， 3034，2926，2850，1743,1625,1597,1571，1446,1311，1244,1143,1028,746,690cm- 'Elemental analysis calculated for C32H34N4〇4:C 71.38，H6.32，N10.41;found C 71.21,H6.15,N10.70〇UV(Amax,nm)207(1.2),242(0.3),385(0.3).
[0014] 實施方案2:1-苯基-3-甲基-4-乙?；?5-吡唑啉酮縮苯丙氨酸-纈氨酸甲酯(化合 物2)的合成
[0015] 合成步驟同實施方案1，只是將1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮換成1-苯 基-3-甲基-4-乙?；?5-吡唑啉酮即可。微紅色片狀晶體，產率65%，m.p.20~22°(：。1尺 (KBr)v:3398,3061，2972，2876,1740,1678,1632,1595,1500,1452,1364,1302,1169,1072， 1027,760,690cm _1. Elemental analysis calculated for C27H32N4〇4：C 68.07,H6.72, N11.76；found C 68.25,H6.84,Nil.70〇UV(Amax,nm),202(2.4),242(2.1) ,269(2.8).
[0016] 實施方案3:1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮縮苯丙氨酸-纈氨酸甲酯 (化合物3)的合成
[0017] 合成步驟同實施方案1，只是將1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮換成1-苯 基-3-甲基-4-噻吩甲?；?5-吡唑啉酮即可。淺褐色塊狀晶體，產率72 %，m. p. 113~115 °C。 IR(KBr)v:33，95,3088,2968,2872,1721，1623,1602,1543,1499,1410,1354,1309,1244， 1203,1049,746,692cm _1.Elemental analysis calculated for C30H32N4O4S：C 66.91, H5.76,N10.07；found C 67.02,H5.85,N10.02〇UV(Amax,nm),212(1.2),242(2.0),315 (2.6).
[0018] 實施方案4:1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮縮苯丙氨酸-丙氨酸甲酯 (化合物4)的合成
[0019] 合成步驟同實施方案1，只是將1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮換成1-苯 基-3-甲基-4-噻吩甲?；?5-吡唑啉酮，將纈氨酸甲酯鹽酸鹽換成丙氨酸甲酯鹽酸鹽即可， 黃色晶體，產率83%，m.p.49~51°(：。1以1(8〇￥ :3342,3307,3057,2965,2821，1712，1680， 1610，1598，1516,1411，1346，1244,1053，756,692cm- 1 ·Elemental Analysis calculated for C22H25N404S：C 59.86,H5.67,N12.70；found C 59.91,H5.65,N12.73〇UV(Amax,nm),205 (1.9),240(0.8),308(0.7).
[0020] 實施方案5:1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮縮苯丙氨酸-丙氨酸甲酯(化 合物5)的合成
[0021] 合成步驟同實施方案1，只是將纈氨酸甲酯鹽酸鹽換成丙氨酸甲酯鹽酸鹽即可，淺 黃色粉末，產率77%，m.p.65~68。(：。1以0〇￥ :3336,3057,2927,2852，1745，1656，1602， 1556,1494,1450,1413,1284,1145,1016,752cm_1.Elemental Analysis calculated for C24H27N404：C 66.21,H6.21,N 12.87；found C 66.27,H6.16,N12.75〇UV(Amax,nm),204 (1.6),236(1.2),279(0.6).
[0022] 實施方案6:抑菌活性測定-瓊脂擴散法
[0023] 將化合物分別配成質量濃度為5mg/mL，2.5mg/mL，1.25mg/mL的DMF的溶液，以DMF 做空白對照，采用瓊脂擴散法于37°C在恒溫培養(yǎng)箱中測定了化合物對大腸桿菌和枯草芽孢 桿菌的抑菌活性，通過測定抑菌圈的大小來反應化合物的抑菌能力的高低。表1為部分化合 物對大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的抑菌環(huán)直徑。
[0024]表1部分化合物對大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的平均抑菌環(huán)直徑
[nn?5l
[0026]實施方案7:除草活性測定-平皿法
[0027]將化合物用極少量DMF溶液溶解后用水定容至10mL，然后分別配成濃度為100yg/ mL、50yg/mL、25yg/mL的溶液。以小麥、油菜、蘿卜和稗草為試材，將與培養(yǎng)皿大小一致的濾紙 放入培養(yǎng)皿中，并挑選10粒顆粒飽滿均勻，剛露白的小麥、油菜、蘿卜和稗草種子均勻分散在 培養(yǎng)皿中；將配好的藥液各取4mL，滴入培養(yǎng)皿，在27-29 °C下培養(yǎng)小麥72h。用蒸餾水水做空 白對照。測量培養(yǎng)皿中每粒種子的芽長和根長，記錄下來，計算平均值。最后計算樣品對其 芽長和根長的抑制率。通過目標化合物對其芽長和根長的抑制率，判斷除草活性的高低。抑 制率計算公式如下所示：
[0028] 抑制率％ =[(空白對照組平均值-樣品組平均值)/空白對照組平均值]X 100
[0029] 表2為部分化合物對小麥、油菜、蘿卜和稗草的抑制率。
[0030] 表2部分化合物對被試植物的抑制率（％ )
[0031]
【主權項】
1. 一種含AB型二膚甲醋結構的芳基化挫嘟酬衍生物，其特征在于該類化合物的結構式 為：其中Rl為烷基，芳基，雜環(huán)，硝基，橫酸基，氨原子，簇基，面原子等的任意一種，R2為燒 基，芳基，雜環(huán)，硝基，橫酸基，氨原子，簇基，面原子等的任意一種。R3可W是氨原子，甲基， 苯甲基，嗎I挫甲基，2-甲硫基乙基，異丙基，異下基，2-異下基等取代基的任意一種，R4是氨 原子，甲基，苯甲基，嗎I挫甲基，2-甲硫基乙基，異丙基，異下基，2-異下基等取代基的任意一 種。但R3，R4不能同為一個基團。2. -種權利要求1式I所示化合物的制備方法，其特征在于化合物可按如下步驟制備： 在有機溶劑中加入脫肥1試劑脫去N出CH(Ra)-COOC出鹽酸鹽的HCl，然后在縮合劑存在下使 之與BOC-N肥H(Rs)-COOH發(fā)生縮合反應，加入脫BOC試劑脫去B0C，最后與芳基化挫嘟酬發(fā)生 加成縮合反應脫去水得到最終產物。 上述步驟中的有機溶劑為THF，C此Cb,二氧六環(huán)，氯仿中的一種或兩種。脫肥1試劑為堿 性物質，可用無機堿碳氧氨鋼、氨氧化鋼、碳酸鐘、氨氧化鐘、碳酸鋼中的一種或多種或為有 機堿化晚、S乙胺、4-N，N-二甲基化晚中的一種或多種。縮合劑可W用DCC/冊BT，DIC，EDC/ 冊BT，PYBOP，E邸Q等縮合劑中的一種或幾種。脫BOC試劑可用肥1，S氣乙酸等。3. 權利要求1式I所示化合物用作抑菌劑的應用。其特征在于部分所述化合物對大腸桿 菌和枯草芽抱桿菌具有明顯的抑菌活性。4. 權利要求1式I所示化合物用作除草劑的應用，其特征在于部分所述化合物對油菜、 蘿K碑草、小麥等植物的生長表現(xiàn)出較高的抑制能力。
【文檔編號】C07K5/078GK105906689SQ201610334039
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】朱華玲, 栗馨, 黃治強, 卜路霞, 石軍, 呂麗娟, 尹立輝
【申請人】天津農學院