一種西地那非雜質(zhì)d的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法，以西地那非中間體氯磺酰物為原料，將所述西地那非中間體氯磺酰物加入水和有機(jī)溶劑中，加熱回流進(jìn)行磺酰氯水解反應(yīng)，經(jīng)分離得到西地那非雜質(zhì)D，本方法所得的西地那非雜質(zhì)純度可達(dá)99%以上，可作為對(duì)照品用于質(zhì)量研究。所得樣品的純度高，路線短，無(wú)需過(guò)柱，原料取得方便。
【專利說(shuō)明】
一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西地那非是一種口服的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑，可以有效地抑制磷酸二酯 酶V活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相應(yīng)的5-單磷酸核苷酸，從而提高組織間cGMP的濃度， 抑制平滑肌的松弛，以達(dá)到治療性功能障礙的作用。由美國(guó)Pfizer(輝瑞)公司1994年研制， 并于1998年5月獲美國(guó)Π )Α批準(zhǔn)，用于治療男性性功能障礙的口服藥物。于2000年在中國(guó)上 市。
[0003] 其中原研專利(US5250534)中提到了西地那非的一種合成方法。而輝瑞公司之后 的專利(US5955611和CN1168376Α)中提供了第二種合成方法。
[0004] 第一種方法以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺為原料，經(jīng)過(guò)酰化，還原，環(huán)合，氯 磺化，磺?；赡繕?biāo)產(chǎn)物西地那非，在此工藝路線中，硝基還原使用氯化亞錫，?；磻?yīng) 使用三乙胺為縛酸劑，在環(huán)合步驟中使用雙氧水和氫氧化鈉作為環(huán)合試劑，其工藝路線如 下：
[0005]
[0006] 第二條路線和第一條路線的起始原料幾乎相同，不同之處是，先將甲基哌嗪片段 和磺酰氯相連，再進(jìn)行環(huán)合。第二條路線合成路線如下：
[0007]
[0008] 在兩種合成方法中均可以生成西地那非雜質(zhì)（該雜質(zhì)已收錄EPS.0,并命名為雜質(zhì) D)，在西地那非的質(zhì)量研究中作為對(duì)照品，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]
[00?0]在上述的專利中并沒(méi)有報(bào)道該西地那非雜質(zhì)的合成方法，在Acena(Journal of Mass Spectrometry ,49(12)，1279-1289;2014)報(bào)道中，可以通過(guò)西地那非水解產(chǎn)生該雜 質(zhì)，但是水解的雜質(zhì)較多，比較復(fù)雜，難以純化;在Saravanan報(bào)道的方法中，使用化合物I為 原料，在水中反應(yīng)，不使用酸堿，由于化合物I在水中溶解性差，反應(yīng)需要較高溫度才能發(fā) 生，生成的產(chǎn)物顏色較深，后處理復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法，該方法避 免了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，不需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的后處理可以得到該西地那非雜質(zhì)D。
[0012] 本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
[0013] -種西地那非雜質(zhì)D的合成方法，以西地那非中間體氯磺酰物(CAS139756-22-2) 為原料，將所述西地那非中間體氯磺酰物加入水和有機(jī)溶劑中，加熱回流進(jìn)行磺酰氯水解 反應(yīng)，經(jīng)分離得到西地那非雜質(zhì)D，反應(yīng)式如下：
[0014]
[0015] 在上述方案中優(yōu)選的是，所述磺酰氯水解反應(yīng)在酸性、中性或堿性條件下進(jìn)行。
[0016] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，酸性條件時(shí)，所用酸為磷酸、鹽酸、硫酸中的一種或 幾種。
[0017] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述酸的用量為所述西地那非中間體氯磺酰物的1 ~3(優(yōu)選為2.5)個(gè)當(dāng)量。
[0018] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，堿性條件時(shí)，所用堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙 胺、1，2_丙二胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。
[0019] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述堿的用量為所述西地那非中間體氯磺酰物的1 ~3(優(yōu)選為2.5)個(gè)當(dāng)量。
[0020] 實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中，酸過(guò)堿的用量可能會(huì)過(guò)量用到2-3個(gè)當(dāng)量，以使反應(yīng)更完全。
[0021] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N_二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一種或多 種。
[0022] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述西地那非氯磺酰與所述有機(jī)溶劑的用量比為 lg：9.5~12ml〇
[0023] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述西地那非氯磺酰與所述有機(jī)溶劑的用量比為 lg：10ml〇
[0024] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，水解反應(yīng)的時(shí)間為3~7h。
[0025] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，水解反應(yīng)的時(shí)間為5h。
[0026] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，水解反應(yīng)后，調(diào)節(jié)水解產(chǎn)物pH為5-6析出固體，過(guò)濾， 用水將所述固體洗至中性，得所述西地那非雜質(zhì)D。
[0027]在上述任一方案中優(yōu)選的是，采用鹽酸溶液或碳酸氫鈉溶液調(diào)pH。
[0028] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述鹽酸為lmol/L。
[0029] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為5%。
[0030] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，水解反應(yīng)后，反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層有機(jī) 層用水萃取至少一次，合并水層，調(diào)pH至5-6析出固體，過(guò)濾，用水將所述固體洗至中性，得 所述西地那非雜質(zhì)D。
[0031 ]在上述任一方案中優(yōu)選的是，采用鹽酸溶液或碳酸氫鈉溶液調(diào)pH。
[0032] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述鹽酸為lmol/L。
[0033] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為5%。
[0034]在上述任一方案中優(yōu)選的是，下層有機(jī)層用水萃取三次。
[0035]在上述任一方案中優(yōu)選的是，加熱溫度為10~120°C。
[0036]本方法所得的西地那非雜質(zhì)純度可達(dá)99%以上，可作為對(duì)照品用于質(zhì)量研究。所 得樣品的純度高，路線短，無(wú)需過(guò)柱，原料取得方便。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 為了進(jìn)一步了解本發(fā)明的技術(shù)特征，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地闡 述。實(shí)施例只對(duì)本發(fā)明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 在本發(fā)明的基礎(chǔ)上做出的任何非實(shí)質(zhì)性的修改，都應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0038] 本發(fā)明提供了一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法，以西地那非中間體氯磺酰物 (CAS139756-22-2)為原料，將所述西地那非中間體氯磺酰物加入水和有機(jī)溶劑中，加熱回 流進(jìn)行磺酰氯水解反應(yīng)，經(jīng)分離得到西地那非雜質(zhì)D，反應(yīng)式如下：
[0039]
[0040] 進(jìn)一步地，所述磺酰氯水解反應(yīng)在酸性、中性或堿性條件下進(jìn)行。
[0041 ]更進(jìn)一步地，酸性條件時(shí)，所用酸為磷酸、鹽酸、硫酸中的一種或幾種。
[0042]更進(jìn)一步地，所述酸的用量為所述西地那非中間體氯磺酰物的1~3(優(yōu)選為2)個(gè) 當(dāng)量。
[0043]更進(jìn)一步地，堿性條件時(shí)，所用堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、1，2_丙二胺、 碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。
[0044] 更進(jìn)一步地，所述堿的用量為所述西地那非中間體氯磺酰物的1~3(優(yōu)選為2.5) 個(gè)當(dāng)量。
[0045] 實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中，酸過(guò)堿的用量可能會(huì)過(guò)量用到2-3個(gè)當(dāng)量，以使反應(yīng)更完全。 [0046] 更進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一種或多種。
[0047]更進(jìn)一步地，所述西地那非氯磺酰與所述有機(jī)溶劑的用量比為lg:9.5~12ml，優(yōu) 選lg:10ml。
[0048] 更進(jìn)一步地，水解反應(yīng)的時(shí)間為3~7h，優(yōu)選5h。
[0049] 更進(jìn)一步地，水解反應(yīng)后，調(diào)節(jié)水解產(chǎn)物pH為5-6析出固體，過(guò)濾，用水將所述固體 洗至中性，得所述西地那非雜質(zhì)D。
[0050] 更進(jìn)一步地，采用鹽酸溶液或碳酸氫鈉溶液調(diào)pH。
[0051] 更進(jìn)一步地，所述鹽酸為lmol/L。
[0052]更進(jìn)一步地，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為5%。
[0053]更進(jìn)一步地，水解反應(yīng)后，反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層有機(jī)層用水萃取至少 一次，合并水層，調(diào)pH至5-6析出固體，過(guò)濾，用水將所述固體洗至中性，得所述西地那非雜 質(zhì)D〇
[0054] 更進(jìn)一步地，采用鹽酸溶液或碳酸氫鈉溶液調(diào)pH。
[0055] 更進(jìn)一步地，所述鹽酸為lmol/L。
[0056] 更進(jìn)一步地，所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量濃度為5%。
[0057]更進(jìn)一步地，下層有機(jī)層用水萃取三次。
[0058] 更進(jìn)一步地，加熱溫度為10~120°C。
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入7 %氫氧化鈉 水溶液50ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層二氯甲烷層 用30ml純水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6，析出大量固體，過(guò)濾，用水 洗至中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為9g，收率為90%，不需經(jīng) 過(guò)純化，就可使用。
[0061 ] 本實(shí)施例得到產(chǎn)品的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和核磁數(shù)據(jù)如下431-1^:391[1-!1] - 1!1匪1?0- DMS0)S0.947(d，3H)，1.060(d，lH)，1.329(d，3H)，1.380(t，2H)，2.800(d，2H)，3.445(m， lH)，3.570(m，3H)4.140(m，2)，4.169(s，3H)，7.114(d，lH)，7.715(m，lH)，7.873(d，l)
[0062] 實(shí)施例2
[0063] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7 %氫氧化鈉水溶 液50ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層甲苯層用30ml純 水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6，析出大量固體，過(guò)濾，用水洗至中性， 烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為9. lg，收率為91%，不需經(jīng)過(guò)純化， 就可使用。
[0064] 實(shí)施例3
[0065] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇100ml溶解，攪拌 回流5小時(shí)，停止加熱，冷卻。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5-6,過(guò)濾，用水洗至中性，烘干，得 到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為9.8g，收率為98%，不需經(jīng)過(guò)純化，就可使 用。
[0066] 實(shí)施例4
[0067] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入7 %的氫氧化鈉溶 液5ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。加入lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5-6，過(guò)濾，用水洗至 中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為9.2g，收率為92%，不需經(jīng)過(guò) 純化，就可使用。
[0068] 實(shí)施例5
[0069] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入lmol/L的鹽酸溶液 5ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5-6,過(guò)濾，用水洗至中 性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為7.6g，收率為76%，不需經(jīng)過(guò)純 化，就可使用。
[0070] 實(shí)施例6
[0071] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入50ml水，以及 lml三乙胺，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層二氯甲烷層 用30ml純水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6，析出大量固體，過(guò)濾，用水 洗至中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為6.3g，收率為63%，不需 經(jīng)過(guò)純化，就可使用。
[0072] 實(shí)施例7
[0073] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二甲基亞砜100ml溶解，加入7 %氫氧化 鉀水溶液50ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層二甲基亞 砜層用30ml純水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6，析出大量固體，過(guò)濾， 用水洗至中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為8.5g，收率為85%， 不需經(jīng)過(guò)純化，就可使用。
[0074] 實(shí)施例8
[0075] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丁酮120ml溶解，加入7 %的氫氧化鈉溶 液5ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。加入lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5-6，過(guò)濾，用水洗至 中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為8.9g，收率為89%，不需經(jīng)過(guò) 純化，就可使用。
[0076] 實(shí)施例9
[0077] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N，N-二甲基乙酰胺100ml溶解，加入50ml 水，以及l(fā)mll，2-丙二胺，攪拌回流7小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層 N，N-二甲基乙酰胺用30ml純水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6,析出大 量固體，過(guò)濾，用水洗至中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為6.3g， 收率為63%，不需經(jīng)過(guò)純化，就可使用。
[0078] 實(shí)施例10
[0079] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N、N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入7 % 氫氧化鈉水溶液50ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層N、 N-二甲基甲酰胺用30ml純水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6,析出大量 固體，過(guò)濾，用水洗至中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為9g，收率 為90%，不需經(jīng)過(guò)純化，就可使用。
[0080] 實(shí)施例11
[00811 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲醇120ml溶解，加入7%的氫氧化鈉溶 液5ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。加入lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5-6，過(guò)濾，用水洗至 中性，烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為8.2g，收率為82%，不需經(jīng)過(guò) 純化，就可使用。
[0082] 實(shí)施例12
[0083] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入石油醚(這個(gè)東西在石油醚里面不太好 溶啊)500ml，加入0.5mol/L的硫酸溶液5ml，以及0. lg的四丁基碘化銨攪拌回流7小時(shí)，停止 加熱，冷卻。加入質(zhì)量濃度為5%碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5-6,過(guò)濾，用水洗至中性，烘干，得 到純度為99.9 %以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為4.3g，收率為43 %，不需經(jīng)過(guò)純化，就可使 用。
[0084] 實(shí)施例13
[0085] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7 %氫氧化鈉水溶 液l〇ml，攪拌回流3小時(shí)，停止加熱，冷卻。反應(yīng)液分層，上層水層留用，下層甲苯層用30ml純 水萃取三次，合并水層，加入lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5-6，析出大量固體，過(guò)濾，用水洗至中性， 烘干，得到純度為99.9%以上的西地那非雜質(zhì)D，重量為8.9g，收率為89%，不需經(jīng)過(guò)純化， 就可使用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西地那非雜質(zhì)D的合成方法，w西地那非中間體氯橫酷物為原料，將所述西地那 非中間體氯橫酷物加入水和有機(jī)溶劑中，加熱回流進(jìn)行橫酷氯水解反應(yīng)，經(jīng)分離得到西地 那非雜質(zhì)D，反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述橫酷氯水解反 應(yīng)在酸性、中性或堿性條件下進(jìn)行。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:酸性條件時(shí)，所用酸 為憐酸、鹽酸、硫酸中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述酸的用量為所 述西地那非中間體氯橫酷物的1~3個(gè)當(dāng)量。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:堿性條件時(shí)，所用堿 為二乙胺、Ξ乙胺、二異丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘中的一 種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述堿的用量為所 述西地那非中間體氯橫酷物的1~3個(gè)當(dāng)量。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為二 甲基亞諷、N、N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、丙酬、下酬、甲苯、 石油酸、甲醇、乙醇中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述西地那非氯橫 酷與所述有機(jī)溶劑的用量比為Ig: 9.5~12ml。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:所述西地那非氯橫 酷與所述有機(jī)溶劑的用量比為lg:l〇ml。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西地那非雜質(zhì)D的合成方法，其特征在于:水解反應(yīng)的時(shí)間為 3~化。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105837578SQ201610212617
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年4月5日
【發(fā)明人】何怡, 趙偉淑, 徐剛, 錢(qián)志勇, 李召霞
【申請(qǐng)人】重慶康刻爾制藥有限公司