1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅳ所示。本發(fā)明還提供了上述1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物，可以選擇性地抑制JAK3，為治療與之相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。。
【專利說(shuō)明】
1_(嘧陡_4-基)3-胺基哌陡衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)是一類催化ATP上γ -磷酸轉(zhuǎn)移 到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路中占據(jù)了十分重要的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過(guò)程。酪氨酸 激酶分為受體型和非受體型兩種。受體酪氨酸激酶是一種單次跨膜蛋白，非受體酪氨酸激 酶是一種胞漿蛋白，它們?cè)谛盘?hào)由胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。蛋白酪氨酸 激酶功能失調(diào)將引發(fā)生物體內(nèi)一系列疾病。
[0003] Janus激酶(JAK)是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，有4個(gè)家族成員，分別是JAK1、 JAK2、TYK2和JAK3。JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)。Janus 激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一條與細(xì)胞因子密切相關(guān)的 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò) 程。
[0004] 酪氨酸激酶Janus Kinase 3(JAK3)是免疫反應(yīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一個(gè)關(guān)鍵分子，該 激酶特異分布于淋巴系統(tǒng)，因此，抑制該酶的活性將避免對(duì)其他組織損傷所導(dǎo)致的毒副作 用。由于JAK3和同家族的JAKUJAK2激酶同源性非常高，結(jié)構(gòu)和功能度非常相似，因此現(xiàn)有 JAK3的抑制劑都存在抑制JAKUJAK2的副作用。JAK1、JAK2、TYK2廣泛存在于人體各組織和 細(xì)胞中，現(xiàn)在已經(jīng)明確，對(duì)JAK1的抑制會(huì)造成人體致死性損傷;對(duì)JAK2激酶的抑制將導(dǎo)致造 血系統(tǒng)功能障礙，如血小板減少、白血球減少、貧血等。
[0005] 綜上所述，提高化合物對(duì)JAK3作用的選擇性是新的JAK3抑制劑的研究重點(diǎn)和難 點(diǎn)。迫切需要開(kāi)發(fā)高選擇性JAK3抑制劑的化合物，減少對(duì)其他靶點(diǎn)所導(dǎo)致毒副作用，為治療 與之相關(guān)的疾病，如哮喘，自身免疫病如移植排斥、銀肩病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬 化和多發(fā)性硬化及實(shí)體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤等提供新的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，其結(jié)構(gòu)如式IV所示：
[0007]
[0008] 其中，X、Y獨(dú)立地為C、N、0或S;
[0009] 1^為-!1、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、-〇!1、-順2、(： 1~〇4烷基、(：1~〇4鹵素取 代烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0010] R2為
鹵素、烷基、(^~〇4烷氧基、鹵素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0011] R3為-H、鹵素、Ci~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基；
[0012] R4~R6獨(dú)立地為[if素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、

2~C4炔基
鹵素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基；
[0013] R7、R8獨(dú)立地為-Hj素、Ci~C4烷基、 乂適素取代烷基或C 3~C8環(huán) 烷基； 〇
[0014] R9為-H、鹵素、-CFhCi-Ci烷氧基、-NOhCfC*烷基、ff一 Ci~C4鹵素取代烷基或 〇 、 C3~C8環(huán)烷基；
[0015] R1()為-H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4鹵素取代烷基；
[0016] m = 0~4，n = 0~2〇
[0017] 上述卜(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，當(dāng)R1Q為_(kāi)H、Y為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0018]
[0019] 其中，X為C或N;
[0020] Ri為_(kāi)!1、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、-〇!1、-冊(cè)2、(： 1~〇4烷基、(：1~〇4鹵素取 代烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0021] W
鹵素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0022] R3為-H、鹵素、烷基、&~C4烷氧基、鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基； 1 R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基
Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基；
[0024] R7、Rs獨(dú)立地為-H、鹵素、&~C4烷基
Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán) 烷基； d
[0025] R9為-H、鹵素、-CFhCi-C*烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、ii- Ci~C4鹵素取代烷基或 〇 、 C3~C8環(huán)烷基；
[0026] m = 0~4，n = 0~2〇
[0027] 作為本發(fā)明優(yōu)選的方案，X為C或仏心為-!!、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、Q ~C4k基或C3~Cs環(huán)k基;R2 7
4 1?'素、Cl~C4k基、Cl~C4k氧 基、&~C4鹵素取代烷基或c3~c8環(huán)烷基;r3為-H、鹵素、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵 素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、
2~C 4炔基、
WC4^素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R7、R8獨(dú)立地為 -H、鹵素、Cl~C4烷基、
〕4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF3、Cl~C4烷氧基、 -N〇2、 Ο Ci~C4烷基、Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 、 1
優(yōu)選的，X為C或N;Ri為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為 、
鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R3 為-H、鹵素、&~C4烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地 為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

<4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs 獨(dú)立地為-H、鹵素、&~C4烷基
&~C4鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基;R9為-H、 ο 鹵素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-Ν〇2、Ci~C4烷基、Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基;m = 〇 、： 0 ~4，n = 0 ~2〇
[0029] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或tRiS-Kl

鹵素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4|^'素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R3 為-H、鹵素、&~C4烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地 為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

C2~C4炔基
~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R 8 獨(dú)立地為-Η、鹵素、Cl~C4烷基、
：1~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、 v 、. 0 鹵素、-CFhCi-Ci烷氧基、-NOhCi-Ci烷基、丨-|一 Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 〇 、 0 ~4，n = 0 ~2〇
[0030] 優(yōu)選的，X為C或N;R2^
鹵素、烷基或C3~C8環(huán)烷 基;Ri為?素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R3為-H、|^素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4|^'素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 C2~C4炔基、 > > >
\ \ >
心~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R 8獨(dú)立地為-H、鹵素、(^~〇4烷基、
4 Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、 .、 ：〇 烷基、I-i- 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 ,
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R2.% Ri為-H、|^素或含N和/ 、
廠 > 或0的3~8元脂肪雜環(huán);R3為?素、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵素取代烷基或C 3~ C8環(huán)烷基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

q C2~C4炔基.
I-Ca鹵素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H、鹵素、&~C4烷基
1~C4鹵素取代烷基 〇 或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF3、&~C4烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、Hi- &~C4鹵素取代 〇 、 烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0032] 優(yōu)選的，X為C或N; R3為-H、鹵素或Ci~C4烷基;Ri為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元 脂肪雜環(huán);R2^
R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4燒氧 基、
C2~C4炔基、
Cl~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R7、R 8獨(dú)立地為-H、鹵素、(^~〇4烷基、 .- +.U、
二1~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、 0 Ci~C4烷基、U- Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R3為_(kāi)H;Ri為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R 2 為
：~R6獨(dú)立地為鹵素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、
C2~C4炔基、 Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H、鹵素、(^~〇4烷基、 Cl~。4鹵素取代烷基或。3~。8環(huán)烷基;R9為-H、1?'素、_CF3、Cl~。4烷氧基、-N〇2、 Q 烷基、:!-|一 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 ,
[0034] 優(yōu)選的，X為C或N;R4~R6獨(dú)立地為烷基

~C4鹵素取代烷基或c3~c8
環(huán)烷基;Ri為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2. > R3 .， 為-H;R7、R8獨(dú)立地為-H、鹵素、烷基 ~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷 基;R9為-H、鹵素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~Cs 環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0035] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R4為Ci~C4烷基；R5為Ci~C4烷基 、 .1 、
十S=rR7 C2~C4炔基、鹵素取代烷基或c3~c8環(huán) Κ? 、 ? , V ▽.、 .. U、 烷基;R6為Cl~C4烷基.?為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪 一 -人
一 ν 雜環(huán);R:
β R3為-H;R7、R8獨(dú)立地為-Η、鹵素、烷基、
&~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF 3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、 〇 Hi- 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2。 〇 、'
[0036] 優(yōu)選的，X為C或N;R7、R8獨(dú)立地為-HX^Ca烷基
為或鹵素取代烷 基;Ri為-H、|^素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2
R3為_(kāi)H; R4~R6獨(dú)立地為烷基、
C2~C4炔基
-C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R 9為-H、鹵素、-CF^C^C* Q 烷氧基、-Ν02、&~〇4烷基、一 &~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2。 ? 、
[0037] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R7、R8獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基或Ri為-Η、鹵素 或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);1??
5 R3為-H;R4~R6獨(dú)立地為 Ci~C4烷基'
C2~〇4炔 基
Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R 9為-H、鹵素、-CF3、Ci~C4烷氧基、- ο Ν〇2、&~〇4烷基、|-i- 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，η = 0~2。 〇 、 〇
[0038] 優(yōu)選的，X為C或N;R9為-Η、鹵素、-CFhC^C*烷氧基、_Ν〇2、&~〇4烷基或卜#一 Ri為- Ο .
H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2^ k R3為-H;R4~R6獨(dú) 立地為心~〇4烷基
C2~C4 炔基
~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R 8獨(dú)立地為-HXiwCa烷基或 ?
Ο
[0039] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R9為?素、-CFlC^Ca烷氧基、-N〇2或!-f- Ri為-Hi ο ； 素或含Ν和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為
R3為-H;R4~R6獨(dú)立地 為Cl~C4烷基C2~C4炔基、 * ? ?
? ?
<4鹵素取代烷基或c3~c8環(huán)烷基；r 7、r8獨(dú)立地為-Η、(^~ε4烷基或
~2〇
[0040] 最優(yōu)的，X為 C或NiRiS-Kl
〇 fr~R3為-H;R4為(^~〇4烷基；R5為(h~C4烷基、 或〇
2~C4炔基、Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基;R6為 Cl~C4烷基、
R7、R8獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基?
| R9為- Ο Η、-F、-CF3、-〇CH3、-N〇2 或 ?- m = 0 ~4，n = 0 ~2〇 ° ;
[0041] 上述的1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，當(dāng)X為Ν時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式II所示：
[0042]
[0043] 其中，Rd-H、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基；
[0044] R2為 鹵素、烷基、烷氧基、鹵素取代 、 、 - S 烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0045] R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基

Cl~C4鹵素取代烷基或C3~C8
環(huán)烷基；
[0046] R7、R8獨(dú)立地為-Hi素、烷基 鹵素取代烷基或C3~(：8環(huán) 、 烷基； 〇
[0047] R9為-H、鹵素、-CFhCi-C*烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、'!-〗一 Ci~C4鹵素取代烷基或 Q 、 C3~C8環(huán)烷基；
[0048] m = 0~4，n = 0~2。
[0049] 作為優(yōu)選的方案，1^為-!1、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、烷基或C3~C8
環(huán)烷基;R2> 1?'素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4|^'素取代 、 烷基或C3~C8環(huán)烷基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 s
C2~C4炔基Ci~C4 ?
* 鹵素取代烷基或c3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、鹵素、烷基
：1~C4鹵素 〇 取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、l-?- Ci~C4 ο 、 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，η = 0~2。
[0050] 優(yōu)選的，RiS-H、鹵素或含Ν和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為 鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4|^'素取代烷基或C3~Cs環(huán)
、 烷基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、（^~〇4烷基、（^~〇4烷氧基、
&~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為?素、&~C4烷基&~ 〇 C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-Η、鹵素、-CF 3、Ci~C4烷氧基、-Ν〇2、Ci~C4烷基、I-1一 0.、 Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2-
[0051] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R 1為-Η、- C 1 .
I、R 2為
鹵素、烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4鹵素取代烷基或C3~C 8 義V? 、"丄》、u 、 環(huán)基；R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~基、Cl~氧基、
:2~C4炔基
&~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為?素、Ci~C4烷基~
> 〇 C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF 3、烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、一 0 .、 Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0052] 優(yōu)選的，Rd
t素、Ci~C4烷基或C3~C8環(huán)烷基;Ri為- H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Ci~C4烷基、Ci~C 4烷氧基、
C2~C4炔基、
Cl~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、鹵素、Ci~C4烷基
~ C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF 3、&~C4烷氧基、-N〇2、烷基、11一 〇 S Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0053] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R2為
Ri為-H、鹵素或含N和/或0的3~8 元脂肪雜環(huán);R4~R6獨(dú)立地為鹵素、ecu烷基、CfU烷氧基、\(^ΓΝ、廣、
L~C4鹵素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-Η、鹵素、烷基
~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷 Ο 基;R9為-H、鹵素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、_!-〗一 Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~Cs 〇 、 環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0054] 優(yōu)選的，R4~R6獨(dú)立地為Ci~C4烷基

* Cl~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基
為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2， R7、Rs獨(dú)立地 ? 為_(kāi)H、鹵素、Cl~C4烷基
~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、- 、 -0 CF3、烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、fi- 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，η 〇 > =0 ~2〇
[0055] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4為心~〇4烷基；Rs為心~〇4烷基

C2~C4炔基、鹵素取代烷基或C3~C 8環(huán)烷基;R6為 Cl~C4烷基
為-H、鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為
4 R7、R8獨(dú)立地為?素、Ci~C4烷基
<4鹵素取 〇 代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-Η、鹵素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、:丨1_一 Cl~C4齒 素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，η = 0~2。
[0056] 優(yōu)選的，R7、Rs獨(dú)立地為_(kāi)Η、&~〇4烷基
&~C4鹵素取代烷基;Ri為-Η、
鹵素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2， R4~R6獨(dú)立地為Ci~ 9 基
〕2~C4炔基、
Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R 9為-H、鹵素、-CF^Ci-C*烷氧基、-N〇2、 ρ 烷基、H- Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 、
[0057] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R7、R8獨(dú)立地為烷基或 k Ri為-Hj素或含N和/ > 或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為
R4~R6獨(dú)立地為(^~〇4烷基、
。、 Cl~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、-CF^Ci-Ci烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、 〇 Ci~C4^素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，η = 0~2。 〇
[0058] 優(yōu)選的，R9為-Η、鹵素、-CF3、&~C4烷氧基、-Ν〇2、&~C4烷基或Ri為-Η、鹵素或 〇 ; 含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2^
h~R6獨(dú)立地為(^~〇4烷 基、
C2~C4炔基、 鹵素取代烷基或c3~c8環(huán)烷基；r7、r8獨(dú)立地為-Η、(^~ε4烷基或 、辦(6)? m = 0~4，η = 0~2。 〇
[0059] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R9為?素、-CFhCpC*烷氧基、-Ν〇2或I-f- RA-Hi素或含Ν 和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為
R4~R6獨(dú)立地為烷基、 、υ 、…-5或 〇 ;
c2~c4炔基: 鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為烷基或m = 0~4， n = 0 ~2〇
[0060] 最優(yōu)的，Ri 為-H、-C1、
為(^~〇4烷基；R5為烷基
C2~C4炔基、CPC4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R6為CPC4烷基
R7、R8獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基或R9為 -H、-F、-CF3、_OCH3、_N〇2S 〇 丨 H- m = 0 ~4，n = 0 ~2〇 0 ；
[0061] 上述的1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，當(dāng)X為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式III所示：
[0062]
[0063] 其中，Rs為1?素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基H & 7 C2~C4炔基、Ci~C4|^素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基；
[0064] R7、R8獨(dú)立地為-Η、鹵素、(^~〇4烷基心~〇4鹵素取代烷基或C3~(：8環(huán) 烷基。
[0065] 作為優(yōu)選的方案，烷基、#=fR7或CPC4鹵素取代烷基;R7、Rs獨(dú)立地 為-Η、1?素或Ci~C4烷基。
[0066] 優(yōu)選的，或CPC4鹵素取代烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-Hi素或CPC4烷 基。
[0067] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RA+S=I_R7或CfCA鹵素取代烷基;R 7、Rs獨(dú)立地為-H或CfCi烷 基。
[0068] 最優(yōu)的，1?5為十1^-ft7或鹵素取代烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H。
[0069] 上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0070]
[0072]本發(fā)明還提供了上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制備方法，合成路線如 下：
[0073]
[0074] 上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制備方法，操作步驟為：
[0075] a、室溫條件下，將原料1和原料2加入到甲醇中，攪拌5分鐘后，緩慢升溫至50°C，攪 拌7小時(shí)后析出沉淀，停止反應(yīng);冷卻至室溫，反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用少許甲醇洗滌，收集濾餅， 抽干得中間體1;所述原料1與原料2的摩爾比為1:1.2;
[0076] b、將中間體1、原料3加入微波管中，150°C、30W下反應(yīng)30分鐘；反應(yīng)完全后，加水， 析出沉淀，過(guò)濾得中間體2;
[0077] c、將中間體2加入到二氯甲烷、三氟乙酸中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān) 測(cè)反應(yīng)；當(dāng)反應(yīng)完全后，除去二氯甲烷，再加入乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體3;所述二氯甲 烷與三氟乙酸的體積比為1:1;
[0078] d、將中間體3加入四氫呋喃中，加入三乙胺，冰浴下緩慢加入原料4,室溫下反應(yīng)， 待反應(yīng)完成后，低溫除去四氫呋喃，再加入甲醇溶解，經(jīng)柱層析得到式I化合物;所述中間體 3、三乙胺、原料7的摩爾比為1:3:1.2。
[0079] 其中，X為C或N;R^-H、鹵素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、 基、Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R2為k鹵素、Cl~C4燒...
... 基、&~C4烷氧基、&~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R3為-H、鹵素、&~C4烷基、&~C4烷 氧基、Cl~C4|^'素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地為鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧

〕1~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R 8獨(dú)立地為-H、鹵素、CPC4烷基、
Cl~〇4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、鹵素、_CF3、Cl~C4烷氧基、 -N〇2、 基 C2~C4炔基、 -、 0 Ci~C4烷基、i-t- Ci~C4鹵素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0080] 當(dāng)心為-H時(shí)，上述1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制備方法中，步驟b可省略。
[0081] 本發(fā)明所用原料或試劑英文縮寫(xiě)的中文含義見(jiàn)表1所示。
[0082] 表1原料或試劑英文縮寫(xiě)的中文含義
[0083]
[0084] 本發(fā)明還提供了上述1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物藥學(xué)上可接受的鹽。其中 與酸成鹽是指，通過(guò)母體化合物的游離堿與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得。無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、 氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等。有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草 酸、（D)或(L)蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲 酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁 桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0085]本發(fā)明還提供了上述1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物藥學(xué)上可接受的水合物。
[0086] -種藥物組合物，是由式I~III所示的1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物及其鹽 或水合物添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成的。
[0087] 本發(fā)明還提供了上述1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物及其鹽或水合物在制備 JAK3抑制劑中的用途。
[0088] 本發(fā)明還提供了上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物及其鹽或水合物在制備治 療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤藥物中的用途。
[0089] 本發(fā)明提供的1-(啼啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以選擇性地抑制JAK3，為治療 與之相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【具體實(shí)施方式】
[0090] 實(shí)施例1 (R)_叔丁基（1-(9Η-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯(化合物1)的合
[0092] 室溫條件下，將6-氯嘌呤（lmmol)和R-3-Boc氨基哌啶（1.2mmol)加入甲醇中，攪拌 5分鐘后，緩慢升溫至50攝氏度，攪拌7小時(shí)后析出沉淀，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，反應(yīng)液過(guò) 濾，濾餅用少許甲醇洗滌，收集濾餅，抽干得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化得最終目標(biāo)化合 物1，產(chǎn)率:42%。[0093] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.98(s，lH)，8.20(s，lH)，8· 11 (s，lH)，6.94((1,1H，J =6.4Hz),5.16-5.04(m,2H),3.34(s,lH),3.23-3.05(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.50(t, 2!1，了 = 4.2抱），1.39(8,9!〇。]^化51)，111/2:317.4[]\1-!1]-。[0094] 實(shí)施例2 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）乙酰胺(化合物2)的合成 成 1
[0095]
[0096] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入乙酰氯（1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物2，產(chǎn)率:40%。
[0097] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.01(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.91((1,1H，J =8·0Ηζ),5.34-4.66(m，2H),3.72-3.71(m，lH)，3.43-3.36(m，lH),3.08-3.06(m，2H)， 1.94-1.89(m,lH),1.80(s,3H),l.58-1.42(m,2H)〇MS(ESI),m/z:261.2[M+H] +〇
[0098] 實(shí)施例3 (R) -N-( 1-( 9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)棕櫚酰胺(化合物3)的合成
[0099]
[0100] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入特戊酰氯(1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物3,產(chǎn)率:35%。
[0101] 4^^(4001^,01^0-(16):38.37(8,111),7.98(8,111),6.16((1,1^ = 4.2^), 4.64-4.28(m,2H),4.23-4.01(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.83-1.65(m,2H),l.ll(s,9H)；MS (ESI),m/z:303.2[M+H]+〇
[0102] 實(shí)施例4 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙酰胺(化合物4)的合成
[0103]
[0104] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入丙酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物4，產(chǎn)率:31 %。
[0105] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.18(s，lH)，8.09(s，lH)，7.84((1,1H，J =7.2Hz),5.18-4.79(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.51(s,lH),2.09(q, 2H ,J = 7.6Hz), 1.57-1.40(m,2H),1.39(s, 1H), 2.09(t,3H,J = 7.6Hz) 〇MS(ESI),m/z :275.1 [M+H] + 〇
[0106] 實(shí)施例5 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁酰胺(化合物5)的合成
[0107]
[0108] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入丁酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物5，產(chǎn)率:29%。
[0109] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.92(s，lH)，8.18(s，lH)，8.09(s，lH)，7.86(d，lH，J =8·0Ηζ)，5·19-4.73(m，lH)，3.27-3.08(m，2H)，2.96-2.80(m，2H)，2.56-2.41(m，2H),2.05 (t,2H,J = 7.6Hz) ,1.88-1.67(m,2H), 1.09(t,2H,J = 7.6Hz) ,0.85(q,3H,J = 7.6Hz)〇MS (ESI)，m/z:287.2[M-H]-〇
[0110] 實(shí)施例6 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氰基乙酰胺(化合物6)的合 成
[0111] .1.1
[0112] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入氰基乙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物6，產(chǎn)率:33 %。
[0113] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.33(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.21(s,lH), 8.12(s,lH),5.04-4.66(m,2H),3.77(s,lH),3.61(s,2H),2.01-1.73(m,2H),1.62-1.45(m, 2H)，1·27-1·08(m，1H)，0·89-0·63(m，1H)JSCESI)，m/z:284·2[M-H] -。
[0114] 實(shí)施例7 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物7)的合成
[0115]
[0116] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物7,產(chǎn)率:35%。
[0117] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.03(s,lH) ,8.19(s,lH) ,8.17(d,lH,J = 7.6Hz), 8. ll(s,lH) ,6.27(dd,lH ,J=10.0Hz ,J=17.2Hz) ,6.12(dd,lH ,J = 2.0Hz ,J=17.2Hz), (dd,lHJ = 2.0HzJ=10.0Hz),5.21-4.85(m,2H),3.82(s,lH),3.27-3.11(m,2H),2.05- 1.73(m,2H),l.62-1.45(m,lH),0.89-0.63(m,lH)〇MS(ESI),m/z:273.2[M+H] +〇
[0118] 實(shí)施例8 (R，E)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 (化合物8)的合成
[0119]
[0120] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmo 1)，冰浴下緩慢加入對(duì)甲氧基肉桂酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物8，產(chǎn)率:31 %。
[0121] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.20(s，lH)，8.11(s，lH)，8.09(d，lH，J = 8.0Hz),7.51(d,2H ,J = 8.4Hz) ,7.40(d, 1H ,J= 15.6Hz) ,6.99(d, 2H ,J = 8.8Hz) ,6.52(d, lH,J=15.6Hz),5.17-4.84(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.57-3.38(m,lH), 2.08-1.75(m,2H),1.66-1.45(m,2H)〇MS(ESI),m/z:379.1[M+H]+〇
[0122] 實(shí)施例9 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)的合 成
[0123]
[0124] 將化合物1 (lmmo 1)加人到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入對(duì)氟苯甲酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物9，產(chǎn)率:37 %。
[0125] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.43(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.21(s,lH), 8. ll(s,lH) ,7.94(t,2H,J = 6.0Hz) ,7.32(t,2H,J = 8.4Hz) ,5.44-5.07(m,2H) ,3.94(s, 1H),3.28-2.98(m,2H),2.07-1.79(m,2H),1.74-1.44(m,2H)〇MS(ESI),m/z:341.3[M+H] +〇
[0126] 實(shí)施例10 (R，E)-N-(1_(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基）乙 酰胺(化合物10)的合成
[0127]
[0128] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入間三氟甲基苯甲酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低 溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物10，產(chǎn)率:33%。
[0129] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.00(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.18(s,lH), 8.09(s,lH),7.62(s,lH),7.58(s,lH),7.54(s,lH),7.53(s,lH),5.17-4.64(m,2H),3.78- 3.66(m,lH),3.44-3.25(m,2H),1.97-1.74(m,2H),1.58-1.44(m,2H)〇MS(ESI),m/z:405.2 [M+H]+〇
[0130] 實(shí)施例11 (R)-N-(1_(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(萘-2-基）乙酰胺(化合物 11) 的合成
[0131]
[0132] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-萘基乙酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物11，產(chǎn)率:37%。
[0133] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.26(d,lH,J = 7.6Hz) ,8.19(s,lH), 8.ll(s,lH),8.07(s,lH),7.91-7.90(m,lH),7.81(d,lH,J=6.8Hz),7.53-7.50(m,2H), 7.43-7.42(m,2H),5.10-4.71(m,2H),3.91(s,2H),3.78(s,lH),3.57(s,lH),2.02-1.77(m, 2H)，1·66-1·43(m,2H)JSCESI)，m/z:385·1[M-H]-。
[0134] 實(shí)施例12 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(化合物 12) 的合成
[0135]
[0136] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入二甲氨基丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物12，產(chǎn)率:30 %。
[0137] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.13(s,lH) ,8.81(d,lH,J = 7.2Hz) ,8.19(s,lH), 8.10(s,lH),4.94-4.64(m,2H),3.88-3.77(m,4H),3.74-3.63(m,3H),2.76(s,6H),2.01- 1.77(m，2H)，l .67-1 jSUjHhMSCESIhm/z:316.2[M-H] -。
[0138] 實(shí)施例13 (R) -N-( 1-( 9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）甲烷磺酰胺(化合物13)的合成
[0139]
.1:1
[0140] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入甲磺酰氯（1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物13，產(chǎn)率:30 %。
[0141] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.05(s，lH)，8.22(s，lH)，8.13(s，lH)，7.33((1,1H，J =7 ·6Ηζ)，5.42-4.92(m，2H)，3.28(s，lH) ,3.20-3.12(m，2H)，3.03(s，3H) ,2.09-1 ·72(ι?， 2H),1.65-1.42(m,2H)〇MS(ESI),m/z:297.1[M+H]+〇
[0142] 實(shí)施例14 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物14) 的合成
[0143]
[0144] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入對(duì)甲苯磺酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物14，產(chǎn)率:39%。
[0145] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.19(s，lH)，8.11(s，lH)，7.85((1,1H，J = 7.2Hz) ,7.76(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.41(d,2H,J = 8.0Hz) ,5.41-4.78(m,2H) ,3.19(s, 1H), 3.09-2.92(m,2H),2.39(s,3H),1.79-1.62(m,2H),1.48-1.28(m,2H)〇MS(ESI),m/z:373.1 [M+H] + 〇
[0146] 實(shí)施例15 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物15)的
合成
[0147] "
[0148] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入對(duì)氟苯磺酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物15，產(chǎn)率:32 %。
[0149] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.18(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98((1,1H，J = 6.8Hz) ,7.95(d,2H ,J = 8.8Hz) ,7.41 (d, 2H ,J = 8.8Hz), 5.23-4.80(m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.12-2.89(m,2H),l.83-1.63(m,2H),l.51-1.26(m,2H)〇MS(ESI),m/z:377.1[Μ+Η] +〇
[0150] 實(shí)施例16 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺 (化合物16)的合成
[0151]
[0152] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入對(duì)甲氧基-2-硝基苯磺酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成 后，低溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物16，產(chǎn)率:37%。
[0153] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.04(s，lH)，8.18(s，lH)，8.07(s，lH)，8.02(d，lH，J = 8.8Hz) ,7.58(s,lH) ,7.40(d,lH,J = 8.8Hz) ,5.23-4.78(m,2H) ,3.93(s,3H) ,3.26(s, 1!〇,3.20-3.03(111，2!〇，1.9卜1.70(111，2!〇，1.6卜1.31(111，2!〇。]^"51)，111/2:432.2[]\1-!1]-。
[0154] 實(shí)施例17 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(甲磺?；?苯磺酰胺(化合 物17)的合成
[0155]
[0156] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-甲磺?；交酋Ｂ龋? · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低 溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物17，產(chǎn)率:34 %。
[0157] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.02(s,1H),8.27-8.24(m,2H),8.15(s,1H),8.07 (s,lH),8.00-7.98(m,2H),7.00(d,lH,J=7.6Hz),5.03-4.58(m,2H),3.47(s,3H),3.34- 3·21(m,3H)，1·79-1·66(m,2H)，1·60-1·31(m,2H)JSCESI)，m/z:435·2[M-H]-。
[0158] 實(shí)施例18 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3,5-二甲基苯磺酰胺(化合物 18)的合成
[0159]
[0160] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入3，5-二甲基苯磺酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低 溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物18，產(chǎn)率:41 %。
[0161] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.80(s，lH)， 7.49(s,2H),7.26(s,lH),5.11-4.67(m,2H),3.20(s,lH),3.16-2.89(m,2H),2.35(s,6H), 1.84-1.59(m,2H),1.52-1.28(m,2H)〇MS(ESI),m/z:387.1[M+H]+〇
[0162] 實(shí)施例19 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-羰基-2H-苯并吡喃-6-磺酰 胺(化合物19)的合成
[0163]
[0164] 符4^日、物
U immo 1)那入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入香豆素-6-磺酰氯(1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物19，產(chǎn)率:35%。
[0165] 咕匪1?(4001泡，0150-(16):58.26(8，1!1)，8.18((1，1!1，了 = 9.6?。?，8.12(8，1!1)， 8.06(s,lH) ,8.03(s,lH) ,7.64(d,lH,J = 8.8Hz) ,6.64(d,lH,J = 9.6Hz) ,5.27-4.83(m, 2H),3.17(s,lH),3.09-2.86(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.50-1.23(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 427.1[M+H]+〇
[0166] 實(shí)施例20 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-1-苯甲基磺酰胺(化合物20) 的合成
[0167]
[0168] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入芐基磺酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物20，產(chǎn)率:31 %。
[0169] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.05(s,1H),8.23(s,lH),8.14(s,lH),7.44-7.45 (m,2H),7.40-7.34(m,4H),5.57-4.92(m,2H),4.41(s,2H),3.26(s,lH),3.15-2.94(m,2H), 2.08-1.71(m,2H),1.61-1.39(m,2H)〇MS(ESI),m/z:373.1[M+H]+〇
[0170] 實(shí)施例21 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-氰基丙酰胺(化合物21)的 合成
[0171]
[0172] 將化合物l(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入氰基丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物21，產(chǎn)率:30 %。
[0173] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.13(s，lH)，8.10(s，lH)，8.08(s，lH)，5·10-4·82(ι?， 2H),3.75(s,lH),3.29-3.08(m,2H),2.65(t,2H,J=6.8Hz),2.47-2.38(m,2H),2.01-1.75 (m,2H),1.60-1.40(m,2H)〇MS(ESI),m/z:300.2[M+H]+〇
[0174] 實(shí)施例22 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-3-氯丙酰胺(化合物22)的合
成
[0175] Η
[0176] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入氯丙酰氯(1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物22,產(chǎn)率:31%。
[0177] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.15(s，lH)，8.10(s，lH)，8.07(s，lH)， 5.12-4.74(m,2H),3.76(s,lH),3.43-3.12(m,2H),2.63(t,2H,J=6.8Hz),2.40-2.32(m, 2H),2.00-1.64(m,2H),1.53-1.34(m,2H)〇MS(ESI),m/z:309.3[M+H]+〇
[0178] 實(shí)施例23 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-3-甲基丁基-2-烯酰胺(化合 物23)的合成
[0179] '' Η
[0180] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入3-甲基巴豆酰氯（1 · 2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物23，產(chǎn)率:38 %。
[0181] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.20(s，lH)，8.11(s，lH)，7.92(dd，lH， J = 8.0Hz ,J = 46.8Hz), 5.24-4.86(m,2H), 4.78(d,lH,J = 7.2Hz ),3.75(s,lH) ,3.28-2.98 (m,2H),2.82(s,lH),2.08(s,2H),1.98-1.80(m,2H),1.78(s,2H),1.69(s,2H),1.60-1.39 (m,2H)JSCESI)，m/z:299·3[M-H]-。
[0182] 實(shí)施例24 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)丁基-2-烯酰胺(化合物24)的 合成
[0183]
[0184] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-丁烯酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物24，產(chǎn)率:31 %。
[0185] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.06(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98(s，lH)， 5.24- 4.82(m,2H),3.85(s,lH),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J= 6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+〇
[0186] 實(shí)施例25 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）甲基丙烯酰胺(化合物25)的合 成
[0187]
[0188] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入甲基丙烯酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物25，產(chǎn)率:37%。
[0189] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.06(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98(s，lH)， 5.24- 4.82(m,2H),3.85(s,lH),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J= 6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+〇
[0190] 實(shí)施例26 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-羰基乙酰胺(化合物26)的 合成
[0191]
[0192] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入乙醛酸（1.2mmol)、EDCI(2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低 溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物26，產(chǎn)率:33 %。
[0193] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.07(s,1H),8.21(s,lH),8.13(s,lH),5.79-4.90 (m,2H),3.93(s,lH),3.10-2.88(m,2H),2.44-2.16(m,2H),1.94-1.64(m,2H)〇MS(ESI),m/ z:313.3[M+Na]+。
[0194] 實(shí)施例27 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁基-2-炔酰胺(化合物27)的
合成
[0195]
[0196] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmo 1)，冰浴下緩慢加入2-丁炔酸（1.2mmo 1)、EDCI (2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后， 低溫旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物27，產(chǎn)率:39 %。
[0197] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.10(s,lH) ,8.64(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.12(s,lH),5.29-4.79(m,2H),3.73(s,lH),3.23-3.14(m,2H),1.96(s,3H),1.90-1.75(m, 2H) ,1.61-1 .SSUjHhMSCESIhm/z:283.3[M-H] -。
[0198] 實(shí)施例28(R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)環(huán)丙甲酰胺(化合物28)的合成
[0199]
[0200] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入環(huán)丙基甲酰氯（1.2mm〇l)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物28，產(chǎn)率:33 %。
[0201] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.08(s,lH),8.21(s,lH),8.19(s,lH),8.11(s,lH), 5.24-4.84(m,2H),3.74(s,lH),3.25-3.13(m,2H),1.96-1.74(m,2H),1.63-1.56(m,lH), 1·53-1·42(m,2H)，0·74-0·57(m,4H)oMSCESI)，m/z:285·2[M-H] -。
[0202] 實(shí)施例29 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物29)的合 成
[0203]
[0204] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入氯乙酰氯（1 · 2mmol)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物29，產(chǎn)率:33 %。
[0205] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.07(s,lH) ,8.33(d,lH,J = 7.6Hz) ,8.21(s,lH), 8.13(s,lH),5.13-4.75(m,2H),4.05(s,2H),3.76(s,lH),3.58-3.47(m,2H),1.98-1.74(m, 2H)，1·64-1·49(m，2H)JSCESI)，m/z:293·3[M-H] -。
[0206] 實(shí)施例30 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物30)的合成
[0207]
[0208] 1)中間體1的合成：中間體1的合成方法與化合物1的合成方法相同。
[0209]
屮網(wǎng)件i
[0210] 2)將中間體1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體 1的三氟乙酸鹽中間體。將中間體1的三氟乙酸鹽（lmmol)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物30，產(chǎn)率:37 %。
[0211] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.07(s,lH) ,8.23(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.11(s,lH),6.29(dd,lH ,J=10.0Hz ,J=16.8Hz),6.12(d,lH ,J=16.8Hz),5.61(d,lH ,J = 10.0Hz),5.26-4.83(m,2H),3.81(s,lH),3.28-3.14(m,2H),2.00-1.74(m,2H),1.64-1.45 (mJHhMSCESIhm/zJTIJEM-H] -。
[0212] 實(shí)施例31 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物31)的合
成
[0213
[0214] 將中間體1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體1 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體1的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入氯乙酰氯（1 · 2mmol)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物31，產(chǎn)率:37 %。
[0215] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.11(s,lH) ,8.40(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.12(s,lH),5.17-4.72(m,2H),4.06(s,2H),3.75(s,lH),3.33-3.19(m,2H),2.00-1.76(m, 2H) ,1.61-1 .STUjHhMSCESIhm/z:293.3[M-H] -。
[0216] 實(shí)施例32 (R)-N-(l-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物32)的 合成
[0217]
[0218] 1)中間體2的合成：中間體2的合成方法同化合物1的合成方法。
[0219]
[0220] 2)將中間體2(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體 2的三氟乙酸鹽中間體。將中間體2的三氟乙酸鹽（lmmol)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物32,產(chǎn)率:25%。
[0221] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.22(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 6.4Hz) ,8.14(s,lH), 6.27(dd,lH ,J= 16.8Hz ,J= 10.0Hz) ,6.13(d,lH, J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J = 9.2Hz), 4.87-4.23(m,lH),3.85(s,lH),3.22-2.84(m,3H),2.08-1.76(m,2H),1.64-1.39(m,2H)〇MS (ESI)，m/z:305.3[M-H]-。
[0222] 實(shí)施例33 (R)-N-(l-(2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物33) 的合成
[0223]
[0224] 1)中間體2-1的合成:將中間體2(lmmo 1)、嗎啉(4mL)加入微波管中，150°C、30W下 反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完全后，加水，析出沉淀，過(guò)濾得中間體2-1。
[0225]
[0226] 2)將化合物卜2-1 (lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-1的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物33,產(chǎn)率:22%。
[0227] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.40(s,lH) ,8.13(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.75(s,lH), 6.27(dd,lH,J= 16.8Hz, J= 10.4Hz) ,6.13(d,lH,J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J= 10.0Hz), 5·15-4.55(m，2H)，3.80(s，lH)，3.69-3.49(m，8H),3.30-3.18(m，2H),2.00-1.72(m，2H)， 1 · 60-1 jSUjHhMSCESIhm/z: 356 ·2[Μ-Η] -。
[0228] 實(shí)施例34 (R)-N-(l-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物34) 的合成
[0229]
[0230] 1)中間體2-2的合成:將中間體2(lmmo 1)、哌啶(4mL)加入微波管中，150°C、30W下 反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完全后，加水，析出沉淀，過(guò)濾得中間體1-2-2。
[0231]
[0232] 2)將化合物卜2-2(lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-2的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-2的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物34，產(chǎn)率:20 %。
[0233] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.28(s,lH) ,8. ll(d,lH,J = 6.8Hz) ,7.70(s,lH), 6.27(dd,lH,J=16.2Hz ,J = 9.6Hz) ,6.20(d,lH,J=16.8Hz) ,5.59(d,lH,J=ll ,6Hz), 5.16-4.64(m,2H),3.80(s,lH),3.72-3.55(m,4H),3.27-3.05(m,2H),2.02-1.73(m,2H), 1·58(s，2H)，1·54-1·38(m，6H)JSCESI)，m/z:354.2[M-H] -。
[0234] 實(shí)施例35 (R)-N-(l-(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物35) 的合成
[0235]
[0236] 1)中間體2-3的合成:將中間體2(lmmo 1 )、四氫吡咯(4mL)加入微波管中，150°C、 30W下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完全后，加水，析出沉淀，過(guò)濾得中間體1 -2-3。
[0237]
[0238] 2)將化合物卜2-3(lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-3的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-3的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物35，產(chǎn)率:18 %。
[0239] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.86(s,lH) ,8.19(d,lH,J = 6.8Hz) ,7.92(s,lH), 6.27(dd,lH,J= 16.2Hz ,J= 10.0Hz) ,6.12(d,lH, J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J = 9.6Hz), 5.05-4.52(m,2H),3.82(s,lH),3.59-3.41(m,4H),3.41-3.25(m,2H),2.04-1.83(m,4H), 1·85-1·72(m,2H)，1·64-1·44(m,2H)oMSCESI)，m/z:340·2[M-H]-。
[0240] 實(shí)施例36 (R)-2-氯-N-(l-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）乙酰胺(化合物36) 的合成
[0241]
[0242] 將中間體2(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體2 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體2的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物36，產(chǎn)率:19 %。
[0243] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.25(s，lH)，8.34((1, lH，J = 7.6Hz)，8.14(s，lH)， 5.44-4.35(m，2H)，4.04(s，2H)，3.80(s，lH)，3.32-3.17(m，2H)，2.04-1.71(m，2H)，1.61- 1.46(111，2!〇。]^化51)，111/2:328.2[]\1-!1]-。
[0244] 實(shí)施例37 (R)-2_氯-Ν-α_(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 37) 的合成
[0245]
[0246] 將化合物卜2-3(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-3的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-3的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物37，產(chǎn)率:18 %。
[0247] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.92(s，lH)，8.30((1, lH，J = 6.4Hz)，7.94(s，lH)， 4.90-4.42(m，2H)，4.03(s，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.63(s，lH)，3.63-3.50(m，4H)，2.06- 1.85(m，4H)，1.85-1.72(m，2H)，l .67-1 jTUjHhMSCESIhm/z:362.3[M-H] -。
[0248] 實(shí)施例38 (R)-2-氯-N-(l-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 38) 的合成
[0249]
[0250] 將化合物卜2-2(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-2的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-2的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物38，產(chǎn)率:15 %。
[0251] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.59(s,lH) ,8.27(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.86(s,lH), 4.82-4.52(m,2H),4.04(s,2H),3.84-3.71(m,2H),3.71-3.59(m,4H),3.41(s,lH),3.19- 3.03(m,2H),l.98-1.73(m,2H),l.67-1.55(m,2H),l.55-1.39(m,4H)〇MS(ESI),m/z:376.3 [M-H]-〇
[0252] 實(shí)施例39 (R)-2-氯-N-(l-(2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 39)的合成
[0253]
[0254] 將化合物l-2-l(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化 合物1 -2-1的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1 -2-1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下緩慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物39，產(chǎn)率:17 %。
[0255] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.44(s，lH)，8.23((1, lH，J = 7.6Hz)，7.78(s，lH)， 5.04-4.51(m，2H)，4.04(s，2H) ,3.75-3.64(m，lH)，3.64(d，4H，J = 4.4Hz)，3.60(d，4H，J = 4.4Hz),3.44-3.24(m,2H),1.95-1.70(m,2H),1.59-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:378.3[M- H]-。
[0256] 實(shí)施例40 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物40)的合 成
[0257]
[0258] 將化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物40，產(chǎn)率:46 %。
[0259] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.11(s,lH) ,8.43(d,lH,J = 6.0Hz) ,8.22(s,lH), 8.14(s,lH),5.13-4.73(m,2H),3.85(s,2H),3.74(s,lH),3.37-3.22(m,2H),2.01-1.73(m, 2H),1.64-1.39(m,2H)〇MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+〇
[0260] 實(shí)施例41 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物41)的合 成
[0261]
[0262] 將化甘物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得化合物1 的三氟乙酸鹽中間體。將化合物1的三氟乙酸鹽（lmmo 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物41，產(chǎn)率:41 %。
[0263] 4^^(40010^,01^0-(16)^8.35((1,1^ = 6.81^),8.28((1,1^ = 5.6^),8.35 (d，1H，J = 4.0Hz)，5.02-4.60(m，2H)，4.49(t，lH，J = 5.6Hz) ,3.65-3.21(m，2H) ,2.03-1.77 (m,2H),1.67-1.55(m,2H) ,1.52(dd,3H ,J = 6.4Hz,J= 16.0Hz)〇MS(ESI) ,m/z :309.3[M+H ]+ 〇
[0264] 實(shí)施例42 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物42)的合
成
[0265]
[0266] 將中間體1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體1 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體1的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物42，產(chǎn)率:44 %。
[0267] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.46((1, lH，J = 6.0Hz)，8.20(s，lH)， 8.12(s，lH)，5.16-4.54(m，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，lH)，3.26-3.10(m，2H)，2.00-1.76(m， 2H),1.57-1.32(m,2H)〇MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+〇
[0268] 實(shí)施例43 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物43)的合 成
[0269]
[0270] 將中間體1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體1 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體1的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物43，產(chǎn)率:47 %。
[0271] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.10(s,lH) ,8.33(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 4.8Hz), 8.13(s,lH),5.23-4.65(m,2H),4.49(s,lH),3.88-3.58(m,2H),2.03-1.73(m,2H),1.73- 1.64(m,2H),1.54(d,3H ,J = 6.0Hz) 〇MS(ESI),m/z :309.3[M+H] + 〇
[0272] 實(shí)施例44(1〇4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合 物44)的合成
[0273] JU
[0274] 1)中間體3的合成：中間體3的合成方法同化合物1的合成方法。
[0275]
[0276] 2)將中間體3(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體 3的三氟乙酸鹽中間體。將中間體3的三氟乙酸鹽（lmmol)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物44，產(chǎn)率:41 %。
[0277] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6): δ 11 · 73(s，1H)，8 · 29(d，1H，J = 7 · 2Hz)，8 · 13(s，1H)， 7.19(s，lH)，6.72(s，lH)，6.32(dd，1H，J= 10.0Hz，J= 16.8Hz)，6· 16(d，lH，J= 16.8Hz)， 5.62(d，lH，J=10.0Hz)，4.58(d，1H，J= 10.8Hz)，4.46((1,1H，J= 12.8Hz)，3.80(s，lH)， 3.22(t,2H,J=10.4Hz),2.01-1.78(m,2H),1.66-1.46(m,2H)〇MS(ESI),m/z:272.2[M+H] +〇
[0278] 實(shí)施例45 吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-氯乙酰胺 (化合物45)的合成
[0279]
[0280] 將中間體3(lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體3 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體3的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入氯乙酰氯（1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物45，產(chǎn)率:40 %。
[0281] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.91(s,lH) ,8.37(d,lH,J = 6.4Hz) ,8.19(s,lH), 7.25(s,lH) ,6.74(s,lH),4.49(d,lH,J=12.0Hz) ,4.37(d,lH,J=13.2Hz) ,4.06(s,2H), 3.33(t,lH,J=10.8Hz) ,3.21(t,lH,J=12.4Hz) ,3. ll(t,lH,J = 6.0Hz) ,2.02-1.75(m, 2H),1.65-1.47(m,2H)〇MS(ESI),m/z:294.3[M+H]+〇
[0282] 實(shí)施例46 吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺化 合物46的合成
[0283]
[0284] 將中間體3(lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體3 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體3的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物46，產(chǎn)率:31 %。
[0285] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.88(s，lH)，8.57((1, lH，J = 6.8Hz)，8.18(s，lH)， 7.25(s,lH),6.73(s,lH),4.51(d,lH,J=12.8Hz),4.38(d,lH,J=13.2Hz),3.91(s,2H), 3.74(s,lH),3.32(t,2H,J=10.8Hz),2.07-1.79(m,2H),1.65-1.47(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 339.2[M+H]+〇
[0286] 實(shí)施例47(1〇4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺 (化合物47)的合成
[0287]
[0288] 將中間體3(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體3 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體3的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物47，產(chǎn)率:35 %。
[0289] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.74(s，lH)，8.33(s，lH)，8.15((1, lH，J = 4.4Hz)， 7.21(s,lH) ,6.69(d,lH ,J=14.4Hz) ,4.59-4.34(m, 2H), 3.73(s, 1H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.04-1.76(m,2H),l.66-1.54(m,2H),1.54(d,3H,J=6.4Hz)〇MS(ESI),m/z:308.3[M+H] +〇
[0290] 實(shí)施例48(3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合 物48)的合成
[0291
[0292] 1)合成中間體4:中間體4的合成方式方法與化合物1的合成方法相同。
[0293]
[0294] 2)將中間體4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 通過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體 4的三氟乙酸鹽中間體。將中間體4的三氟乙酸鹽（lmmol)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物48，產(chǎn)率:48%。
[0295] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.78(s,lH) ,8.26(d,lH,J = 7.2Hz) ,8.14(s,lH), 7.21(s,lH) ,6.75(s,lH) ,6.31 (dd, 1H ,J= 10.0Hz ,J= 16.8Hz) ,6.16(d, 1H, J=16.8Hz), 5.62(d,lH,J=10.0Hz) ,4.58(d,lH,J=10.0Hz) ,4.45(d,lH,J=13.2Hz) ,3.80(s,lH), 3.24(t,2H,J=10.4Hz),2.02-1.75(m,2H),1.65-1.48(m,2H)〇MS(ESI),m/z:272.2[M+H] +〇
[0296] 實(shí)施例49 O-N-d-GH-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-氯乙酰胺 (化合物49)的合成
[0297]
[0298] 將中間體4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體4 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體4的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下緩慢加入氯乙酰氯（1.2_〇1)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物49，產(chǎn)率:43 %。
[0299] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.22(s，lH)，8.42((1, lH，J = 6.4Hz)，8.26(s，lH)， 7.33(s,lH),6.85(s,lH),4.49(d,1H,J=12.0Hz),4.36-4.21(m,2H),4.07(s,2H),3.47- 3.20(m,2H),2.04-1.78(m,2H),1.71-1.49(m,2H)〇MS(ESI),m/z:294.3[M+H] +〇
[0300] 實(shí)施例50(3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-溴乙酰胺 (化合物50)的合成
[0301]
[0302] 將中間體4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體4 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體4的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物50,產(chǎn)率:47%。
[0303] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.93(s,lH) ,8.56(d,lH,J = 6.8Hz) ,8.19(s,lH), 7.28(s,lH) ,6.77(s,lH),4.52(d,lH,J=12.8Hz) ,4.34(d,lH,J=13.2Hz) ,3.87(s,2H), 3.73(s,lH),3.36(t,2H,J=10.8Hz),2.13-1.64(m,2H),1.58-1.33(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 339.2[M+H]+〇
[0304] 實(shí)施例51 (3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺 (化合物51)的合成
[0305]
[0306] 將中間體4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，通 過(guò)薄層色譜跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全后，旋干反應(yīng)液，加乙醚，析出沉淀，過(guò)濾得中間體4 的三氟乙酸鹽中間體。將中間體4的三氟乙酸鹽（1 m m ο 1)加入四氫呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下緩慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，低溫旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱層析純化，得到化合物51，產(chǎn)率:33 %。
[0307] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6): δ 11 · 89(s，1H)，8 · 34(s，1H)，8 · 18(d，1H，J = 4 · 4Hz)， 7.32(s,lH) ,6.66(d,lH ,J=14.4Hz) ,4.51-4.30(m, 2H), 3.75(s, 1H), 3.36-3.07(m, 2H), 2.00-1.71(m,2H),l.57-1.42(m,2H),1.55(d,3H,J=6.4Hz)〇MS(ESI),m/z:308.3[M+H] +〇
[0308] 實(shí)施例52體外生化水平抑制JAK激酶活性實(shí)驗(yàn)
[0309] 所用材料:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶（購(gòu)自Carna公司）；多肽FAM-P22和多肽 FAM-P30 (購(gòu)自GL Biochem公司）；ATP(三磷酸腺苷）、DMS0(二甲基亞砜）和EDTA(乙二胺四乙 酸）（購(gòu)自Sigma公司）；96孔板(購(gòu)自Corning公司），陽(yáng)性對(duì)照Staurosporine(購(gòu)自Sigma公 司）。
[0310] 其中，Staurosporine (星形孢菌素）的結(jié)構(gòu)式為：
[0311]
[0312]實(shí)驗(yàn)方法：
[0313] 1、配備lx激酶的堿緩沖液和終止緩沖液。
[0314] 1)K1和JAK3的lx激酶堿緩沖液包括50mM HEPES(4-羥乙基哌嗪乙磺酸），Ph 7.5; 0.0015%Brij-35(布里杰35);10mM MgCl2;2mM DTT(二硫代蘇糖醇）。
[0315] 2)JAK2和TYK2的lx激酶堿緩沖液包括25mM HEPES，Ph 7.5;0.001%Brij-35; 0.01%Triton(2,4,6-三硝基甲苯）；0.5mM EGTA(乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸）；10mM MgC12；2mM DTT〇
[0316] 3)終止緩沖液包括 100mM HEPES，Ph 7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent(涂膜試劑）#3; 50mM EDTA。
[0317] 2、化合物的配制。
[0318] 1)用100%的DMS0將受試化合物配置成最高測(cè)試濃度的50倍。轉(zhuǎn)移100yL化合物稀 釋液到孔板里。
[0319] 2)增加100yL的100%DMS0到2個(gè)孔里，并將該板記為原始板。從原始板上轉(zhuǎn)移10yL 化合物到一塊新的96孔板并記為中間板，往中間板的每個(gè)孔中加入90yL的1 x激酶堿緩沖 液，并將板子置于搖床上使化合物溶液與lx激酶堿緩沖液混合均勻。再?gòu)闹虚g板上各取5yL 混合物到384孔板上形成復(fù)孔，并將該板記為檢測(cè)板。
[0320] 3、酶反應(yīng)。
[0321 ] 1)配備2.5x酶溶液，將激酶加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0322] 2)配備2.5x多肽緩沖液，將FAM-標(biāo)志多肽和ATP加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0323] 3)轉(zhuǎn)移2.5x酶溶液到檢測(cè)板中。檢測(cè)板的每個(gè)孔裝有5yL包含10%DMS0的化合物 溶液，再加入1 OyL的2.5x酶溶液，于25 °C孵育1 Omin。
[0324] 4)往檢測(cè)板的每個(gè)孔中加入2.5x多肽溶液，于28°C孵育適宜時(shí)長(zhǎng)后加入25yL的終 止緩沖液以終止酶反應(yīng)。
[0325] 4、讀出并記錄每孔的原始數(shù)據(jù)，并對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)換。
[0326] 1)抑制率=(最大值-化合物轉(zhuǎn)換值)/(最大值-最小值)*100。其中，最大值為DMS0 控制組數(shù)據(jù)，最小值為沒(méi)有加入酶的空白值。
[0327] 2)計(jì)算半數(shù)抑制濃度IC 5 〇值，以1 〇 g [給藥濃度]為橫坐標(biāo)，抑制率為縱坐標(biāo)，在 GraphpadPrism 5中擬合出一條劑量反應(yīng)曲線，得出其50 %抑制率時(shí)的藥物濃度，即為此化 合物在酶水平的IC5〇值。
[0328] 表2化合物在JAK家族的IC5Q范圍
[0329]
[0330]
[0331] 表2中，"A"表示IC50值小于10nM，"B"表示IC50值在ΙΟηΜ與ΙΟΟηΜ之間，"C"表示 IC50值在ΙΟΟηΜ與ΙΟΟΟηΜ之間，"D"表示IC50值大于ΙΟΟΟηΜ。
[0332] 本發(fā)明提供的1-(啼啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以選擇性地抑制JAK3，為治療 與之相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其結(jié)構(gòu)如式IV所示：其中，Χ、Υ獨(dú)立地為C、N、0或S; Ri為-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、-OH、-N此、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代燒 基或C3~Cs環(huán)烷基；R2為 面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基 、 或C3~Cs環(huán)烷基； 化為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基； R4~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烘基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 N 環(huán)烷基； 化、Rs獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基； 〇 民9為-H、因素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、if- Cl~C4因素取代烷基或C3~ 〇 、 Cs環(huán)烷基； Rio為-H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4因素取代烷基； m二0~4，n二0~2d2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基贓晚衍生物，其特征在于：當(dāng)Riq為-Η、Υ 為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式I所示：其中，X為C或N; Ri為-Η、因素、含N和/或Ο的3~8元脂肪雜環(huán)、-〇H、-N也、Cl~C4烷基、Cl~C4因素取代焼 基或C3~Cs環(huán)烷基； 民2為因素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因素取代烷基 或〔3~Cs環(huán)烷基； 化為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基； R4~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 環(huán)烷基； R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 環(huán)烷基； m=0~4，n = 0~2d3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其特征在于： X為C或N;化為-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、Cl~C4烷基或C3~C8環(huán)烷基;R2為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基;R3為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R4~ Re獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基;化、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代 、 烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2;優(yōu)選的，X為C或N;Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為 、.奇素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因素取代烷基或〔3~Cs環(huán)烷基;民3 為-Η、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地 為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R?、Rs獨(dú)立地為-Η、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基瓜為-H、 、 巧 面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、料―Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = Q 、 0~4，n二0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;Ri為因素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;民3 為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地 為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基.:1~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R7、Rs 獨(dú)立地為-Η、面素、Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R9為-H、 面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0 ~4，n = 0 ~2; 優(yōu)選的，X為C或N;化為面素、Cl~C4烷基或C3~C8環(huán)烷基;Ri 為-Η、面素或含財(cái)日/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R3為-Η、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基；R4~Rs獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、〇2~〇4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、:1~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N; R2為Ri為-H、面素或含N和/或0的3 ~8元脂肪雜環(huán);R3為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)燒 基；R4~Rs獨(dú)立地為面素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基 或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基.Cl~C4面素取代 烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，X為C或N; R3為-H、面素或Cl~C4烷基;R功-H、面素或含財(cái)日/或0的3~8元脂肪雜 環(huán)；R2為R4~Rs獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R3為-H;Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為R4~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基.Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，X為c或N; R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 環(huán)烷基；Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為；3為-H;R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)燒 、基;R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 V 環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R4為Cl~C4烷基；Rs為Cl~C4烷基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán) .、 烷基;R6為Cl~C4烷基、Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪 雜環(huán)；R2為R3為-H;R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，X為C或N; R?、R8獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、的~C4面素取代烷基;Ri 為-Η、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);化為：3為-Η; R4~R6 獨(dú)立地為Cl~C4烷基立~C4 烘基；1~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基；R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4燒氧 基、-N〇2、Ci~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為c或N;R7、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基或。為-H、面素或含 N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為R3為-H;R4~R6獨(dú)立地為Cl~ C4烷基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，X為C或N; R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基或Ri為-H、面 素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2天；3為寸瓜~Rs獨(dú)立地 為Cl~〔4烷基、〔2~〔4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R7、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基或9 m = 0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;R9為-H、因素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-NO減Ri為-H、因素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2犬 R3為-H;R4~R6獨(dú)立地為Cl ：~C4烷基、 。~C4烘基、 、Cl~C4因素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；R?、R8獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基或 m = 0 ~4，n = 0 ~2; > 最優(yōu)的，X為C或N;Ri為-H、-C1R3為-H;R4為Cl~C4烷基；Rs為Cl~C4烷基、或立~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R6為 Cl~C4烷基、R7、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基或R9為- Η、-F、-CF3、-0CH3、-N02 或m = 0~4，n = 0~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其特征在于：當(dāng)X為N時(shí)，其 結(jié)構(gòu)如式II所示：其中，R功-H、面素、含財(cái)P/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、-〇H、-N出、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取 代烷基或〔3~Cs環(huán)烷基；R2為 面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基 、 或C3~Cs環(huán)烷基； R4~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基；R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基； 、化為-H、面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、. 環(huán)烷基； m=0~4，n = 0~2d5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其特征在于： Ri為-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)、Cl~C4烷基或C3~C8環(huán)烷基；R2為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs 環(huán)烷基；R4~Rs獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基 或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基-Cl~C4面素取代 烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R4~R6獨(dú)立地為面 素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基.Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、I?8獨(dú)立地為-H、 面素、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~ 、 2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，町為-H、-C1、面 素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4面素取代烷基或〔3~Cs環(huán)烷基;R4~Rs獨(dú)立地為面素 、Cl ~C4烷基、Cl~C4烷氧基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H、面素 、Cl ~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-Η、面素、-CF3、Cl~C4燒氧基、-N〇2、Ci~C4烷基. Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 、 優(yōu)選的，R2為面素、Cl~C4烷基或C3~Cs環(huán)烷基;Rl為-Η、面 素或含Ν和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；IU~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，R2為Rl為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂 肪雜環(huán)；~R6獨(dú)立地為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)燒 基;R9為-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基；Rl 為-Η、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為R7、Rs獨(dú)立地 為-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;Rg為-H、面素、- CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n =0 ~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4為Cl~C4烷基；Rs為Cl~C4烷基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;R6為'、 Cl~C4烷基Ri為-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);R2為R7、Rs獨(dú)立地為-H、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取 、代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、 Cl~C4面 、 素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，R7、I?8獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、或Cl~C4面素取代烷基;Ri為-H、面素 或含N和/或0的3~8元脂肪雜環(huán);化為R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4燒 基、〇2~〇4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m = 0~4，n = 0~2; 、 進(jìn)一步優(yōu)選的，R?、R8獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基或Ri為-H、面素或含N和/或0 的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;m=0~4，n = 0~2; 優(yōu)選的，R9為-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基或Ri為-H、面素或含N 和/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R23R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4烷基、Cl~C4因素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R?、I?8獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基或m二0~4， η 二 0~2; 進(jìn)一步優(yōu)選的，R9為-Η、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-Ν02目Ri為-Η、面素或含財(cái)日/或0的3~8元脂肪雜環(huán)；R2為 R4~R6獨(dú)立地為Cl~C4烷基、 ?Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基或m = 0~4， η 二 0~2;最優(yōu)的，Ri為-H、-C1、 R4為 ?： Cl~C4烷基；Rs為Cl~C4烷基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs環(huán)烷基；R6為Cl~C4烷基. R7、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基或 R9為-山斗、-〔。3、-〇邸3、-側(cè)2或 邊 ；ιη = 0~4，η = 0~2。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其特征在于：當(dāng)X為別寸，其 結(jié)構(gòu)如式ΠΙ所示：其中，RS為面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基 或C3~Cs環(huán)烷基；R7、R8獨(dú)立地為-H、面素、打~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8環(huán)烷基。 、7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其特征在于： 化為Cl~C4烷基、或Cl~C4面素取代烷基;R7、R8獨(dú)立地為-H、面素或Cl~C4烷基； 優(yōu)選的，Rs為或Cl~C4面素取代烷基;化、Rs獨(dú)立地為-H、面素或。~C4烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，Rs為或Cl~C4面素取代烷基;R7、Rs獨(dú)立地為-H或Cl~C4烷基； 最優(yōu)的，Rs為或Cl~C4面素取代烷基;R?、1?8獨(dú)立地為-H。 8.1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：9. 權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物藥學(xué)上可接受的鹽。10. 權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生物藥學(xué)上可接受的水 合物。11. 一種藥物組合物，是由權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基贓晚衍生 物、權(quán)利要求9所述的鹽或權(quán)利要求10所述的水合物添加藥學(xué)上可W接受的輔助性成分制 備而成的。12. 權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基贓晚衍生物、權(quán)利要求9所述的 鹽或權(quán)利要求10所述的水合物在制備JAK3抑制劑中的用途。13.權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基贓晚衍生物、權(quán)利要求9所述的 鹽或權(quán)利要求10所述的水合物在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤 藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105837577SQ201610053282
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年1月26日
【發(fā)明人】陳俐娟, 魏于全
【申請(qǐng)人】四川大學(xué)