N-(4-氟芐基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽晶型 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物晶型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以一種N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽A晶型為原料通過研磨后加熱制備 該酒石酸鹽穩(wěn)定晶型C的簡便方法。
【背景技術(shù)】
[0002] W0 01/66521描述了N-氮雜環(huán)烷基-N-芳烷基脲類和羧酸酰胺類，它們構(gòu)成了有效 抑制單胺受體(包括5-HT2A亞類的5-羥色胺受體)活性的一類新型化合物?？墒褂么祟惢?物的疾病病況的例子包括但不限于，神經(jīng)精神性疾病、抑郁癥、焦慮、睡眠障礙、食欲障礙、 情感障礙綜合癥。一種有用的N-氮雜環(huán)烷基-N-芳烷基脲是N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶_ 4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，其結(jié)構(gòu)式如式1所示。
[0003] 式1的化合物在水中具有低溶解度，水溶性的N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽就藥用組合物的制備和配制而言是適宜 的形式，其結(jié)構(gòu)式如式2所示。
[0006]式2的化合物有多種晶型，包括晶型A、B、C及其溶劑化物，其中晶型C是最穩(wěn)定的晶 型。專利CN101778821A公開了通過添加晶種在懸浮過程中轉(zhuǎn)晶制備晶型C的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 然而，CN101778821A中記載的制備晶型C的方法存在的技術(shù)問題是要求所用溶劑 脫氣并在無氧環(huán)境下進(jìn)行，需嚴(yán)格操作且耗時較長。為了解決該技術(shù)問題提供一種制備N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基)脲酒石酸鹽穩(wěn)定晶 型的新方法。
[0008] 本發(fā)明涉及研磨后輔以加熱的熱應(yīng)力法，為制備N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶- 4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽的穩(wěn)定晶型提供了一條新的途徑。
[0009] 具體來說，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：
[0010] -種N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸鹽晶型C的制備方法，其特征在于，以N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽的A晶型為原料，該方法包括下列步驟：
[0011] (丨）將N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4_(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸鹽A晶型研磨；
[0012 ] (2)將研磨后的固體在惰性氣體下加熱至130~150°C;和
[0013] (3)冷卻至15-30°C即得N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙 氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶型C。
[0014] 優(yōu)選地，其中步驟(1)中，所述研磨是指將所述A晶型研磨至粒徑范圍為0.3-10μπι。
[0015] 優(yōu)選地，其中步驟(2)中，加熱至30~150°C時保持10_40min。
[0016] 優(yōu)選地，其中步驟(3)中，冷卻至室溫即得所述晶型C。
[0017] 優(yōu)選地，其中所述步驟(1)中，所述研磨進(jìn)行40~60min。
[0018] 優(yōu)選地，其中步驟(2)中，所述惰性氣體是氮氣或氬氣。
[0019] 本發(fā)明還提供一種上述制備方法得到的N-(4_氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)_ N'-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基)脲酒石酸鹽晶型C，其特征在于，所述晶型C以衍射角2Θ° ±〇·1表示具有如下特征衍射峰：7·3°、8· 2°、11.9°、12.7°、13.4°、14.3°、15.0°、16.0°、 16.7°、17.1°、18.2°、18.8°、19.3°、20.2°、20.7°、21.0°、21.6°、22.5°、23.5°、23.9°、 24.6°、25.4°、26.0°、27.4°、29.0°和30.4°。
[0020] 本發(fā)明還提供所述的晶型C在用于制備治療神經(jīng)精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病或 抑郁癥或睡眠障礙等方面藥物中的應(yīng)用。
[0021 ]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明采用熱應(yīng)力法制備Ν- (4-氟芐基)-Ν- (1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶型C。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有 如下特點:工藝簡單高效，不使用溶劑，節(jié)能，環(huán)境友好，操作簡單，可控性強。
【附圖說明】
[0022] 圖1是Ν-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸鹽Α晶型的X-射線粉末衍射譜圖。
[0023]圖2是本發(fā)明方法實施例2得到的C晶型的X-射線粉末衍射譜圖。
[0024] 圖3是N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸鹽A晶型的紅外譜圖。
[0025]圖4是本發(fā)明方法實施例2得到的C晶型的紅外譜圖。
[0026] 圖5是N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲 酒石酸鹽A晶型的DSC圖。
[0027] 圖6是本發(fā)明方法實施例2得到的C晶型的DSC圖。
【具體實施方式】
[0028] 現(xiàn)有技術(shù)中，N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4_(2-甲基丙氧基）苯基 甲基)脲酒石酸鹽該化合物用于治療神經(jīng)精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮、睡眠 障礙、食欲障礙、情感障礙綜合癥時，存在在水中的溶解度高并且要求穩(wěn)定性高的需求，其 中N-(4-氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽化 合物的晶型C因在水中的高溶解度并且因其穩(wěn)定性高從而高度適宜用于藥物制造及配制 中。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中制備晶型C時存在操作復(fù)雜且耗時較長和環(huán)境污染問題，提供了 一種新的不需要溶劑僅僅通過研磨、升溫和冷卻簡單操作即可將上述化合物的晶型A轉(zhuǎn)化 為晶型C，晶型C的穩(wěn)定性相比晶型A或晶型B大幅提尚。
[0029] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供如下晶型C的制備方法，其包括以下 步驟：
[0030] (D、稱取適量的N-(4-氟芐基hN-d-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯 基甲基)脲酒石酸鹽A晶型于研缽中充分研磨40~60min。
[0031] (2 )、將研磨后的固體在惰性氣體下加熱至130~150°C，并保持一段時間。
[0032] (3)、緩慢冷卻至室溫，將所得固體保存，即得^(4-氟芐基）-1(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽的穩(wěn)定晶型C產(chǎn)品。
[0033] 上述加熱在惰性氣體下進(jìn)行，惰性氣體為氮氣或氬氣。
[0034] 在本發(fā)明中，按照本發(fā)明方法制備的上述晶型C化合物用于治療上面所述的神經(jīng) 精神性疾病，包括高血壓繼發(fā)的精神病、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、血管痙攣和局部缺血、運動性 抽搐、震顫、精神運動性遲緩、運動徐緩等;本發(fā)明的上述晶型C化合物用于治療上面所述的 所述神經(jīng)退行性疾病包括帕金森氏病、阿爾茲海默病、肌張力障礙、脊髓小腦萎縮癥等。
[0035] 在本發(fā)明中所用的原料試劑晶型A可以采用藥物領(lǐng)域已知的任何方法制備得到， 例如可以按照專利CN101778821A提供的方法制備。
[0036] 本發(fā)明制備的晶型C化合物可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的藥物可接收的輔料和或載體制 成藥物制劑用于治療上述各種精神性疾病或者各種神經(jīng)障礙癥狀。制成的藥物制劑中活 性成分C晶型的用量取決于制劑類型和給藥期間所需要的劑量。
[0037] 下面通過實施例對本發(fā)明的N-(4_氟芐基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)-Ν'-(4-(2-甲 基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸鹽晶型C的制備方法作進(jìn)一步的闡述。
[0038] 其中，本發(fā)明下面實施例中所用到的主要測定方法說明如下：
[0039] X-射線衍射粉末強度測定:荷蘭PN Analytical公司出廠的X'pert型X射線粉末衍 射儀，Cu靶K(X U=l,54056 A),電壓40kv，電流40mA，掃描范圍5-40°，掃描步長 0.026°，掃描速度，采集時間12.24s/步。
[0040]紅外光譜測定:采用?自金埃爾默的Spectrum Two型傅里葉變換紅外光譜儀，將1: 100左右的樣品和KBr混合置于研缽中研磨，然后放入模具壓片，掃描范圍為400~4000CHT1， 掃描次數(shù)為8。
[0041]差示掃描量熱分析:采用美國ΤΑ的Q600型差示掃描量熱儀，控制氮氣保護氣流速 為50mL · min-、樣品質(zhì)量為5~10mg，測定溫度為25~250°C，加熱速率為