N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亞芐基)哌啶-4-酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種作用于抗炎的N-取代-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥指機(jī)體組織及細(xì)胞受到生物性因素、物理性因素、化學(xué)性因素或抗原性因素 等損傷時(shí)所發(fā)生的反應(yīng)，是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程，是機(jī)體的一種重要的防御性反應(yīng)。在 炎癥過程中，導(dǎo)致組織損傷和機(jī)體系統(tǒng)開啟抗損傷之間形成一對(duì)互相對(duì)抗的力量，兩方的 強(qiáng)弱直接影響炎癥發(fā)展的方向。機(jī)體產(chǎn)生炎癥，會(huì)引起物質(zhì)代謝障礙，細(xì)胞變性和壞死。近 年來，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體炎癥在某些因素的影響下，還會(huì)誘發(fā)心血管疾病和癌癥等嚴(yán)重危害人 們健康的疾病。
[0003] 姜黃素（1，7_二（4-羥基-5-甲氧基）苯基_1，6_庚二烯_3,5_二酮），是姜科 植物姜黃、莪術(shù)、郁金的塊根或根莖提取精制得到的橘黃色結(jié)晶或粉末。具有抗炎、抗菌、抗 氧化、防癌、抗癌，抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂等功效，具有很好的開發(fā)前景。但姜黃素也有其 難以解決的問題，即其在體外和溶液狀態(tài)中表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定性。C66((2E，6E)-2, 6-二 (2-三氟甲基亞芐基環(huán)己酮）是人工合成的新型姜黃素類似物，又名鄰三氟甲基環(huán)戊酮姜 黃素類似物，是根據(jù)姜黃素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、合成的一種結(jié)構(gòu)對(duì)稱的姜黃素類似物，其結(jié)構(gòu)中含 有雙三氟甲基、雙烯烴以及酮基，這些與生物大分子結(jié)合的潛在位點(diǎn)。其藥理學(xué)研究表明， C66能夠抑制多種炎癥因子，如TNF-a、IL-6、IL-1P等的表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素類似物 C66可以通過抑制腎臟炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞浸潤引起的高血糖而保護(hù)糖尿病誘發(fā)的腎臟損 傷，這些證據(jù)都顯示了其非常明顯的抗炎活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物 及其制備方法與應(yīng)用，該N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物具 有較好的抗炎活性，具有作為抗炎藥物的潛力。
[0005] -種N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物，結(jié)構(gòu)如式 (I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R選自（；~(：4烷基、取代或者未取代的芐基、取代或者未取代的苯酰 基中的一種；
[0008] 所述的芐基上的取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、（；~C4烷氧基和硝基中的一種或 者多種；
[0009] 所述的苯?；系娜〈?dú)立地選自鹵素、Ci~C4烷基和CC4烷氧基中的一 種或者多種。
[0010] 試驗(yàn)結(jié)果表明，同姜黃素類似物C66相比，本發(fā)明的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲 基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物對(duì)炎癥因子的抑制率更高，具有更好的抗炎活性，具有作為 抗炎藥物的潛力。
[0011] 作為優(yōu)選，所述的N-取代_3,5_二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物， 結(jié)構(gòu)如式（II)~（IV)中的一種所示：
[0012]
[0013]
[0014]式（II)中，札為-CH 3、_012013或-CH 2CH2CH3;
[0015]式（III)中，私為F、Cl、Br、-CF 3、-0CH3或-NO 2;
[0016]式（IV )中，R3為-CH 3、-0CH3、F或Cl。
[0017] 作為優(yōu)選，式（II)所示的化合物為N1~N3中的一種，式（III)所示的化合物為 N4~Nil中的一種，式（IV)所示的化合物為N12~N18中的一種，取代基的種類和位置如 表1所示。
[0018] 表1:N1~N18的取代基的種類和位置
[0019]
[0020] 作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 衍生物為下列具體化合物中的一種：
[0021]N-甲基-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0022]
[0023]N-(3, 5-二甲氧基芐基）-3,5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu) 如下：
[0024]
[0025]N-(4-氯苯甲?；?3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)如 下：
[0026]
[0027] 本發(fā)明還提供了一種所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0028] 在堿性催化劑的作用下，鄰三氟甲基苯甲醛與N-取代哌啶酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng) 結(jié)束后，經(jīng)過后處理得到所述的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍 生物；
[0029] 所述的R選自C4烷基、取代或者未取代的芐基。
[0030] 所述的N-取代哌啶酮的結(jié)構(gòu)如式（V)所示：
[0031]
[0032]
[0033] 作為優(yōu)選，所述的堿性催化劑為氫氧化鈉，所述的縮合反應(yīng)在無水乙醇中進(jìn)行。
[0034] 該制備方法適合1?為(^~(：4烷基、取代或者未取代的芐基的產(chǎn)物。當(dāng)R為Ci~ (：4烷基時(shí)，N-取代哌啶酮一般可以從市場上直接購得。
[0035] 以N1為例，具體制備過程如下：
[0036] 將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL無水乙醇中，再加入2. 5mmol的 N-甲基哌啶酮，加入3-5滴40%NaOH作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒有固體 析出，用10%HC1調(diào)節(jié)PH至中性，再按上述方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結(jié)晶方法純化得到N-甲基-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮的純品。
[0037] 當(dāng)R為取代或者未取代的芐基，原料N-取代哌啶酮通過如下方法制備：
[0038] 在無機(jī)堿的作用下，哌啶酮與取代或者未取代的芐溴在有機(jī)溶劑中進(jìn)行取代反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理得到所述的N-取代哌啶酮。
[0039] 以N4為例，具體制備過程如下：
[0040] 取1111111〇1的哌啶酮鹽酸鹽、1111111〇1的各種具有3,5-二甲氧基取代的芐溴以及 2mmol的無水K2C03溶于10ml的乙腈，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，旋干乙腈，加水?dāng)嚢柽^夜，用 乙酸乙酯萃取得N-3, 5-二甲氧基哌啶酮。將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15-50mL 無水乙醇中，再加入2. 5mmol的N-3, 5-二甲氧基哌啶酮，加入3-5滴40%的氫氧化鈉作為 催化劑，控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用 50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒有固體洗出，用10%HC1調(diào)節(jié)pH至中性，再按上述 方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者 重結(jié)晶方法純化得到N-(3,5-二甲氧基芐基）-3,5_二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶酮的 純品。
[0041] 本發(fā)明還提供了另外一種所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌 啶-4-酮衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0042] (1)在堿性催化劑的作用下，鄰三氟甲基苯甲醛與哌啶酮鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過后處理得到所述的3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮；
[0043] (2)步驟（1)得到的3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮化合物與取代 或者未取代的苯酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過后處理得到所述的N-取代-3, 5-二 (2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物；
[0044] 該制備方法適合R為取代或者未取代的苯?；漠a(chǎn)物。
[0045] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的堿性催化劑為氫氧化鈉，所述的縮合反應(yīng)在無水乙 醇中進(jìn)行。
[0046] 作為優(yōu)選，步驟（2)中，所述的?；?