本揭露是有關(guān)于一種藥物釋放系統(tǒng)，特別是有關(guān)于一種具備新穎推擠層材料的藥物釋放系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

臨床常用的抗精神分裂癥藥物，按藥理作用，通常可以分為典型和非典型兩大類：(1)典型的抗精神分裂癥藥物(傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括：氯丙嗪、氟哌啶醇等；(2)非典型抗精神分裂癥藥物(非傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。與傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物比較，非典型抗精神分裂癥藥物與多巴胺d2受體的親和力較低，而與5-羥色胺和去甲腎上腺受體的親和力較高，同時，其治療頻譜廣泛，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用輕微，服用劑量小，極大提高了患者的依從性。

帕利哌酮(9-羥基利培酮)是新型抗精神病藥物，屬于苯并異惡唑類的衍生物，其確切的作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其通過阻斷多巴胺(d)、5-羥色胺2a(5ht2)和腎上腺素受體而干擾患者腦內(nèi)神經(jīng)傳遞物質(zhì)的信號傳導(dǎo)。

目前，市售的帕利哌酮緩釋片(商品名：invega)是由美國瓊森公司旗下的janssenlp公司研制開發(fā)的苯并異惡唑類抗精神病藥，美國食品與藥物管理局(fda)于2005年11月29日批準(zhǔn)上市，主要用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。

中國專利cn1,684,670a公開了一種用于提供帕利哌酮遞增速率釋放的劑型和方法。當(dāng)一天一次給藥時，該緩釋劑型可提供對治療有效的血漿帕利哌酮濃度。該專利通過經(jīng)口給予含有帕利哌酮的囊形控釋片，得到在延長時間內(nèi)以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮。該專利詳細(xì)介紹了帕利哌酮囊形滲透泵控釋片的制備方法，其片芯主要輔料為高分子材料—聚氧乙烯(peo)。但是，很遺憾地發(fā)現(xiàn)基于以下幾方面的原因，此三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)還存在一些缺陷，例如：

(1)制備工藝特殊，生產(chǎn)成本較高。三層滲透泵控釋片的制備工藝較為復(fù)雜，制備過程中需要制備兩種不同藥物含量的含藥層顆粒，并分別測定其顆粒含量，然后再進(jìn)行壓片，其制備周期長，工作量大。帕利哌酮的常用劑量包括3mg，6mg，9mg，屬于小劑量藥物，其對片芯含量均勻度要求較高，對于三層片來說，要達(dá)到滿意的含量均勻度難度大。因此，制備三層囊形滲透泵控釋片所需的壓片設(shè)備(三層壓片機(jī))較為特殊，其對于壓片設(shè)備的加工精度有著較高的要求。

(2)片芯主要輔料熱穩(wěn)定性差。聚氧乙烯(peo)是一種熱穩(wěn)定性較差，玻璃轉(zhuǎn)變溫度較低(62～67℃)的高分子聚合物，由于上述特點，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過程中存在如下問題：(a)制粒過程中溶劑的干燥較為困難。聚氧乙烯的干燥溫度通常不宜超過40℃，因此，易造成干燥不充分，有機(jī)溶劑殘留量較高的問題；若要干燥比較完全，就需要相對較長的干燥時間，增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本；(b)片劑的貯存溫度不宜過高，須在陰涼避光處存放，增加了輔料的貯存成本。同時，過高的放置溫度易導(dǎo)致聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生某些改變，例如，聚氧乙烯發(fā)生氧化降解，片芯粘度下降，從而最終導(dǎo)致控釋片的釋放變快，這就給精神病人的治療增加了潛在的危險因素；(c)高速壓片過程中，沖模反復(fù)摩擦產(chǎn)生熱量，當(dāng)溫度達(dá)到50℃左右時，容易出現(xiàn)黏沖、片芯外觀粗糙、片芯部分區(qū)域卷邊等現(xiàn)象，因此，通常需要特殊的降溫設(shè)施來控制沖模的溫度。對于滲透泵控釋片來說，片芯部分區(qū)域卷邊現(xiàn)象，易造成此區(qū)域存在包衣膜的脆弱點，這可能會導(dǎo)致衣膜在釋放過程中發(fā)生破裂，其結(jié)果不但會影響藥物的釋放速率，而且更為嚴(yán)重地是，這種衣膜破裂所產(chǎn)生的藥物的突釋，會直接導(dǎo)致血藥濃度的波動，從而增加了精神病人服藥的潛在的危險和不良反應(yīng)，這與制備滲透泵控釋片的初衷相違背。

(3)該三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮，血藥濃度的波動相對較大，由此，降低了病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。

因此，需要開發(fā)一種帕利哌酮滲透泵控釋片，其生產(chǎn)制備工藝簡單、片芯輔料成本低且熱穩(wěn)定性好，且能夠有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血藥濃度的波動，由此增加病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)本揭露的一實施例，提供一種藥物釋放系統(tǒng)，包括：一半透膜，其表面包括至少一孔洞，該半透膜所圍包括一第一區(qū)與一第二區(qū)，其中該第一區(qū)鄰近該孔洞，該第二區(qū)遠(yuǎn)離該孔洞；一藥物層，位于該半透膜所圍的該第一區(qū)，該藥物層包括帕利哌酮(paliperidone)及其藥學(xué)上可接受的鹽類或酯類；以及一推擠層，位于該半透膜所圍的該第二區(qū)，該推擠層包括低取代羥丙基纖維素。其中該低取代羥丙基纖維素的取代度可介于8％～15％。

為讓本揭露的上述目的、特征及優(yōu)點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，并配合所附的圖式，作詳細(xì)說明如下。

附圖說明

圖1系根據(jù)本揭露的一實施例，一種藥物釋放系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2系本揭露實施例1所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖3系本揭露實施例2～5所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖4系本揭露實施例5～8所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖5系本揭露實施例9～13所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖6系比較實施例1所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖7系比較實施例2所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖8系比較實施例3所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖9系比較實施例4所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；

圖10系比較實施例5所制備的藥物釋放系統(tǒng)與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較。

其中，附圖標(biāo)記說明如下：

10～藥物釋放系統(tǒng)；

12～半透膜；

14～孔洞；

16～半透膜所圍的第一區(qū)；

18～半透膜所圍的第二區(qū)；

20～藥物層；

22～帕利哌酮及其藥學(xué)上可接受的鹽類或酯類；

24～推擠層；

26～水膜衣。

具體實施方式

請參閱圖1，根據(jù)本揭露的一實施例，提供一種藥物釋放系統(tǒng)10。藥物釋放系統(tǒng)10包括：一半透膜12，其表面包括至少一孔洞14，半透膜12所圍包括一第一區(qū)16與一第二區(qū)18，其中第一區(qū)16鄰近孔洞14，第二區(qū)18遠(yuǎn)離孔洞14；一藥物層20，位于半透膜12所圍的第一區(qū)16，藥物層20包括帕利哌酮(paliperidone，化學(xué)式表示為)及其藥學(xué)上可接受的鹽類或酯類22；以及一推擠層24，位于半透膜12所圍的第二區(qū)18，推擠層24包括低取代羥丙基纖維素(low-substitutedhydroxypropylcellulose，l-hpc)，其中低取代羥丙基纖維素的取代度(degreeofsubstitution)，即羥丙基纖維素中羥丙基的含量，大體介于8％～15％。

在部分實施例中，上述半透膜12可包括醋酸纖維素、乙基纖維素或其混合物。

在部分實施例中，上述半透膜12可更包括一致孔劑，例如聚乙二醇、聚維酮、水溶性無機(jī)鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)或其混合物。

在部分實施例中，上述致孔劑于半透膜12中的重量百分率大體介于0.1～20％，或介于1～10％。

在部分實施例中，上述半透膜12相對于藥物層與推擠層的重量百分率大體介于4～30％，或介于5～20％。

在部分實施例中，上述藥物層20可更包括一滲透劑、一黏合劑、一潤滑劑、或一抗氧化劑。

在部分實施例中，上述滲透劑可包括鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)、醣類(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。

在部分實施例中，上述黏合劑可包括聚維酮(pvp)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物。

在部分實施例中，上述潤滑劑可包括硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、硬脂酸鈣、硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、脂肪酸甘油酯。

在部分實施例中，上述抗氧化劑可包括二丁基羥基甲苯(bht)、丁基羥基茴香醚(bha)。

在部分實施例中，上述低取代羥丙基纖維素(l-hpc)于推擠層24中的重量百分率大體介于20～90％，或介于25～90％。

在部分實施例中，上述推擠層24可更包括一滲透劑、一黏合劑、一潤滑劑、一抗氧化劑、一著色劑、或一助流劑。

在部分實施例中，上述滲透劑可包括鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)、醣類(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。

在部分實施例中，上述黏合劑可包括聚維酮(pvp)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物。

在部分實施例中，上述潤滑劑可包括硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、硬脂酸鈣、硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、脂肪酸甘油酯。

在部分實施例中，上述抗氧化劑可包括二丁基羥基甲苯(bht)、丁基羥基茴香醚(bha)。

在部分實施例中，上述著色劑可包括色素或氧化鐵。

在部分實施例中，上述助流劑可包括二氧化硅(silicondioxide)。

在部分實施例中，上述藥物層20與推擠層24的重量比大體介于1/10～9/2，或介于1/5～4/1。

在部分實施例中，本揭露藥物釋放系統(tǒng)10更包括一水膜衣26，包覆上述半透膜12。

在部分實施例中，上述水膜衣26可包括水溶性高分子，例如聚乙烯醇(pva)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)或羥丙基纖維素(hpc)。

實施例/比較例

實施例1

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(1)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將389.6克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1433.4克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將200毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖2所示。

實施例2

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(2)

藥物層的制備：

將317.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入27.1克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、93.0克的氯化鈉、0.30克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入2.40克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將50毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖3所示。

實施例3

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(3)

藥物層的制備：

將496.4克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入42.7克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、146.7克的氯化鈉、0.40克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入3.80克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將75毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以257.4克的醋酸纖維素與2.60克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以351.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖3所示。

實施例4

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(4)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以277.2克的醋酸纖維素與2.80克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以378.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖3所示。

實施例5

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(5)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖3所示。

上述實施例1～5系調(diào)整藥物釋放系統(tǒng)中藥物層與推擠層的比例(d/pratio)，其溶離釋放結(jié)果如第2、3圖所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑在d/pratio＝1/5～1/2之間均可在一定時間內(nèi)達(dá)到控制釋放效果，且釋放率有逐步上升的趨勢，藥物釋放可達(dá)14小時以上。

實施例6

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(6)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇6000配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖4所示。

實施例7

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(7)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖4所示。

實施例8

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(8)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖4所示。

上述實施例5～8系調(diào)整藥物釋放系統(tǒng)中半透膜聚乙二醇(peg)的分子量，以及醋酸纖維素與聚乙二醇的比例，其溶離釋放結(jié)果如圖4所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑選用不同分子量(6,000與3,350)的聚乙二醇以及不同醋酸纖維素的比例，同樣具有控制釋放以及緩慢釋放的效果。

實施例9

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(9)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以171.0克的醋酸纖維素與9.00克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以318.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖5所示。

實施例10

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(10)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖5所示。

實施例11

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(11)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以216.0克的醋酸纖維素與24.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖5所示。

實施例12

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(12)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以324.0克的醋酸纖維素與36.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以336.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖5所示。

實施例13

本揭露藥物釋放系統(tǒng)的制備(13)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以432.0克的醋酸纖維素與48.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以348.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖5所示。

上述實施例9～13系調(diào)整藥物釋放系統(tǒng)中半透膜的膜厚，其溶離釋放結(jié)果如圖5所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑選用不同重量百分率的半透膜均可達(dá)到長期釋放的效果。

比較實施例1

藥物釋放系統(tǒng)的制備(1)

藥物層的制備：

將1407.8克的聚(環(huán)氧乙烷)n80與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入120.6克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、400.0克的氯化鈉、1.00克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入10.6克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

將811.5克的聚(環(huán)氧乙烷)coagulant與29.4克的氧化鐵紅以倍散方法均勻混合，再依序加入57.8克的聚維酮k30、100.0克的氯化鈉、1.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.30克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖6所示。

上述比較實施例1系分別在藥物釋放系統(tǒng)中的藥物層及推擠層使用聚(環(huán)氧乙烷)(peo)，其溶離釋放結(jié)果如圖6所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的藥物層及推擠層選用聚(環(huán)氧乙烷)可在一定時間內(nèi)達(dá)到控制釋放效果，藥物釋放可達(dá)18小時以上。

比較實施例2

藥物釋放系統(tǒng)的制備(2)

藥物層的制備：

將1597.1克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入130.5克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、450.0克的氯化鈉、1.10克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入11.3克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將29.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將50.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將14.5克的氧化鐵紅以及400.8克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、5.00克的二氧化硅、0.30克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將225毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將50毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以209.0克的醋酸纖維素與11.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以297.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖7所示。

上述比較實施例2系將藥物釋放系統(tǒng)中藥物層與推擠層的比例(d/pratio)調(diào)整成4.5/1，其溶離釋放結(jié)果如圖7所示，由圖中明顯可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的推擠層無法推動藥物層促使藥物釋放，僅以擴(kuò)散方式釋放藥物，最終24小時藥物釋放率僅34％。

比較實施例3

藥物釋放系統(tǒng)的制備(3)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以85.5克的醋酸纖維素與4.5克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以309.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖8所示。

上述比較實施例3系降低藥物釋放系統(tǒng)中半透膜的重量百分率，其溶離釋放結(jié)果如圖8所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑因半透膜較薄，水份快速進(jìn)入錠劑核心，致藥物在12小時已釋放99％，雖具有控制釋放效果，但實驗中發(fā)現(xiàn)，在藥物釋放期間有50％的機(jī)率半透膜會裂開，增加藥物突釋風(fēng)險，影響病患安全。

比較實施例4

藥物釋放系統(tǒng)的制備(4)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

首先，制備黏合溶液，將1519.0克的聚維酮k30溶于純水中，配制成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及200.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒后顆粒以烘箱干燥至可接受的濕度，以16目篩網(wǎng)整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖9所示。

上述比較實施例4系將藥物釋放系統(tǒng)中推擠層的低取代羥丙基纖維素(l-hpc)所占比例降至10％，其溶離釋放結(jié)果如圖9所示，由圖中可看出，當(dāng)該帕利哌酮雙層錠劑推擠層中的低取代羥丙基纖維素含量過低，將無法順利將藥物推擠出孔外。

比較實施例5

藥物釋放系統(tǒng)的制備(5)

藥物層的制備：

將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最后，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。

推擠層的制備：

將1719.0克的羥丙基纖維素(hpc)與58.0克的氧化鐵紅以倍散方法均勻混合，再依序加入200.0克的氯化鈉、2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。

雙層錠劑核心的制備：

將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機(jī)制成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置于鑄模腔內(nèi)進(jìn)行預(yù)壓，再將100毫克的藥物層置于鑄模腔內(nèi)壓制成適當(dāng)硬度的雙層錠劑核心。

半透膜的制備：

以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配制成5％的膜衣液，以膜衣機(jī)均勻?qū)⒛ひ乱和坎加陔p層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環(huán)境下干燥48小時，以除去殘留溶劑。

半透膜的打孔：

以激光打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。

水膜衣的制備：

以324.0克的ii配制ii膜衣液，以純水當(dāng)溶劑，再以膜衣機(jī)均勻?qū)⑸鲜瞿ひ乱和坎加陔p層錠劑上。

將上述制備的藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行溶離試驗，結(jié)果如圖10所示。

上述比較實施例5系將藥物釋放系統(tǒng)中的推擠層材料以羥丙基纖維素(hpc)取代，其溶離釋放結(jié)果如圖10所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的推擠層并無推擠釋放效果，且在打錠制程中，大約50％的錠片會裂片，無法順利打成錠片。

比較實施例6

對照藥：市售帕利哌酮緩釋錠(商品名：6毫克)。

將對照藥依照美國fda所公布的帕利哌酮雙層錠劑溶離方法進(jìn)行測試：攪拌槳法，轉(zhuǎn)速50rpm，溶離液為0.0825n的鹽酸緩沖液加0.2％的氯化鈉配制成500毫升，結(jié)果如第2～10圖所示。

雖然本發(fā)明已以數(shù)個較佳實施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作任意的更動與潤飾，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附之申請專利范圍所界定者為準(zhǔn)。